METHADONE Dr. S. Denkens

Transcriptie

1 METHADONE Dr. S. Denkens Dr. M. De Leeuw Dr. A. Kumar

2 Inhoudstafel Casus Historisch Chemisch Farmacodynamiek/ Farmacokinetiek Indicaties Toedieningsvormen / Dosering Opioid rotatie schema Contra-indicaties en nevenwerkingen Methadone in de perioperatieve periode Besluit

3 Casus Vrouw 32 j 2011 RCC -> R/ nefrectomie, chemo- en radiotherapie Metastasen: bot, longen, hersenen Opioid-switch naar Methadone 3 x 20mg PO Pte pijnvrij, ambulante opvolging voor 8 weken Opgenomen met obstructie door adhesies en GFR 32 Switch naar IV Methadone 30mg/24u met bolus 5mg x 6/d 2 weken later comfortabe, overlijden met 60mg/24u continu infuus

4 Historisch Synthetisch opioïd van de diphenyl-propylamine klasse (base, lipofiel) Ontwikkeld in Duitsland in WOII

5 Chemisch Methadone Morfine Heroïne

6 Farmacodynamiek Affiniteit voor opiaat receptoren (µ, κ en δ) NMDA-receptor antagonist Inhibeert reuptake van serotonine en noradrenaline Receptor Mu (µ) Kappa (κ) Klinisch effect Analgesie Euforie Ademhalingsdepressie Fysieke afhankelijkheid Miose Verminderde gastrointestinale motiliteit Analgesie Sedatie Ademhalingsdepressie Delta (δ) Analgesie Dysforie Hallucinaties

7 Racemisch mengsel : L-isomeer verantwoordelijk voor de analgetische effecten D-isomeer voornamelijk hoestremmende effecten

8 Farmacokinetiek Orale biologische beschikbaarheid: 80% Goed transport doorheen bloed-hersenbarrière

9 Snelle initiële distributiefase, trage eliminatiefase Equivalentie (+) Beginvan de werking (*) Maxwerking (*) PO u IM u IV 10 0, u (+) dosis equivalent aan 10mg Morfine IM (*) in minuten Werkingsdu ur (*)

10 Metabolisatie: in lever door cytochroom p450 (geen actieve metabolieten) Eliminatie: via stoelgang, zeer beperkt via urine Cave bij zwangerschap en borstvoeding

11 Indicaties Chronische pijn Geen eerstelijnsbehandeling Voordelen tov. klassieke analgetica Geen actieve metabolieten NMDA-antagonist Gebruik bij nierfalen Gebruik bij verslaving Kostprijs Kan gebruikt worden bij pijn refractair aan andere opiaten Morfine allergie Ontwenning Opiaten / drugs Hoestremmende werking in palliatieve setting

12 N.B. Finnerup et al. / Pain 118 (2005)

13 Indicaties Chronische pijn Geen eerstelijnsbehandeling Voordelen tov. klassieke analgetica Geen actieve metabolieten NMDA-antagonist Gebruik bij nierfalen Gebruik bij verslaving Kostprijs Kan gebruikt worden bij pijn refractair aan andere opiaten Morfine allergie Ontwenning Opiaten / drugs Hoestremmende werking in palliatieve setting

14 Toedieningsvormen Oraal / rectaal / IV / IM Equivalentie (+) Beginvan de werking (*) Maxwerking (*) Werkingsduur (*) PO u IM u IV 10 0, u (+) dosis equivalent aan 10mg Morfine IM (*) in minuten

15 Toedieningsvormen SC Epiduraal Beschikbaar in België Mephenon 10mg/ml IV IM Mephenon 5mg PO Suppo s gemaakt door de apotheek

16 Kostprijs Toombs& Kral, 2005

17 Dosering Significante interindividuele variatie in farmacokinetiek Chronische pijn 5 10mg om de 6 8u (PO/IV/IM) Ontwenning Geen optimale dosis (10 100mg/dag) PO Hoestremmende werking 2,5 10mg om de 5 6u Start low and go slow Cave mortaliteit door accumulatie

18 Opioid rotatie ratios met methadone Opioid-> Methadone Owv inadequate analgesie en nevenwerkingen Ratios tussen 4.1 : 1 en 37.5 : 1 <90mg/d OME -> Methadone 4:1 <400mg/d OME -> Methadone 5:1 >400mg/d OME -> Methadone 10:1 Sterke positieve lineaire correlatie % rotaties succesvol Methadone-> Opioid Slechts enkele case-reports Heterogene studies Patiënt variabiliteit: ziekte, leeftijd, medicatie Rotatie-methodes, outcome Douglas J, et al, 2008

19 Interacties Metabolisatie in de lever CYP450 VerminderdMethadone effect Naloxone Carbamazepine Spironolactone, KPhos Dexamethasone ToegenomenMethadone effect Cimetidine, Omeprazole Diazepam Natriumbicarbonaat Ciprofloxacine, Azithromycine Pompelmoessap

20 Contra-indicaties en nevenwerkingen Contra-indicaties Allergie Ademhalingsdepressie COPD/Astma Gebruik van MAO-inhibitoren Kinderen < 2j? Nevenwerkingen Sedatie, respiratoire depressie, constipatie, jeuk, Psychische en lichamelijke afhankelijkheid QT-verlenging en Torsade de pointes

21 Long QT syndroom & Torsades de pointes Risicofactoren TdP Lft, hypokalemie, bradycardie, vrouw, Long QT is marker voor torsadogene eig van medicatie Methadone Dosisafhankelijk, IV en PO Inhibitie herg (K-kanaal) waardoor vertraagde repolarisatie Bradycardie Guidelines Informeer pt MVG (aritmie, syncope, structureel hartlijden) ECG bij begin behandeling, herhaal na 30 d en 1x /j 450ms < QTc < 500 ms : afwegen risico vs benefit QTc > 500 ms : overweeg stoppen behandeling Evalueer interactie met andere medicatie QTc verlengende medicatie Amiodarone, Sotalol Ondansetron, Domperidone Haloperidol, Lithium, Trazodone Ciprofloxacine, Ganciclovir Amantadine, Foscarnet

22 Methadone in de perioperatieve periode Belangrijk bij verslaafden Methadone als analgeticum Analgetische werking = 4-8u Cross tolerantie Hyperalgesie Gebruik van opiaten bij acute pijn resulteert NIET in herval verslaving Opioiden en Methadone samen veroorzaken GEEN respiratoire en CZS-depressie bij acute pijn Pijn is GEEN drug-seeking-behaviour

23 Methadone in de perioperatieve periode Aanbevelingen Methadone continueren Evtl parenteraal Postop zelfde dosis in 3 giften Multimodale analgesie NSAIDs, Clonidine LRA PCIA? Opiaten Hogere dosis, korter interval Kortwerkend Continu of op vaste tijdstippen

24 Andere perioperatieve toepassingen IV-bolus methadone na inductie vermindert postop opioid-verbruik en pijnscores Rugheelkunde Hoog-abdominale ingrepen Kharasch, 2013 Sectio Russel et al, 2012 Multilevel lumbale arthrodese waarbij Remifentanyl gebruikt wordt Periop toediening Methadone + Ketamine geeft betere analgesie dan Methadone alleen Pacreuet al, 2012 Toediening van methadone bij 10- tot 18-jarigen voor scoliosefusie Vergelijkbare farmacokinetiek als volwassen Geen verandering in postop pijnscores en opioid-consumptie Sharma et al, 2011

25 Besluit METHADONE Opiaat-R, NMDA-R antagonist, inhibitor reuptake serotonine en noradrenaline PO, IM, IV, Rectaal, SC Chronische pijn, opioid-verslaving, hoestremmende werking Grote interindividuele variabiliteit Geen vast schema voor rotaties met opioiden Metabolisatie CYP3A4 Long QTc en Torsades de Pointes Peroperatief continueren en nood aan hogere dosissen opiaten Nood aan meer studies voor perioperatieve toepassingen

26 Vragen?

27 Bronnen Geneesmiddelenbijsluiter Lynch ME. A review of the use of methadone for the treatment of chronic noncancer pain. PainResManage 2005; 10: Bryson EO. The perioperative management of patients maintained on medications used to manage opioid addiction. Current opinion 2014 Weschules DJ, Bain KT. A systematic review of opioid Conversion Ratios Used woth Methadone for the treatment of Pain. Pain Medicine 2008; Mujtaba S, Romero J, Taub CC. Methadone, QTc prologation and torsades de pointes: Current concepts, management and a hidden twist in the tale? J Cardiovasc Disease Research 2014; 4: Krantz MJ et al. QTc interval screening in Methadone treatment. Ann Intern Med. 2009; 150: Mitra S, Sinatra RS. Perioperative Management of Acute Pain in the Opioiddependent Patient. Anesthesiology 2004; 101: Alford et al. Acute Pain Management for Patients Receiving Maintenance Methadone or Buprenorphine Therapy. Ann Intern Med January 17; 144(2): Sharma A, et al. Perioperative Pharmacokinetics of Methadone in Adolescents. Anesthesiology 2011; Pacreu S, et al. The perioperative combination of methadone and ketamine reduces post-operative opioid usage compared with methadone alone. Acta Anaesthesiol Scand 2012; 56: Efficacy and safety in intraoperative intravenous methadone during general anaesthesia for caesarean delivery: a retrospective case-control study. Int J Obstet Anesth 2013; 22: Kharasch ED. Intraoperative methadone: Rediscovery, reappraisal, and reinvigoration? Anesth Analg January ; 112(1): 13 16