De implementatie van Richtlijn 2001/20/EC in Europa

1 van 8 5-10-2009 14:25 Artikel De implementatie van Richtlijn 2001/20/EC in Europa Mr. E.B. van Veen* Tijdschrift voor Gezondheidsrecht jaargang 33, nummer 6 (Oktober, 2009) p. 457-469 Inhoud 1. Inleiding 2. Richtlijn 2001/20/EG c.a. 3. De implementatie in Nederland 4. De uitvoering van de richtlijn op Europees niveau: problemen en suggesties voor oplossingen 5. Slotopmerkingen 1. Inleiding De Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) is geen exclusief Nederlandse wetgeving, maar is onderdeel van een veellagige rechtsorde. 1 Los van de doorwerking van internationale verdragen, is de paragraaf over klinisch geneesmiddelenonderzoek in de WMO (par. 5a) een rechtstreeks gevolg van de implementatie van Richtlijn 2001/20/EC, 2 ofwel de Clinical Trials Directive (hierna: de richtlijn). 3 Hoewel dit klinisch geneesmiddelenonderzoek slechts zo n 30% 4 van het totale aantal binnen de WMO beoordeelde onderzoeken uitmaakt, is dit wel het onderzoek met de meeste risico s en levert het de medisch-ethische toetsingscommissies (METC s) ook de meeste hoofdbrekens op. Alle reden daarom om in dit themanummer ook aan de regulering van het geneesmiddelenonderzoek aandacht te besteden. Omdat deze regulering sterk wordt beïnvloed door Europese regelgeving ligt een vergelijking van de Nederlandse oplossingen bij de implementatie van de richtlijn met die in andere EU-landen voor de hand. Deze vergelijking vormt de hoofdmoot van deze bijdrage. Bij de implementatie van de richtlijn in Nederland werd de aanpassing van de WMO zo beperkt mogelijk gehouden. 5 Dat was goed mogelijk omdat Nederland immers al een systeem van toetsing van medischwetenschappelijk onderzoek kende. In de meeste andere Europese landen was dat niet het geval. In die landen is een geheel nieuw toetsingsysteem in het leven geroepen of het bestaande grondig aangepast. De laatste anderhalf jaar is op een aantal congressen en in enkele rapporten betoogd dat van de met de richtlijn beoogde harmonisatie niet veel terecht is gekomen. Uit deze rapporten blijkt ook dat in veel landen de mogelijkheden voor met name het niet-commercieel geneesmiddelenonderzoek 6 zijn afgenomen. Deze rapporten worden besproken. Die bespreking roept onvermijdelijk de vraag op in hoeverre verdere Europese harmonisatie van het klinisch-wetenschappelijk onderzoek is gewenst. Daarover worden uitsluitend enkele korte opiniërende opmerkingen gemaakt. Een volledige discussie zou te ver van het onderwerp van dit themanummer afvoeren. Voor een goed begrip worden eerst de hoofdlijnen van de richtlijn kort genoemd, voor zover deze afwijken van het al bestaande Nederlandse toetsingssysteem dat ik verder bekend veronderstel. Vervolgens wordt ingegaan op de implementatie in Nederland. Dan komen de rapporten aan de orde waarin de uitwerking van de richtlijn is onderzocht. Ik rond af met een slotbeschouwing. 2. Richtlijn 2001/20/EG c.a. Het op de markt komen van en de handel in geneesmiddelen is al geruime tijd sterk onderworpen aan harmoniserende Europese regelgeving. 7 De achtergrond is dat zonder zulke harmonisatie het vrij verkeer van goederen, in casu geneesmiddelen, vergaand zou kunnen worden beperkt. De clinical trials-richtlijn moet in hetzelfde licht worden gezien. Het idee was dat zonder harmonisatie van de voorwaarden voor klinisch-wetenschappelijk onderzoek, de farmaceutische industrie nog steeds met nationale belemmeringen voor het op de markt kunnen brengen van geneesmiddelen zou worden geconfronteerd. Indien de EG dan zulke harmonisatie op grond van artikel 95 EG-Verdrag (EG) nastreeft, mag daarbij een hoog niveau van bescherming worden gehanteerd (art. 95 lid 3 EG). 8 Ten opzichte van het WMO-systeem van voor 2006 bracht de richtlijn met name de volgende veranderingen: een systeem van dubbele toetsing, namelijk naast een medisch-ethische toetsingscommissie (METC) een bevoegde autoriteit, termijnen waarbinnen de toetsing moet zijn afgerond, een Europese database (EurdraCT) waarin de gegevens over een voorgenomen onderzoek worden geregistreerd, 9 een gedetailleerde regeling voor het indienen van substantiële amendementen en de consequenties daarvan; bepalingen over het in te dienen onderzoeksdossier, een regeling van de melding van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen, 10 de registratie van deze in een Europese database (Eudravigilance) 11 en de consequenties daarvan. De richtlijn bevat voorts gedetailleerde bepalingen over wetenschappelijk onderzoek met kinderen en wilsonbekwamen (resp. art. 4 en art. 5). Indien een zodanig protocol wordt beoordeeld, dient in de METC een deskundige met betrekking tot de doelgroep zitting te hebben. De regeling voor geneesmiddelenonderzoek bij meerderjarige wilsonbekwamen lijkt geen groepsgebonden niet-therapeutisch onderzoek toe te staan (art. 5.1 richtlijn). Op deze problematiek zal overigens verder niet worden ingegaan.

2 van 8 5-10-2009 14:25 De richtlijn is gevolgd door uitvoeringsrichtlijnen en richtsnoeren van de Europese Commissie. Alle Europese documenten zijn betrekkelijk gemakkelijk toegankelijk via een website. 12 3. De implementatie in Nederland De richtlijn werd vertaald in een wetsontwerp Wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen. Zoals opgemerkt sloot het wetsontwerp aan bij de bestaande WMO. De hoofdmoot was een nieuwe paragraaf (5a) in de WMO met aanvullende regels voor wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen. 13 Ook in de eerste artikelen van de WMO werden aanpassingen gemaakt (zie art. 2a en 3a WMO). De WMO kende al een aantal belangrijke elementen uit de richtlijn zoals het onderscheid in WMO-termen tussen verrichter en uitvoerder. In termen van de richtlijn is dat het onderscheid tussen opdrachtgever, of sponsor zoals deze meestal naar de Engelse terminologie wordt aangeduid, en onderzoeker. De richtlijn stelt toetsing door een METC verplicht en dat hadden wij ook al. Aan de samenstelling van de METC s diende wel wat te gebeuren. Ook andere in de vorige paragraaf genoemde elementen uit de richtlijn leidden tot beperkte aanpassingen. De Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) werd de bevoegde instantie voor geneesmiddelenonderzoek waarvoor de CCMO niet de eerste beoordelaar is 14 en het Ministerie van VWS voor het onderzoek waar de CCMO de eerste beoordelaar is. De behandeling van het wetsontwerp is staatsrechtelijk interessant maar ook voor het onderwerp van deze bijdrage, namelijk de problemen die de richtlijn voor het niet-commerciële onderzoek 15 heeft opgeleverd. De Eerste Kamer zag bij monde van met name Dupuis de voorwaarden voor dit type onderzoek nog te streng, ondanks toezegging dat een en ander bij AMvB of ministeriële regeling zou kunnen worden geregeld. Dit leidde tot een novelle die voor onderzoek met reeds geregistreerde geneesmiddelen het volgende inhield: 16 bij het dossier hoeft slechts een samenvatting van de productinformatie te worden overlegd. Indien het protocol een afwijking van de toedieningsvorm, indicatie et cetera inhoudt, dient de productinformatie te worden aangevuld met voor het desbetreffende onderzoek relevante aanvullende informatie (art. 13h WMO). Dat is een uitzondering op de situatie voor niet-geregistreerde geneesmiddelen. In dat geval moet de facto het zogenaamde Investigational Medical Product Dossier (IMPD) worden overlegd; 17 18 deze middelen hoeven anders dan de niet-geregistreerde door de verrichter niet gratis ter beschikking te worden gesteld. Daarnaast werd de termijn waarbinnen de bevoegde instantie al dan niet van bezwaren tegen het voorgenomen onderzoek kon laten blijken verkort tot de huidige veertien dagen. Met nadruk werd gesteld dat de toets van de bevoegde instantie een marginale is, namelijk onderzoek in de Eudravigilance database of van het middel geen onaanvaardbare bijwerkingen zijn gemeld. Overigens vond in de periode van de behandeling van het wetsontwerp nog een beperkte wijziging van de WMO plaats. 19 Daarin werd het bijvoorbeeld mogelijk dat bij AMvB de eerste toetsing van andere dan de al in de WMO genoemde typen onderzoek aan de CCMO kan worden voorbehouden (art. 2 lid 2 onder b 4 WMO) en dat de CCMO eisen kan stellen aan de opleiding en ervaring van METC-leden (art. 16 lid 2 onder c WMO). Deze wijziging trad in werking in april 2005. 20 De beide wetsontwerpen (oorspronkelijke en novelle) tot implementatie van de richtlijn in januari 2006. 21 Voor de goede orde merk ik op dat thans bij de Tweede Kamer een nieuwe beperkte wijziging van de WMO in behandeling is. 22 Deze behelst met name: de minister kan nadere regels stellen voor de inlichtingen die aan potentiële proefpersonen moeten worden verstrekt. De vraag is in hoeverre zulke aanwijzingen nodig zijn bij onderzoek dat veel dichter tegen het observationele onderzoek aanligt dan interventieonderzoek en of dit relevante onderscheid in die ministeriële regels wel voldoende zal worden gemaakt; 23 de mogelijkheid om administratief beroep aan te tekenen tegen een negatief besluit van een METC immers een zelfstandig bestuursorgaan 24 betreffende een oordeel over geneesmiddelenonderzoek wordt hersteld. Dit was afgeschaft omdat het ongewenst werd geacht dat de bevoegde instantie ook beroepsorgaan zou zijn. Gezien diens marginale rol wordt over deze beroepsmogelijkheid, ondanks bezwaren van de Raad van State, 25 inmiddels anders gedacht. De behandeling van dit wetsontwerp is in maart 2009 opgeschort in afwachting van de uitkomsten van het onderzoek van de CCMO en de Inspectie voor de Gezondheidszorg naar de probiotica -affaire. 26 27 4. De uitvoering van de richtlijn op Europees niveau: problemen en suggesties voor oplossingen Reeds voor de inwerkingtreding van de richtlijn werden problemen voorzien voor het niet-commerciële, investigator initiated geneesmiddelenonderzoek. 28 Daarnaast werd geopponeerd tegen de beperkte mogelijkheden voor geneesmiddelenonderzoek met meerderjarige wilsonbekwamen. 29 Het niet bereiken van de beoogde harmonisatie was op dat moment nog niet aan de orde. Deze werden voor het eerst ronduit geadresseerd op een conferentie van de European Medicines Agency samen met de Europese Commissie in oktober 2007. Het eindrapport is duidelijk over de variërende implementatie van de richtlijn en de mede, maar niet uitsluitend, daardoor veroorzaakte problemen. 30 Het was de opmaat voor een uitvoerig onderzoek naar de implementatie van de richtlijn door de zogenaamde ICREL-groep. 31 In februari 2009 verscheen het eindrapport. 32 Een verwante onderzoeksgroep, om het gemakkelijk te maken ECRIN 33 genaamd, deed eveneens onderzoek naar de werking van de richtlijn en kwam in november 2008 met voorstellen. 34 In het omvangrijke ICREL-rapport zijn zulke voorstellen niet te vinden. Onder de vlag van de European Science Foundation (ESF) werd echter een forward look over investigator-driven clinical trials ontwikkeld waarin de resultaten van ICREL en ECRIN op een geheel eigen wijze zijn meegenomen en ook voorstellen tot aanpassing van de (implementatie van) de richtlijn zijn te vinden. 35

3 van 8 5-10-2009 14:25 Hierna zal ik eerst de geconstateerde problemen met de richtlijn bespreken (par. 4.1). Vervolgens kom ik op de voorgestelde oplossingen (par. 4.2). In het slot van deze paragraaf maak ik enkele kanttekeningen (par. 4.3). De zeer omvangrijke hoeveelheid tekst van de onderscheiden rapporten noopt daarbij tot een beperking op de hoofdlijnen zonder op de verschillen tussen de rapporten in te gaan. 4.1. De geconstateerde problemen met de richtlijn Hoewel de richtlijn betrekking heeft op klinisch geneesmiddelenonderzoek is het hele regime van de richtlijn in een aantal landen ook toegepast op alle onderzoek waarbij patiënten worden betrokken, bijvoorbeeld op onderzoek met medische hulpmiddelen of zelfs op observationeel onderzoek met lichaamsmateriaal en data. Mij beperkend tot geneesmiddelenonderzoek, in een vrij groot aantal landen wordt bij de voorwaarden voor indiening of uitvoering geen onderscheid gemaakt tussen onderzoek met niet-geregistreerde en met reeds geregistreerde geneesmiddelen. Ook de definitie van of opvattingen over geneesmiddelenonderzoek blijkt te verschillen. Bijvoorbeeld wordt in een aantal landen als geneesmiddelenonderzoek in de zin van de richtlijn opgevat translationeel onderzoek waarbij het werkingsmechanisme aan de hand van spijtserum nader wordt onderzocht. Dat zijn uiteraard meestal ook de landen waar het in het vorige punt genoemde onderscheid niet wordt gemaakt. In de meeste landen wordt vereist dat een multinationale studie één sponsor heeft, ook als het investigator initiated onderzoek is waarbij een aantal onderzoekers uit verschillende landen op voet van gelijkwaardigheid met elkaar samenwerken. De administratieve procedures in de onderscheiden lidstaten verschillen, zowel bij de METC s als bij de bevoegde autoriteiten, definities van Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSARs) verschillen, et cetera. De voorwaarden en dekking voor een proefpersonen verzekering verschillen tussen lidstaten eveneens sterk. Over de praktische effecten van de richtlijn wordt, gemeten over alle aangesloten lidstaten, het volgende gemeld: Het aantal door de industrie opgezette en goedgekeurde protocollen zou niet zijn afgenomen. 36 Wel is een verschuiving opgetreden in de landen waar zulke protocollen worden ingediend. Ook rapporteert de industrie dat aan deze veel meer tijd en geld moet worden besteed. De hoeveelheid papierwerk is zeer sterk toegenomen. 37 Voor het investigator initiated onderzoek wordt een afname van ongeveer 25% van de protocollen geconstateerd. Ook wordt gemeld dat in bepaalde landen dergelijke protocollen in het geheel niet meer worden ingediend. Dat betekent dus in andere landen juist meer. Een grote niet-commerciële onderzoeksorganisatie als de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 38 rapporteert net als de industrie een zware extra belasting in tijd en middelen om protocollen in voldoende landen van de grond te krijgen. 4.2. De gesuggereerde oplossingen Een deel van de oplossingen laat zich gemakkelijk raden, namelijk een onderscheid in voorwaarden tussen nog niet geregistreerde en al wel geregistreerde geneesmiddelen, zoals Nederland al heeft ingevoerd. In die Europese discussie wordt dat gevat onder de noemer van een risk based approach. Op zich worden de verzwaarde procedures aanvaard, indien dat de patiëntveiligheid ten goede komt. Het toepassen van alle voorwaarden op alle onderzoek, zoals in een aantal landen het geval is, wordt disproportioneel geacht. In het kader van deze risk based approach wordt een categorisch onderscheid tussen commercieel en investigator initiated onderzoek afgewezen. Wel wordt aanvaardbaar geacht een onderscheid tussen zulke sponsors. De niet-commerciële sponsors zouden speciale faciliteiten moeten krijgen. Met name het ESF-rapport staat bol van de extra ondersteuning die zulke sponsors op diverse terreinen zouden moeten krijgen. Voor een klein deel is dat in Nederland ook al het geval. Zo meldt de toekomstvisie van de CCMO dat gewerkt wordt aan een module waardoor bijwerkingen via toetsing online elektronisch kunnen worden ingevuld. Omdat voor het kunnen werken met deze module een driedaagse cursus is vereist (!) zou dit melden voor de niet-commerciële onderzoekers kunnen worden gedaan. 39 Deze Nederlandse module zou ook openstaan voor METC s. Thans hebben METC s geen toegang tot de Eurovigilance-database. In alle rapporten wordt dit als een ernstige omissie gezien. Met betrekking tot het begrip sponsor bij investigator initiated onderzoek wordt gepleit voor meer flexibiliteit. Die bestaat in Nederland al. Voldoende is dat de er één principal investigator is, die de verantwoordelijkheid op zich neemt dat aan de voorwaarden wordt voldaan. De proefpersonenverzekering kan bijvoorbeeld bij elk van de deelnemende centra worden ondergebracht voor de aldaar geïncludeerde patiënten. 40 De algemene trend in de rapporten is meer harmonisatie. In het ECRIN-rapport wordt gepleit voor één Europese wetgeving die alle patiëntgebonden 41 onderzoek zou moeten omvatten. Het European Medicines Agency (EMEA)/Europese Commissie-rapport is meer genuanceerd en stelt dat ook soft law 42 geïnitieerd door de Commissie een oplossing zou kunnen bieden. Het ESF-rapport stipt een interessant punt aan, namelijk toegang tot resultaten en datasharing bij zowel het academische als commerciële geneesmiddelenonderzoek. Opgemerkt wordt dat bij commerciële trials de data eigendom zijn van de commerciële sponsor. Toename van kennis vereist echter volgens het rapport dat ook deze gegevens worden gedeeld. Het suggereert een tweeledige oplossing: meer ondersteuning van onderzoekers met betrekking tot (kennis van) het intellectuele eigendomsrecht (IE), contracten en dergelijke; een trial register waar ook de resultaten van de studie worden gepubliceerd. Als ik het goede begrijp gaat het dan om de ruwe data, dus zoals die bij de sponsor binnenkomen uit de zogenaamde case record forms die door de onderzoeker over elke deelnemende patiënt worden bijgehouden. Dat gaat dus heel wat verder dan het publiceren van de bewerkte uitkomsten in de literatuur. 43

4 van 8 5-10-2009 14:25 4.3. Bespreking Vooropgesteld zij dat niet alle problemen voor investigator initiated onderzoek in een bepaald land door de ongenuanceerde uitvoering van de richtlijn kunnen worden verklaard. Zo zou in Engeland dit onderzoek nagenoeg tot stilstand zijn gekomen. 44 Dat heeft echter naar mijn mening ook sterk te maken met de Good research governance -voorwaarden voor onderzoek dat wordt uitgevoerd in instellingen die door de National Health Service worden gefinancierd. 45 46 Overigens is, zoals blijkt uit de vooruitblik van de CCMO, de bescherming van gezonde proefpersonen in Engeland niet toegenomen. 47 Het gaat uiteraard in de eerste plaats om de patiëntveiligheid. De belangen van de samenleving 48 of, om het concreter te maken, van patiënten die in de toekomst van de resultaten van onderzoek kunnen profiteren, zijn daaraan ondergeschikt. In die zin is het juist dat niet het investigator initiated onderzoek als zodanig aan een lichter regime zou worden onderworpen. Onze probiotica-affaire was een voorbeeld van zulk onderzoek. Ook voor zulk onderzoek dienen uiteraard de GCP-voorwaarden (zie noot 4) te gelden. Wel is het noodzakelijk dat zulke onderzoekers worden gefaciliteerd en dat dit onderzoek kan meeliften op een genuanceerd, risico-gebaseerd regime. Het zal namelijk veelal gaan om onderzoek met reeds geregistreerde geneesmiddelen, om translationeel onderzoek naar werkingsmechanismen via biomarkers, et cetera. De noodzaak van goed en veel door niet-commerciële motieven gedreven geneesmiddelenonderzoek lijkt mij verder vanzelf te spreken. 49 De eerste en Europeesrechtelijk meest interessante vraag is of meer harmonisatie, in welke vorm dan ook, gewenst is. Je kunt ook de onorthodoxe opvatting huldigen dat de Nederlandse implementatie een competitief voordeel oplevert. Andere landen zullen dan of zulk onderzoek aan zich moeten laten voorbijgaan, of hun regelgeving moeten aanpassen of een uitgebreide ondersteunende bureaucratie voor onderzoekers in het leven moeten roepen. 50 Deze benadering biedt echter geen oplossing voor niet-commerciële onderzoekers die nu al internationaal willen samenwerken. En dat is noodzakelijk, met name als het gaat om onderzoek naar geneesmiddelen voor zeldzame ziektes. In één land kunnen dan niet genoeg deelnemers worden geworven voor een studie met, zoals dat heet, voldoende power om valide resultaten te halen. Voor het translationele biomarkeronderzoek is het noodzakelijk om over zeer grote datasets te beschikken om een verhoogde kans op bijwerkingen of genezing 51 te kunnen onderscheiden van toeval. Er moet dus wel iets gebeuren. De vraag is dan of dat moet door aanpassing van de richtlijn of door soft law. Daarop is niet gemakkelijk een antwoord te geven. De huidige richtsnoeren van de Commissie hebben weinig aan een rationele, risicogebonden interpretatie bijgedragen. Het lijkt mij ook bepaald niet in de aard van de Commissie te liggen om te verkondigen dat een eigen richtlijn restrictief moet worden geïnterpreteerd. Bijvoorbeeld de opmerkingen over de sponsor in de Questions and Answers 52 leiden nu niet bepaald tot de Nederlandse interpretatie. Gelukkig zijn deze antwoorden geen wet. Indien een aantal academische onderzoekers internationaal met elkaar samenwerkt, is het bijvoorbeeld heel goed te organiseren dat eventuele SUSAR-meldingen centraal worden gedaan. Het is echter nagenoeg onmogelijk dat één van de centra of de internationale wetenschappelijke vereniging die vaak het protocol heeft opgesteld, de aansprakelijkheidsen proefpersonenverzekering voor alle deelnemende centra in Europa op zich neemt. Hier is een aanpassing nodig in lijn met de Nederlandse benadering, maar op zich kan dat heel goed door een nieuwe interpretatieve mededeling of eventueel een nieuwe Commissierichtlijn. Dat geldt voor zeer veel van de suggesties. Niet echter voor de hiervoor niet behandelde suggestie om één indiening van een protocol te organiseren voor alle Europese landen waar de studie zal worden uitgevoerd. Ik vraag mij echter af of dit voorstel realistisch en wenselijk is. In ieder geval zal zo n voorstel uitsluitend kunnen worden gerealiseerd indien ten minste de reikwijdte van de richtlijn vergaand is geharmoniseerd. 53 Tevens dient dan de risk-based approach voor de in te dienen documenten te zijn gerealiseerd. Dat kan in beginsel ook via Commissierichtlijnen en soft law maar niet als daar een zo vergaande consequentie aan wordt verbonden. Ik heb echter aarzelingen of het Europees Parlement (EP) dat bij een aanpassing van de richtlijn zelf uiteraard wordt betrokken, deze taak aankan. De bepaling over de onmogelijkheid van niet-therapeutisch geneesmiddelenonderzoek bij meerderjarige wilsonbekwamen is naar mijn mening een voorbeeld dat het EP soms doorschiet in de bescherming van de Europese burger. Dat belooft weinig goeds voor een risk based approach. Tegenwicht wordt soms geboden door lobbygroepen. Los van het feit dat de uitkomst dan ook lang niet altijd gelukkig is, daar hebben academisch onderzoekers noch de tijd noch het geld voor. Het EORTC heeft het geprobeerd bij de totstandkoming van de richtlijn maar kreeg als klein en hierin bepaald niet gespecialiseerd clubje geen voet aan de grond. 54 Om die reden ben ik een tegenstander van een nog veel bredere richtlijn voor alle patiëntgebonden onderzoek. De meeste richtlijnen leiden niet tot werkelijke harmonisatie 55 maar wel tot meer bureaucratie. Juridisch zal zo n richtlijn dan tevens op het vrij verkeer van diensten moeten zijn gebaseerd. Uitsluitend medische hulpmiddelen die er dan ook onder zouden vallen, zijn net als de geneesmiddelen goederen. Bij het overige en zeker het observationeel onderzoek gaat het om diensten. Het is de vraag of dit onderzoek wordt beperkt door uiteenlopende nationale voorschriften. Wel indien die inhouden dat zodra er ook een geneesmiddel bij is betrokken, dat dan onder Richtlijn 2001/20 zou vallen. Daartegen helpt juist een beperktere interpretatie van de reikwijdte van die richtlijn. Overigens zal het bij dit onderzoek gaan om het kunnen verkrijgen van patiëntgegevens of lichaamsmateriaal. Gegevens voor onderzoek worden in Europa inderdaad verschillend behandeld, ondanks Richtlijn 95/46 EEG. 56 De voorwaarden voor gebruik van lichaamsmateriaal voor wetenschappelijk onderzoek verschillen in Europa nog sterker. Er is de Aanbeveling van de Raad van Europa. 57 Een aantal landen heeft echter voor nader gebruik 58 een strikter regime, 59 een groter aantal landen een lichter, variërend van blanco consent aan de poort 60 tot geen-bezwaar. 61 Zoals bekend zijn wij in Nederland al geruime tijd in afwachting van de Wet zeggenschap lichaamsmateriaal en fungeert in de praktijk ondanks kritiek in de gezondheidsrechtelijke literatuur 62 de Gedragscode Goed Gebruik, die eveneens van dit laatste systeem uitgaat. 63 Voor de uitwisseling van lichaamsmateriaal maken die onderscheiden regimes echter niets uit. Samen met anderen ontwikkelde ik de regel van onderlinge erkenning. 64 Die is gebaseerd op primair EG-recht: als in een land lichaamsmateriaal beschikbaar komt dat onder de daar bepaalde voorwaarden voor wetenschappelijk onderzoek mag worden gebruikt, mag dat lichaamsmateriaal onder diezelfde

5 van 8 5-10-2009 14:25 voorwaarden ook in een ander land voor wetenschappelijk onderzoek worden gebruikt, ook al heeft dat opvolgende land voor nader gebruik van lichaamsmateriaal van de eigen patiënten andere voorwaarden. Daarbij dient de verstrekker wel voldoende zeggenschap over het lichaamsmateriaal te houden analoog aan de verantwoordelijke-bewerkerconstructie 65 bij het verkeer van persoonsgegevens tussen lidstaten. 66 Tot slot een korte discussie over de vraag of Europese regelgeving datasharing van de uitkomsten van klinisch geneesmiddelenonderzoek zou moeten voorschrijven zoals in het ESF-rapport wordt bepleit. Datasharing is momenteel internationaal en nationaal een hot issue. De National Institutes of Health (NIH) in de Verenigde Staten stelt een datasharing -plan als voorwaarde voor subsidiering. De Raad voor Gezondheidsonderzoek (RGO) 67 stelde een Gedragscode voor. Onlangs werd daarover op een druk bezette sessie van het Nederlands Epidemiologie Congres 68 verder gediscussieerd. 69 Ongeveer tegelijkertijd met het RGO-advies verscheen een internationale Code of Conduct voor datasharing voor observationeel gezondheidsonderzoek, de Bamako Code. 70 Voor het investigator initiated geneesmiddelenonderzoek lijkt mij dat de facto al veel uitwisseling plaatsvindt. Het EORTC is wel beschouwd één grote datasharing van het niet-commerciële kankeronderzoek. Gespecialiseerde groepen werken nauw samen via de Europese wetenschappelijke verenigingen. De protocollen zijn veelal een gemeenschappelijke onderneming en daarmee is datasharing al verzekerd. Het zal vast beter kunnen, maar dat vereist dan ook een infrastructuur en datamakelaar. 71 Het lijkt mij echter een illusie dat commerciële sponsoren ruwe onderzoeksgegevens zullen delen en de vraag is zelfs of je dat mag verwachten. Het gaat hier niet om publiek gefinancierd onderzoek en daarmee is een belangrijk argument om wel te delen, niet geldig. Bij klinisch onderzoek spelen wel andere argumenten, met name patiëntveiligheid en de noodzaak om potentiële proefpersonen niet onnodig te belasten. Onderzoek moet niet worden overgedaan. Los van de reeds in de GCP opgenomen voorwaarden, moet hier met name de publicatieplicht van de resultaten van het onderzoek in voorzien. Een dergelijke voorwaarde, zoals die inmiddels in Nederland via de modelbepalingen voor de researchovereenkomst van de CCMO geldt, 72 blijkt volgens de besproken rapporten lang niet overal te zijn ingevoerd. De GCP besteedt veel aandacht aan de technische aspecten van de voorbereiding en uitvoering van het onderzoek, niet aan het vervolgtraject. In die lacune in de fase tussen het klinische onderzoek en het al of niet indienen van een dossier bij een instantie die over de toelating beoordeelt, zal moeten worden voorzien. Hier acht ik wel een uitbreiding van de richtlijn noodzakelijk, al kan dat naar mijn mening goed in de Commissierichtlijn 2005/28/EC. 5. Slotopmerkingen Bij de totstandkoming van de richtlijn werd in de literatuur al gewaarschuwd voor de te strenge voorwaarden die deze zou inhouden voor niet-commercieel onderzoek met geneesmiddelen. 73 De staatssecretaris stelde echter in lijn met het officiële Europese standpunt dat de richtlijn onderzoek met geneesmiddelen gemakkelijker zou maken, omdat nu overal dezelfde voorwaarden zouden gelden. 74 Zoals gebleken is, is deze verwachting niet uitgekomen. Het geneesmiddelenonderzoek maakt belangrijke ontwikkelingen door. Big Farma is naarstig op zoek naar nieuwe blockbusters nu veel patenten aflopen. Er zijn de beloften van gepersonaliseerde medicijnen waarvoor een veel nauwkeuriger kennis van de werkingsmechanismen nodig is. Er komen meer en meer biotechnologische geneesmiddelen of therapieën. 75 Om zulke studies te kunnen beoordelen is zeer gespecialiseerde expertise nodig. Generieke producten zullen bij de biotechnologische middelen waarschijnlijk niet bestaan en dus zullen bij elke toetreder met een reeds op klinische werkzaamheid geteste methode weer nieuwe bio-equivalentiestudies nodig zijn of deze bereidingswijze wel hetzelfde doet als de eerdere. Dan de noodzaak van kostenbeheersing waartoe academische goede maar ook grote fase IV-studies nodig zijn. Big Farma zal in het kader van de kostenbeheersing diens terughoudende benadering van gepersonaliseerde medicijnen deels laten varen. Uiteraard wenst de industrie een zo breed mogelijk indicatiegebied. Maar als dat betekent dat het middel niet in een verzekerd pakket wordt opgenomen, omdat die groep er in Qualy of welke TA dan ook over de volle breedte onvoldoende op vooruitgaat, dan liever de (veel) kleinere groep geïdentificeerd voor wie dat wel het geval is. Dat leidt tot allerlei add-on studies waar METC s regelmatig mee worstelen. De vergrijzing betekent de noodzaak van geschikte geneesmiddelen of ten minste betere kennis van de werking van de bestaande voor de groep erg ouden. Tot slot noem ik patiëntengroepen die aandringen op het tijdig op de markt komen van een voor hen geschikt middel. 76 Enerzijds roept dit om een Europese of zelfs globale aanpak. Het is uiteraard ongewenst dat voor geneesmiddelenonderzoek het lichtste regime wordt opgezocht. Men denke aan een derde wereldland waar dan medicijnen worden getest op een bevolking die deze nooit in het kader van de verzekerde gezondheidszorg zal kunnen verkrijgen. 77 78 Tegelijk blijkt een Europese richtlijn met betrekking tot de harmonisatie niet het gewenste effect te hebben gehad en zelfs een averechts effect voor het investigator initiated onderzoek. Er is geen eenvoudige oplossing. Het begint naar mijn mening met bescheidenheid. Bescheidenheid over wat je met regelgeving vermag, ook op Europees niveau. Bescheidenheid ook bij nationale reguleerders, in welke capaciteit dan ook. Daarnaast vertrouwen in en ondersteuning van investigator initiated onderzoek als de werkelijke motor van innovatie in het geneesmiddelenonderzoek en zorgonderzoek in het algemeen. Die laatste twee elementen uit te werken zou echter het bestek van deze bijdrage te buiten gaan. Voor de regelgeving kunnen echter in het voorafgaande voldoende aanwijzingen worden gevonden. Deze regelgeving dient beperkt te blijven tot de risico s die werkelijk via het regime van de richtlijn moeten worden beheerst. Die risico s doen zich voor bij aanzienlijk minder situaties van wetenschappelijk onderzoek dan waarover thans in veel landen de nationale implementatie van de richtlijn zich uitstrekt. Daarbinnen kan dan ook flexibiliteit bestaan zoals de behandeld bij de problematiek van de sponsor. Hiervoor heb ik betoogd dat een substantiële aanpassing van de richtlijn zelf hiertoe naar mijn mening niet nodig is en veel kan worden bereikt met de uitvoeringsrichtlijnen van de commissie en soft law. De beperkte en flexibele uitwerking van de richtlijn in Nederland zou daarbij als voorbeeld kunnen dienen. Als er toch een

6 van 8 5-10-2009 14:25 substantiële aanpassing zou komen dan kan deze naar mijn mening beter via een verordening dan via een richtlijn worden vormgegeven. Dan staat vast waartoe de Europese regelgeving verplicht en vooral, waartoe niet. De verordening zou beperkt moeten zijn tot het klinisch geneesmiddelenonderzoek. Ander wetenschappelijk onderzoek in de zorg moet er niet door worden bestreken. Zoals betoogd is Europese samenwerking bij dit andere onderzoek goed mogelijk zonder pogingen tot gedetailleerde Europese harmonisatie. 79 De les van de richtlijn zou moeten zijn dat zulke pogingen voor het niet-commerciële onderzoek eerder een averechts effect zullen hebben. * Evert-Ben van Veen is adviseur gezondheidsrecht en -beleid te Den Haag. Noten 1. E.M. van Veldhuizen-Polman & M.J.H. Kenter, Veellagigheid van wet- en regelgeving bij medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, in: A.C. Hendriks & H.-M.Th.D. ten Napel (red.), Volksgezondheid in een veellagige rechtsorde. Eenheid en verscheidenheid van norm en praktijk, Alphen aan den Rijn: Kluwer 2007, p. 229-243. 2. Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april 2001 (PbEG 2001, L121/34). 3. Waarna hierna van deze Richtlijn wordt gesproken wordt daarmee, tenzij uit de tekst duidelijk anders blijkt, ook gedoeld op Richtlijn 2005/28/EC van de Europese Commissie die de specifieke Good Clinical Practice (GCP) voorwaarden vastlegt. 4. CCMO, Jaarverslag 2008, Den Haag: CCMO 2009, p. 10. 5. Kamerstukken II 2003/04, 28 804, m.n. nr. 3. 6. Ik gebruik hierna de termen niet-commercieel, investigator initiated onderzoek en academisch onderzoek om hetzelfde aan te duiden, namelijk: onderzoekers en sponsor (zie hierna de tekst) vallen samen, zijn verbonden aan de patiëntbehandeling bij de publiek gefinancierde gezondheidszorg en beogen met het onderzoek niet een geneesmiddel op de markt te brengen. Het kan overigens wel gaan om een ander indicatiegebied voor een geneesmiddel dat al op de markt is. 7. Vgl. L. Lisman, De toelating van geneesmiddelen. Hoe effectief is ons systeem?, in: J.A. Lisman, M.F. van der Mersch & C. Velink, Geneesmiddelen en Recht (Preadvies VGR 2006), Den Haag: Sdu Uitgevers 2006, p. 13-133. 8. HvJ EG 12 december 2006, nr. C-380/03. 9. <eudract.emea.europa.eu> (laatst bezocht juni 2009). Oorspronkelijk was de toegang tot deze database voorbehouden aan enkele partijen, zoals de nationale bevoegde autoriteiten. Sinds kort wordt een uittreksel voor het publiek opengesteld, zie Europese Commissie ENTR/F/2/SF D (2009) 3687. Daarmee wordt dat deel van EudraCT een clinical trials register. 10. Beter bekend onder de Engelse naam SUSARs, serious adverse reactions. 11. <eudravigilance.emea.europa.eu>. Deze site heeft twee modules. Naast melding van SUSARs bij wetenschappelijk onderzoek ook van ernstige bijwerkingen na de markttoelating. 12. <ec.europa.eu/enterprise/index_en.htm>, > Industry sectors, > Pharmaceuticals - Regulation, > EudraLex, > Vol. 10: Clinical traials (laatst bezocht augustus 2009). 13. Kamerstukken II 2003/04, 28 804, nr. 1. 14. Zie WMO art. 2 en het Besluit van 3 januari 2006, Stb. 2006, 39. 15. Waarbij verrichter en uitvoerder dus samenvallen. 16. Kamerstukken II 2004/05, 30 194, nr. 2. 17. Vergelijk ook Clinical Research with medicinal products in the Netherlands. Instruction Manual, Den Haag: Ministerie van VWS 2005, o.a. p. 16. 18. Dat staat niet direct in de Nederlandse uitvoeringsbesluiten. Deze verwijzen echter naar de Richtlijnen goede klinische praktijken van de commissie (zie noot 4) waar dit wel te vinden is. 19. Kamerstukken II 2003/04, 29 748, nr. 2. 20. Besluit van 13 april 2005, Stb. 2005, 205. 21. Besluit van 31 januari 2006, Stb. 2006, 57. 22. Kamerstukken II 2007/08, 31 452, nr. 2. 23. E.B. van Veen & I. Janssen, Toetsing op maat. Een onderzoek naar de beoordeling van wetenschappelijk onderzoek op de grens van de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, Den Haag: MedLawconsult 2008. 24. K.M. Breuker, De Wmwo en de EG-Richtlijn: winst of verlies?, TvGR 2005, p. 634-649. 25. Kamerstukken II 2007/08, 31 452, nr. 4. 26. Kamerstukken II 2007/08, 31 452, nr. 9. 27. M.G.H. Besselink e.a., Probioticaprofylaxe bij voorspeld ernstige acute pancreatis: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial, NTvG 2008, p. 685-696; M.C. de Vries & E. van Leeuwen, Ethiek van medisch-wetenschappelijk onderzoek: informed consent en de therapeutische misconceptie, NTvG 2008, p. 679-683. 28. A.J. Baeyens, Implementation of the Clinical Trials Directive: Pitfalls and Benefits, European Journal of Health Law 2002, p. 31-47.

7 van 8 5-10-2009 14:25 29. H.K.A. Visser, Europese regelgeving voor klinisch geneesmiddelenonderzoek bij minderjarigen en meerderjarige wilsonbekwamen, NTvG 2001, p. 942-945; K. Liddell e.a., The European Clinical Trials Directive revisited: The VISEAR recommendations, European Journal of Cancer 2006, p. 9-14; E.J.O. Kompagne, A.I.R. Maas & D.W. Dippel, Klinisch geneesmiddelenonderzoek bij acuut beslissingsonbekwame patiënten in de neurologie en de neurochirurgie; implicaties van nieuwe Europese regelgeving, NTvG 2003, p. 1585-1589. 30. EMEA/565466/2007. Dit rapport is overigens een verademing als je gewend bent aan de newspeak over de zegeningen van het werk van de Commissie dat meestal in die documenten te vinden is. 31. ICREL staat voor Impact on Clinical Research of European Legislation. 32. Zie: <www.efgcp.be>, > FP7-ICREL. 33. ECRIN staat voor European Clinical Research Infrastructures Network. 34. <www.ecrin.org>, > Impact on European research. Het eindrapport waaruit in deze bijdrage wordt geput, staat niet op de site. Desgewenst kan ik een afschrift zenden. 35. Investigator Driven Clinical Trials, Straatsburg: European Science Foundation maart 2009 <www.esf.org>, > Publications. 36. Anders M.J. Brown, The impact op clinical trials legislation on clinical pharmacology: problems en solutions, British Journal of Clinical Pharmacology 2009, p. 487-493. 37. Zoals ook blijkt uit het overzicht op p. 9 van Toetsing en toezicht in de toekomst (toekomstvisie CCMO), Den Haag: CCMO juni 2009. 38. Zie <www.eortc.be>. Deze stichting initieert zeer veel investigator initiated onderzoek met name in Nederland. 39. CCMO 2009, p. 27 (zie noot 38). 40. Bijvoorbeeld Instruction Manual, Ministerie van VWS 2005 (zie noot 18). 41. Zo vertaal ik hier clinical reserach. In alle discussies speelt de vergelijkbaarheid van termen een grote rol en is deze soms uiterst gebrekkig. Onder de term interventional zie ik onderzoek dat in Nederland wel invasief maar geen interventieonderzoek zou zijn (zoals een extra bloedafname). Daarom is de meest brede omschrijving van clinical research genomen. Overigens was de (on)vergelijkbaarheid van termen ook een groot probleem bij het empirische onderzoek naar de uitwerking van de richtlijn. Persoonlijke mededeling van Jaques Demotes contactpersoon voor de ECRIN-studie op het ESF-symposium op 29 september 2008. 42. Zoals richtsnoeren, aanbevelingen, benchmarking en dergelijke. Over soft law in de EU in het algemeen zie o.a. L. Senden, Soft law in the European Community law. It s relationship to legislation, Oxford: Hart Publishing 2003. 43. ESF 2009, p. 11 (zie noot 36). Het daar genoemde trial register is overigens een initiatief van een commerciële uitgever en kent geen deponering van de uitkomsten in de zin van de ruwe data van het onderzoek. 44. G.E. Griffin e.a., UK reserach trials are on the virge of extinction, The Times 14 januari 2009. 45. Editorial, Research governance: a barrier to ethical research? QJMed 2004, p. 113-114; Editorial, Meeting the challanges of research governance, Rheumatology 2005, p. 571-572; R.A. Salman, T.M. Brock & M.S. Dennis, Research governance impediments to clinical trials: a retrospective survey, Journal of the Royal Socity of Medicine 2007, p. 101-104. 46. In E.B. van Veen, Obstacles to European research projects with data and tissue: Solutions and further challenges, European Journal of Cancer 2008, p. 1438-1450, pleit ik ook voor een good research govenance code maar dan onderop, ontwikkeld door onderzoekers en patiënten. 47. De TGN1412 affaire, CCMO 2009, p. 13 (zie noot 38). 48. World Medical Association (WMA) Declararion of Helsinki. Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, juni 1964, laatste amendement oktober 2008. 49. Maar wie argumenten zoekt, het ESF-rapport uit 2009 is daarover duidelijk, m.n. p. 5 en 8 (zie noot 36). 50. Zoals in Frankrijk het Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) waaraan steeds ook meerdere juristen zijn verbonden. 51. Het gaat hier om onderzoek dat translationeel is aan het geneesmiddelenonderzoek. De deelnemers zijn dus al ziek. Het gaat niet om onderzoek met gezonde deelnemers dat longitudinaal de kans op het ontstaan van ziekte aan de hand van biomarkers onderzoekt. 52. Brussels, 16-12-2008, ENTR/F/2/SF D (2008) 41047, zie de verwijzing in noot 13. 53. Bijvoorbeeld dat een translationele of add-on studie naar de werking van een geneesmiddel dat verder tot de professionele standaard behoort en ook zou zijn gegeven zonder de studie, geen geneesmiddelenonderzoek is in de zin van de richtlijn. 54. Mondelinge mededelingen van Ann Bayens en Francoise Meunier. 55. In E.B. van Veen e.a., TuBaFrost 3: Regulatory and ethical issues on the exchange of residual tissue for research across Europe, European Journal of Cancer 2006, p. 2914-2923. worden voorbeelden gegeven van hoe Richtlijn 95/46 de voorwaarden om onderzoek te doen met patiëntgegevens niet heeft geharmoniseerd. 56. Zie Van Veen e.a. 2006 (zie noot 56) en ook D. Beyleveld, D. Townend, S. Rouillé-Mirza & J. Wright (red.), Implementation of the Data Protection Directive in Relation to Medical Research in Europe, Aldershot/Burlington: Ashgate 2004. 57. Recommendation of the Committee of Ministers to member states on research on biological materials of human origin, adopted on 15 March 2006 at the 958th meeting of Ministers Deputies, 2006, 4.

8 van 8 5-10-2009 14:25 58. Gedoeld wordt op anoniem-gecodeerd gebruik van lichaamsmateriaal dat voor een ander doel dan wetenschappelijk onderzoek beschikbaar is gekomen. Voor een uitleg van de onderscheiden begrippen zie Van Veen e.a. 2006 (zie noot 56). 59. Met name Frankrijk (zie noot 56) en Duitsland, zie Beschlusse der Gesundheidsministerkonferenz der Länder, 20-04-2007 (<www.gmkonline.de>, > Beschlüsse der 80. GMU (2007). 60. Engeland (zie noot 56); Zweden, Biobanks in Medical Care Act (2002:297). Een wetswijziging van de thans striktere Noorse wet tot het Zweedse systeem is momenteel in behandeling (mondelinge mededeling op congres in Stockholm, 26 mei 2009). 61. Denemarken (zie noot 56), recent België, Wet van 19 december 2008 inzake het verkrijgen en het gebruik van lichaamsmateriaal met het oog op de geneeskundige toepassing bij de mens of het wetenschappelijk onderzoek, art. 20 paragraaf 2. 62. E. Olsthoorn-Heim & C. De Klerk, Juridische analyse, in: I. Geesink &, C. Steegers, Nader gebruik nader onderzocht. Zeggenschap over lichaamsmateriaal, Den Haag: Rathenau Instituut, 2009, p. 53-92; H.J.J. Leenen/J.C.J. Dute & W.R. Kastelein, Handboek gezondheidsrecht. Deel II: Gezondheidszorg en recht, Houten: Bohn Stafleu van Loghum 2008, p. 231; J. Somsen, J.A. Bovenberg & B.C. van Beers, Humane Biotechnologie en Recht, Deventer: Kluwer 2009. 63. <www.federa.org/?s=1&m=68>. 64. Van Veen e.a. 2006 (zie noot 56). 65. Vergelijk art. 1 Wet bescherming persoonsgegevens. 66. En bij lichaamsmateriaal gaat het ook altijd om gegevens want aan lichaamsmateriaal zonder goede gegevens van de donoren heb je voor wetenschappelijk onderzoek niets. Dit hoeven echter niet altijd persoonsgegevens te zijn, al is daarbij ook weer van belang hoe je deze definieert. Zie bijvoorbeeld Van Veen e.a. 2006 (zie noot 56). 67. Raad voor Gezondheidsonderzoek, Van gegevens verzekerd. Kennis over de volksgezondheid in Nederland nu en in de toekomst, Den Haag: RGO, nr. 58, 2008. 68. <www.weon.nl>. 69. De presentaties zijn te vinden op <www.federa.org>, > COREON,> COREON op WEON, > 2009 Vermenigvuldigen door delen. 70. <www.casimir.org.uk>, > Resources Portal,> Data Sharing in Mouse Functional Genomics, > Bamako Data Sharing Code. 71. Zie de presentatie van Bot-Essink op WEON 2009 (zie noot 70). Zie ook J. Kaiser, Making Clinical Data Widely Available, Science 2008, p. 217-218. 72. CCMO-richtlijn Beoordeling onderzoekscontract, Stcrt. 2008, 905. 73. Zie Baeyens 2002 (zie noot 29). 74. Kamerstukken I 2003/04, 28 804, nr. C, p. 7. 75. Vgl. ook EG Verordening betreffende geneesmiddelen voor geavanceerde therapie (1394/2007). 76. Vgl. S.A. Danner, AIDS, interventiestudies en patiëntendruk, NTvG 1990, p. 1835-1836 tot de presentatie van C. Smits ICRIL congres op 2 december 2008, niet gepubliceerd, verkrijgbaar bij de auteur. 77. Aan de GCP-standaarden zal overigens ook dan wel degelijk moeten worden voldaan, anders wordt het middel nooit toegelaten. 78. Vergelijk Declaration of Helsinki, paragraaf B7 (zie noot 49). 79. Voor het formuleren van beginselen zoals dat in bijvoorbeeld het Biogeneeskundeverdrag is gebeurd, ligt dit uiteraard anders. Dat is een geheel ander type van regelgeving dan de EU-regelgeving. Op de betekenis van en kritiek op niet-bindende verklaringen van internationale organisaties ga ik verder niet in. Zie daartoe Van Veen e.a. 2006 (zie noot 56) en A. Follesdal, R.A. Wessel & J. Wouters, Multilevel Regulation and the EU, Leiden/Boston: Martinus Nijhoff Publishers 2008, met name deel 1. 2009, Bohn Stafleu van Loghum, Houten