Zeldzame bloedingsziekten

Transcriptie

1 Zeldzame bloedingsziekten Prof. Dr H.C.J. Eikenboom Trombose en Hemostase LUMC

2 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten Prof. Dr H.C.J. Eikenboom Trombose en Hemostase LUMC

3 Klinische Dag NVvH 15 oktober 2015 Disclosure belangen H.C.J. Eikenboom Geen (potentiële) belangenverstrengeling Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten 3

4 Waar we het NIET over gaan hebben Ziekte van Von Willebrand Prevalentie 1 per per Meestal autosomaal dominant Hemofilie A en B Prevalentie 1 per (85% hemofilie A, 15% hemofilie B) patiënten in Nederland (één hemofiliepatiënt per vier norm huisartspraktijken) Aantal draagsters ongeveer X-linked recessief 4 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

5 Screenende stollingstesten XIIa PK, HMWK (cofactor) APTT PT TT APTT = activated partial thromboplastin time PT = protrombinetijd TT = trombinetijd 5 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

6 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten Prevalentie 1 per tot 1 per 2-3 miljoen Overerving Autosomaal recessief Homozygoot of compound heterozygoot Consanguiniteit of endogamie Bij prevalentie homozygotie 1 per zijn er 1 op 500 heterozygote dragers! 6 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten Palla et al., Blood 2015;125:

7 Prevalenties en betrokken genen Palla et al., Blood 2015;125: Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

8 Casus, meisje van 3 jaar Kliniek Na een val een snee in de lip. De wond is na enige tijd opnieuw hard gaan bloeden Verder heeft ze snel blauwe plekken Ze heeft nog geen operatieve ingrepen ondergaan Familie Ouders en zusje hebben geen klachten Ouders zijn van Turkse afkomst en consanguin Oriënterend stollingsonderzoek PT 40,4 sec APTT 106 sec Fibrinogeen 3,9 g/l Wat is uw differentiaal diagnose? Hoe nu verder? 8 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

9 Oriënterend onderzoek: verlengde APTT en PT XIIa PK, HMWK (cofactor) APTT PT TT 9 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

10 Oriënterend onderzoek: verlengde APTT en PT XIIa PK, HMWK (cofactor) APTT PT TT 10 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

11 Vervolg casus, meisje van 3 jaar Factor II 0,68 U/ml Factor V < 0,02 U/ml Factor X 0,67 U/ml Factor VIII 1,22 U/ml (uitsluiten combinatie Factor V en VIII deficiëntie) Conclusie: congenitale Factor V deficiëntie Moeder PT 13,6 sec APTT 35,0 sec Factor V 0,48 U/ml Vader PT 12,8 sec APTT 30,8 sec Factor V 0,61 U/ml 11 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

12 Kliniek zeldamze, erfelijke bloedingsziekten Zeer variabele kliniek tussen diverse deficiënties en bij zelfde deficiëntie Heterozygote dragers vrijwel nooit bloedingsneiging Milde post-operatieve bloeding tot ernstige spontane bloedingen Mucocutane bloedingen en chirurgische bloedingen Menorragie, spontane miskraam, fluxus Gastrointestinale en hersenbloedingen zijn zeldzaam Ernstigste bloedingsneiging bij afibrinogenemie, factor X en factor II deficiëntie Bloedingsneiging niet altijd in verhouding tot de stollingsfactoractiviteit 12 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

13 Diagnostiek Deficiëntie APTT PT TT Afibrinogenemie Hypo/dysfibrinogenemie Protrombine normaal Factor V normaal Factor V + VIII normaal Factor VII normaal normaal Factor X normaal Factor XI normaal normaal Factor XIII normaal normaal normaal Vit K afhankelijke factoren normaal Specifieke factorassays beschikbaar voor alle factoren 13 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

14 Afibrinogenemie en hypofibrinogenemie Fibrinogeen Homodimeer, elke helft bestaat uit Aα, Bβ en γ keten Prevalentie 1 per Kliniek Hypofibrinogenemie vaak asymptomatisch Afibrinogenemie Navelstompbloeding, hersenbloeding, slijmvliesbloedingen, menorragie, abruptio placentae, post-partumbloeding Spontane abortus in het eerste trimester (zonder profylactische behandeling is de kans op een voldragen zwangerschap uitermate klein) 14 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

15 Afibrinogenemie en hypofibrinogenemie Therapie Fibrinogeenconcentraat (Haemocomplettan P ), plasma Behandeling on-demand Minimale fibrinogeengehalte voor hemostase > 0,5 g/l Bij bloedingen is de streefconcentratie van fibrinogeen > 1,0 g/l dalspiegel Bij zwangeren streven naar fibrinogeen > 0,6 g/l tijdens zwangerschap en > 1,0 g/l rondom partus mg/kg fibrinogeenconcentraat geeft ongeveer een stijging van 1-2 g/l fibrinogeen in plasma Halfwaardetijd 2 to 5 dagen dus eenmaal daagse dosering afdoende 15 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

16 Protrombine (factor II) deficiëntie Protrombine Absolute deficiëntie niet met leven verenigbaar Bij alle patiënten is minimaal nog een activiteit van 0,02-0,05 IE/ml Prevalentie 1 per (zeldzaamste deficiëntie) Kliniek Hematomen, slijmvliesbloedingen, menorragie, spier- en gewrichtsbloedingen Therapie Protrombinecomplexconcentraat (Cofact ), plasma Hemostase bij factor II > 0,20-0,30 IE/ml Bij operaties en levensbedreigende bloedingen factor II > 0,50 IE/ml (5-10 d) Halfwaardetijd factor II uur 16 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

17 Factor V deficiëntie Factor V Synthese in lever en megakaryocyten, 15-25% in alfa-granulae trombocyten Release uit alfa-granulae lokaal bij vaatschade Prevalentie 1 per Kliniek Navelstomp, huid- en slijmvliesbloedingen, neusbloedingen, menorragie Ernstige bloedingen bij factor V < 0,01 IE/ml, matig ernstige 0,02-0,20 IE/ml Therapie Plasma, geen factor V concentraat beschikbaar, eventueel trombocyten Hemostase bij factor V > 0,15-0,20 IE/ml Bij operaties en levensbedreigende bloedingen factor V > 0,50 IE/ml Halfwaardetijd factor V 36 uur 17 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

18 Casus, man van 27 jaar Kliniek Spontane spierbloedingen in linker bovenbeen en rechter bovenarm, dag eerder gevoetbald maar geen trauma, voetbalt al jaren zonder problemen Acht jaar geleden episode met bloedneuzen, maar verder nooit bloedingen Twee maal kiesextractie en tonsillectomie zonder problemen Familie Geen bloedingsneiging in de familie bekend Oriënterend stollingsonderzoek Bloedingstijd Ivy 165 sec PT 32 sec APTT 27 sec Fibrinogeen 3,8 g/l Wat is uw differentiaal diagnose? Hoe nu verder? 18 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

19 Oriënterend onderzoek: verlengde PT XIIa PK, HMWK (cofactor) APTT PT TT 19 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

20 Vervolg casus, man van 27 jaar Factor VII < 0,01 U/ml Mengproef PT 13,4 sec (dus geen remmende antistof) Factor II 1,11 U/ml Factor V 1,30 U/ml Factor X 1,18 U/ml Factor VII (moeder) 0,60 U/ml Factor VII (vader) 0,22 U/ml Factor VII (broer) 0,43 U/ml Conclusie: congenitale Factor VII deficiëntie Vitamine C < 2,0 μmol/l (N μmol/l), intake 16 mg/d (N > 60 mg/d) Conclusie: congenitale Factor VII deficiëntie + scheurbuik 20 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

21 Factor VII deficiëntie Factor VII Synthese in lever, vitamine K afhankelijke carboxylering Prevalentie 1 per à Kliniek Hersenbloedingen, retroperitoneale bloedingen, gewrichtsbloedingen, slijmvliesbloedingen, wekedelenbloedingen Soms geen symptomen ondanks onmeetbaar factor VII Therapie Factor VII concentraat (TIM 4 Immuno ), recombinant FVIIa (NovoSeven ), eventueel plasma of protrombinecomplexconcentraat (Cofact ) Hemostase bij factor VII > 0,20-0,30 IE/ml, operaties factor VII > 0,30 IE/ml Halfwaardetijd factor VII 4-6 uur 21 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

22 Factor X deficiëntie Factor X Synthese in lever, vitamine K afhankelijke carboxylering Absolute deficiëntie niet met leven verenigbaar Bij alle patiënten is minimaal nog een activiteit van 0,02-0,05 IE/ml Prevalentie 1 per Kliniek Zeer variabel, navelstompbloedingen, slijmvliesbloedingen, gewrichtsbloedingen, postoperatieve bloedingen en hersenbloedingen Therapie Protrombinecomplexconcentraat (Cofact ), plasma, factor X concentraat (?) Hemostase bij factor X > 0,10-0,20 IE/ml, verder geen richtlijnen Halfwaardetijd factor X 36 uur 22 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

23 Factor XI deficiëntie Factor XI Synthese in lever, mogelijk ook iets in megakaryocyten Homodimeer, daardoor soms dominant-negatieve mutaties Prevalentie 1 op (echter Ashkenazi-joden 8% heterozygoot!) Kliniek Slechte correlatie tussen factor XI activiteit en bloedingsneiging Spontane bloedingen zeldzaam, vooral postoperatief in gebied met hoge fibrinolytische activiteit (tonsillectomie, kiesextracties, urogenitaal prostatectomie/circumcisie), menorragie Therapie Plasma, geen factor XI concentraat beschikbaar, tranexaminezuur Bij kleine ingreep streeffactor XI > 0,30 IE/ml, grote operaties > 0,45 IE/ml Plasma ml/kg een maal daags, halfwaardetijd factor XI uur 23 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

24 Factor XIII deficiëntie Factor XIII Heterotetrameer, synthese in beenmerg factor XIII-A en in lever factor XIII-B 24 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

25 Factor XIII activiteit: cross-linking fibrine

26 Factor XIII deficiëntie Factor XIII Synthese in beenmerg factor XIII-A en in lever factor XIII-B Prevalentie 1 op Kliniek Bloedingsneiging meestal alleen bij factor XIII concentratie < 0,01 IE/ml Navelstompbloeding, hersenbloeding, wekedelen/gewrichtsbloedingen, nabloedingen na ingrepen, vertraagde wondgenezing, menorragie, abortus Miskramen ook verhoogd bij heterozygoten Therapie Factor XIII plasmaconcentraat (Cluvot CSL Behring ) Hemostase bij factor XIII > 0,05 IE/ml, bij ingrepen eenmalig E/kg, profylaxe ter preventie hersenbloedingen 1x/3-6 weken Halfwaardetijd factor XIII dagen 26 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

27 Gecombineerde deficiënties Factor V + VIII Defect in chaperone eiwit LMAN1 (lectin-mannose binding protein 1) of in de cofactor van LMAN1, MCFD2 (multiple coagulation factor deficieny) Milde deficiëntie van factor V+VIII, meestal 0,05-0,20 IE/ml Therapie plasma en eventueel factor VIII concentraat Vitamin K-dependent clotting factor deficiency (VKCFD) Defect in γ-glutamyl carboxylase (GGCX) of in vitamin K epoxide reductase (VKOR) Therapie vitamine K en/of protrombinecomplexconcentraat (Cofact ) 27 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten

28 28 Zeldzame, erfelijke bloedingsziekten