Methadon... als pijnstiller? Amon Heijne AIOS anesthesiologie
Imago probleem
Ook iets voor de OK?
Inhoud Waar of niet waar? Historisch perspectief Wat gebeurt er in het lichaam met methadon? Waarom zouden we methadon op de OK gebruiken? Is dat niet gevaarlijk?
QUIZ Waar of niet waar? Morfine en methadon werken op precies dezelfde receptoren
QUIZ Waar of niet waar? Methadon is de ideale pijnstiller voor operaties in dagbehandeling
QUIZ Waar of niet waar? De bijwerkingen van morfine zijn maximaal na ongeveer 45 minuten
QUIZ Waar of niet waar? Methadon is een goede vervanger voor morfine in een PCA pomp
Historisch perspectief - Synthetisch opioid - Ontwikkeling van methadon tijdens WWII in Duitsland - Oorspronkelijke naam amidone - Na aankomst in VS naam methadon (1947)
Historisch perspectief - Structuurformule duidelijk verschillend van opium afkomstige alkaloïden - t/m jaren 60: bestrijding van acute onttrekkingsverschijnselen - 1964: 1 e studie met methadon als therapie bij heroïneverslaving - Ontwikkeling van onderhoudsprogramma s
Wat doet het eigenlijk? Racemisch mengsel asymmetrisch C-atoom rechts en links draaiend 50:50: (R,S)-methadone
Wat doet het eigenlijk? Opioid receptoren: Agonist voor opiaatreceptoren (,, ) Effecten: hoofdzakelijk analgesie respiratoire depressie, fysiologische afhankelijkheid, tolerantie Mogelijk minder tolerantie / cross-tolerantie bij methadon J Biol Chem 1997, J Pharmcol Toxicol 1999
Wat doet het eigenlijk? NMDA antagonist: effectiviteit vergelijkbaar met ketamine voorkomen hyperalgesie tegengaan opioid tolerantie voorkomen ontwikkeling chronische pijn neuropathische pijn (R)-methadon/levomethadon: 10x hogere affiniteit voor, opioid receptoren 50x potenter (S)-methadon/dextromethadon: affiniteit voor NMDA receptor
Wat gebeurt er in het lichaam met methadon? Farmacokinetiek Metabolisme Eliminatie Absorptie Distributie
Farmacokinetiek: absorptie Enteraal: drank, tabletten Parenteraal Absorptie: Hoge orale bioavailability: 70-80% Piek plasmaconcentratie na 2,5-4 uur Veel variatie interindividueel Clin Pharmacokinet 2002, Eur J Clin Pharmacol 1981
Distributie Na iv bolus: sterk lipofiel 98% perifeer compartiment, 1-2% in bloed (SS) Snelle distributiefase: t 1/2 6,1 5,7 min T 1/2 k e0 8 min Anesthesiology 1982, Acta Anaesthesiol Scand 2008
Distributie (2) Sterk plasmaeiwitgebonden (+/-87%): albumine lipoproteinen 1 -acid glycoprotein (AAG)
Metabolisme en eliminatie Metabolisme in lever Cytochroom P450: CYP2D6 Excretie Faecaal Renaal: afhankelijk ph urine Nauwelijks actieve metabolieten
Eliminatie Eliminatie t 1/2 35 ±22u Correlatie eliminatie t 1/2 met leeftijd Anesthesiology 1982
Waarom zouden we methadon op OK gebruiken?
Studie van Gourlay et al. Anesthesiology 1986 Dubbelblind gerandomiseerd N=20, ASA I/II, chirurgie met bovenbuik incisie Methadon (n=10), 20mg intra-operatief Morfine (n=10), 20mg intra-operatief
Studie van Gourlay et al. Anesthesiology 1986 Resultaten & Conclusie: Verkoever periode geen verschil Op afdeling minder herhaling van pijnmedicatie nodig in methadon groep (studietijd 60u postoperatief) Mediane analgesie Methadon: 20,7u (5,5-58) Morfine: 6,2u (1,6-11,4)
Studie van Gottschalk et al. Prospectief gerandomiseerd Anesthesia and Analgesia, 2011 Multi-level thoracolumbale wervelkolom chirurgie 2 pt groepen, alg anesthesie: Methadon (n= 13): 0,2 mg/kg inductie Sufentanil (n=16): 0,75 mcg/kg inductiedosis erna pomp 0,25 mcg/kg/hr. Beiden op indicatie sufentanil bolus 0,1 mcg/kg Geblindeerd voor team behoudens anesthesioloog Postoperatief PCA pomp Gottschalk et al. Intraoperative Methadone Improves Postoperative Pain Control in Patients Undergoing Complex Spine Surgery. Anesth Analg 2011;112:218 23
Resultaten Studie van Gottschalk et al. Anesthesia and Analgesia, 2011 Pt in methadongroep lagere pijnscores postoperatief, significant 48u na extubatie
Studie van Gottschalk et al. Anesthesia and Analgesia, 2011 Resultaten: Opioidconsumptie 48u: 63mg vs 25mg 72u: 34mg vs 15mg
Conclusie: Studie van Gottschalk et al. Anesthesia and Analgesia, 2011 Methadongroep lagere pijnscores postoperatief (48hr) Methadongroep < opioïd consumptie postoperatief (48, 72hr)
Is dat niet gevaarlijk?
Is dat niet gevaarlijk? Intraoperative Methadone: Rediscovery, Reappraisal, and Reinvigoration?. Kharasch, Evan; MD, PhD Anesthesia & Analgesia. 112(1):13-16, January 2011. DOI: 10.1213/ANE.0b013e3181fec9a3
Is dat niet gevaarlijk? Hemodynamisch: mogelijk (enige) histaminerelease Beperkte hoeveelheid studies: bijwerkingen gelijk
Voor Tegen Lange halfwaardetijd Postoperatief opioid sparend effect Makkelijk toepasbaar (iv) Bijwerkingen vergelijkbaar Geen accumulatiegevaar bij eenmalige bolus Minder neuropathische pijn / chronische pijn? Goedkoop Lange halfwaardetijd Relatieve onervarenheid anesthesiologisch/ verkoever en verplegend personeel Grotere kans overdosering opiaten postoperatief
Take home messages Methadon = krachtige langwerkende pijnstiller Zowel opioid als NMDA effect Er is beperkt goed vergelijkend onderzoek Een eenmalige bolus lijkt veilig, maar werkt lang Potentieel erg zinvolle toevoeging perioperatief Indicaties? Nog onduidelijk