Trombose en bloedingsneiging bij kinderen

Transcriptie

1 Trombose en bloedingsneiging bij kinderen - van anamnese, laboratoriumonderzoek, naar diagnose - DR. INGE M. APPEL KINDERARTS ERASMUS MC - SOPHIA ROTTERDAM DR. IR. JANNEKE RUINEMANS-KOERTS KLINISCH CHEMICUS RIJNSTATE ZIEKENHUIS ARNHEM Sophia

2 Indicaties voor aanvragen stollingsdiagnostiek bij kinderen Clinicus Anamnese Referenties: C Attard; Developmental haemostasis, JTH 11, ; 2013 (Melbourne) I M Appel; Age dependency of coagulation parameters, JTH ; 2012 (Rotterdam)

3 Casus 1 Afdeling verloskunde vraagt u in consult De afdeling heeft zelf al diagnostiek afgenomen van een gezond ogend jongetje: Moeder bekend met von Willebrand type I, fam A/ sterk + Lab kind: APTT 38 sec PT 13,5 sec F VIII 90 % F IX 50 % VWF 120 % WAT NU?

4 Vraag aan laboratorium Kan de ziekte van Von Willebrand uitgesloten worden? Wat is de klinische betekenis van een factor IX van 50%? Wat zijn de referentiewaarden voor deze leeftijd?

5 Klinisch Chemicus

6 Vraag Rapporteert u leeftijdsafhankelijke referentiewaarden voor stollingstesten zoals APTT, PT, fibrinogeen, stollingsfactoren en trombofiliefactoren?

7 Bron referentiewaarden Literatuur? Vastgesteld/verificatie in eigen populatie? Bijsluiter firma?.?

8 Kwaliteitsnorm/ISO Biologische referentie-intervallen of medische beslissingswaarden Het laboratorium moet de biologische referentie-intervallen of medische beslissingswaarden definiëren, de basis voor de referentie-intervallen of beslissingswaarden documenteren en deze informatie aan de gebruikers communiceren. Als een bepaalde biologische referentie-interval of beslissingswaarde niet langer relevant is voor de bediende populatie, moeten passende wijzigingen worden aangebracht en aan de gebruikers worden gecommuniceerd. Als het laboratorium een onderzoeksprocedure of pre-onderzoeksprocedure wijzigt, moet het laboratorium de referentie-intervallen en medische beslissingswaarden die ermee samenhangen, voor zover van toepassing opnieuw beoordelen. Elk laboratorium dient referentiewaarden vast te stellen of te verifiëren voor zijn patiënten populatie.

9 CLSI EP28-A3C

10 CLSI richtlijn Betrouwbare referentiewaarden vaststellen: Min 120 gezonden, non-parametrische methode Horowitz, ECAT 2012

11 CLSI richtlijn Wanneer n= >40 -< 120? 1) Parametrisch Gauss-verdeling(transformatie) Mean±2SD 2) Robust(software: Reference Value Advisor) Geen Gauss-verdeling nodig N=20-40 Mediaan (iteratief) Minder gevoelig voor data verder van de mediaan Horowitz, ECAT 2012

12 APTT referentiewaarden

13 Literatuur data referentiewaarden stolling kinderen Voorbeeld APTT: Nauwelijks datasets met minimaal 120 gezonden Meesten rond de n=50 Niet berekend volgens CLSI richtlijn? Verschillende apparatuur/reagens combinaties (soms verouderd) Etnische verschillen?

14 Voorbeeld APTT Leeftijd (jaar) >18 STA compact/ PTT-A (2006) N= STA-R/ PTT-A (2005) N= Monagle TH 2006 Flanders Clin Chem 2005

15 Controleren referentiewaarden Methode vergelijk Min. 40 monsters Verificatie Min. 20 monsters Vereist Betrouwbare referentiewaarden literatuur?

16 Voorbeeld APTT Stel methode vergelijk Pathrombin SL Actin FS Appel JTH 2012

17 Voorbeeld APTT XII XI VIII IX

18 Clinicus vervolgt

19 Vervolg casus 1 De natuur is mild! Alles valt binnen de normale range voor de leeftijd

20 Vervolg casus 1 De natuur is mild! Alles valt binnen de normale range voor de leeftijd Normale fysiologie van het jonge kind beschermt tegen bloeding en thrombo-embolieen

21 Pasgeborene Vorming stolsel Remming/afbraak stolsel PT APTT II-VII-IX-X IX-XI-XII AT-prot C-prot S Plgn-α 2-AP Fibrinogeen /V / VIII / vwf

22 Vervolg casus 1 Leeftijdsafhankelijk verloop Von Willbrand factor Appel JTH 2012

23 Vervolg casus 1 Leeftijdsafhankelijk verloop factor IX Appel JTH 2012

24 Voorbeeld APTT XII XI VIII IX Appel JTH 2012

25 Leeftijdsafhankelijke veranderingen in de hemostase XII XI X IX VIII VII V II Monagle 2006

26

27 Boodschap van Casus 1 Verlengde APTT/PT op hele jonge leeftijd kan lastig te interpreteren zijn Cave Factor VIII/IX deficiënties Diagnostiek naar ziekte van Von Willebrand ná 1 e levensjaar

28 Boodschap van Casus 1 Verlengde APTT/PT op hele jonge leeftijd kan lastig te interpreteren zijn Cave Factor VIII/IX deficiënties Diagnostiek naar ziekte van Von Willebrand ná 1 e levensjaar Verlengde APTT door antifosfolipiden antistoffen treedt als innocent bystander effect op bij meerdere virale infecties, niet gerelateerd aan APS. DUS: zonder trombose, geen verdere LAC test. NBbij verdenking kindermishandeling ALTIJD complete diagnostiek naar mogelijke verhoogde bloedingsneiging!

29 Casus 2 Na een spoedsectio bij een verslechterend CTG wordt een pasgeborene opgenomen op de NICU Echografisch zijn er aanwijzingen voor een a. cerebri media infarct Op zoek naar de oorzaak van dit infarct wordt ook stollingsonderzoek ingezet.

30 Vervolg casus 2 APTT PT Fibrinogeen

31 Vervolg casus 2 AT Prot C Prot S

32 Conclusie casus 2 Verworven afwijkingen bij ernstige neonatale asfyxie

33 Leeftijdsafhankelijke veranderingen in de hemostase Attard JTH 2013 AT Proteïne S Proteïne C Appel JTH2012

34 Boodschap casus 2 Onderzoek naar de oorzaak van stroke bij een pasgeborene op zijn vroegst inzetten op leeftijd van 6 maanden

35 Boodschap casus 2 Onderzoek naar de oorzaak van stroke bij een pasgeborene op zijn vroegst inzetten op leeftijd van 6 maanden Stroke protocol van de Ned Ver Kindergeneeskunde : Bij neonaten met perinatale stroke wordt geadviseerd om te vragen naar familieanamnese t.a.v. trombo-embolische processen en protrombotische risicofactoren en na de leeftijd van 6 maanden bloed af te nemen voor de volgende protrombotische stollingsafwijkingen: Factor V G1691A (of Factor V Leiden) (EDTA buis, DNA analyse) Factor II G20210A mutatie (Protrombine mutatie) (EDTA buis, DNA analyse) Proteïne C, proteïne S en antitrombine deficiëntie (citraatbuis) Lupus anticoagulans (citraatbuis) bij positieve anamnese moeder MTHFR C677T mutatie (EDTA buis) en homocysteïne gehalte (stolbuis) Lipoproteïne a (EDTA of stolbuis)

36 Klinisch Chemicus

37 Lupus diagnostiek bij jonge kinderen? Antifosfolipide antistoffen van moeder (via placenta) kunnen bij neonaat aangetoond worden Antifosfolipide (lijkende) antistoffen komen ook voor bij o.a. virale infecties (zoals adenovirus, EBV, CMV) Effect in laboratoriumtest hetzelfde maar geen relatie met kliniek van trombose Aanwezigheid antifosfolipide antistoffen als (enige) oorzaak van stroke bij jonge kinderen is discutabel Klinische symptomen anders bij kinderen dan volwassenen Geen indicatie voor antistolling therapie

38 Lupus en APTT Stroke al dan niet in combinatie met een verlengde APTT bij jonge kinderen kan op lupus (lijkende) antistof wijzen, relatie stroke niet aangetoond*. Een verlengde APTT (t.o.v. volwassen waarde) bij jonge kinderen is meestal fysiologisch en hoeft niet verder onderzocht te worden (zoals bv. m.b.v. een APTT mengproef). * da Costa Peixoto J Imm Res 2014

39 Clinicus

40 Resumé Bloedingsneiging bij kinderen: van anamnese naar lab naar diagnose casus M von Willebrand Neonatale stroke: leeftijdsafhankelijke normaalwaarden Trombose?

41 Casus 3 Annelien , inmiddels 14 jaar Een maand moe en snel kortademig; thuis tweemaal gecollabeerd zonder trekkingen SEH: slecht gecirculeerd (RR 60/30) en slecht reagerend op vulling en inotropica: cardiale shock Echo cor: gedilateerd rechter ventrikel en een lege linker ventrikel CT cerebrum: geen afwijkingen CT longen:

42 Casus 3: CT longen Massale longembolie R>L: ruiterembolus

43 Vervolg Casus 3 Trombofilie diagnostiek: Screening niet afwijkend (APTT, PT, fibrinogeen) Prot C en S normaal, geen F V Leiden, geen F II mutatie Geen LAC AT 40%! Later blijkt sterk positieve familie anamnese, maar er is nooit eerder diagnostiek bij de volwassenen met CVA en DVT naar trombofilie ingezet (zie nieuwe richtlijnen...)

44 Vervolg casus 3 Rx APT T sec Heparine E/kg/uur APTT(BL) van tot en met AT U/ml Rx AT concentraat 1000 E 1000E 2dd 1000 E 1 IE/kg lichaamsgewicht verhoogt de antitrombine-activiteit met ca. 1% (Atenativ van Octapharma): Rx in IE = gewicht x (gewenst niveau huidig niveau) = 50 x (80 40) = 2000 IE in 2dd

45 Casus 4 Yfke , net 13 jaar spontane longembolie 2 weken na start orale anticonceptie (3 e generatie). Status na trombolyse en nu rivaroxaban in studieverband voor antistolling. Familie anamnese negatief Werkdiagnose: verworven proteïne S deficiëntie bij OAC gebruik

46 Eerste lab parameters en vervolg in de tijd: APTT Fibrinogeen D-dimer

47 Verloop prot S vóór en ná stop pil: Vervolg casus 4

48 Boodschap casus 3 en 4 Bij kinderen is onderzoek naar een aangeboren risicofactor voor trombofilie WEL geïndiceerd.

49 Kans op trombose bij erfelijke trombofilie Erfelijke factor Protrombine 20210G>A Factor V Leiden 3% Proteïne C- deficiëntie Proteïne S- deficiëntie Antitrombinedeficiëntie Percentage bezitters in de bevolking 2% 2x Geschatte toename risico 4x 0,1% 10x 0,1% 10x 0,1% 10x Trombose-stichting NL

50 Diskussie over screening bij kinderen met trombose Relatief risiko op trombofilie OR (95%CI) <40 jaar tov > 40 jaar bij 1e DVT: P value BJH 2013 Any thrombophilia 1 59 ( ) <0 001 Hereditary thrombophilia Heterozygous F5 R506Q mutation Heterozygous F2 G20210A mutation Homozygous or double heterozygous F5R506Q and/or F2G20210A mutation Deficiencies of inhibitors AT, PC or PS Persistently elevated FVIII Antiphospholipid antibodies 1 92 ( ) < ( ) < ( ) ( ) ( ) < ( ) ( ) 0 950

51 Hanteren van index case voor verder familie onderzoek naar trombofilie Bruce A, and Massicotte M P Blood 2012;120: : kommentaar nav artikel van Holzhauer et al (Nowak Gottl) in Blood 2012: inherited thrombophilia in children.

52 Klinisch chemicus

53 Samenvatting Casus 1 t/m 4

54 Conclusies en advies Referentiewaarden bij jonge kinderen: Geen absolute waardes, wel gestage groei naar volwassen waardes Ontwikkeling weten/begrijpen weten is beter dan absolute getallen hanteren Let op: verworven versus aangeboren afwijkingen DUS: Een afwijkende stollingswaarde hoeft geen ziekte te betekenen (Een normale stollingswaarde hoeft een stollingsafwijking niet uit te sluiten) Aanvragen en interpretatie van stollingsonderzoek (zeker bij jonge kinderen) vergt expertise bij clinicus en laboratoriumspecialist, en overleg!

55