Ontstaan van peritoneale metastasen
Peritoneale verspreiding van CRC - Etiologie: Doorgroei door de volledige darmwand met directe verspreiding van tumorcellen in de buikholte Iatrogene verspreiding tijdens operatie (manipulatie, dissectie) Serosa Doorbraak van tumor door de serosa
Metastasering via bloed of lymfebaan vs peritoneaal
Hoe vaak komt het voor?
Peritoneaal metastasering van CRC Hoe vaak komt het voor? - Synchroon (gelijktijdig) bij resectie CRC 7-8% - Metachroon tijdens follow-up 4-19% - Tijdens relaparotomie voor recidief CRC 21-44% - Bij obductie na overlijden door CRC 36-40%
Peritoneaal metastasering van CRC Hoe uitgebreid is de ziekte? - CT thorax / abdomen (evt FDG-PET) - Recidief beperkt tot de peritoneaal holte zonder tekenen van afstandsmetastasen ü 25% = regionale ziekte!
Cura;eve behandeling van peritoneale metastasen
Tot de buikholte beperkt CRC ü Cytoreductie (CR) ü Hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC)
Cytoreductie - Chirurgisch verwijderen van zoveel mogelijk zichtbare tumor (omentum; aangetaste delen van peritoneum, darm en maag; eventueel milt, uterus, ovaria) - Resultaat cytoreductie: R1=geen zichtbare tumor meer R-2a=nog rest tumor met dikte van < 2,5 mm R-2b=nog rest tumor met dikte van > 2,5 mm
Scoringssysteem Peritoneale metastasering REGION Pelvis Right Lower Abdomen Omentum / Transverse Colon Small Bowel / Mesentery Subhepatic Space / Stomach Right Subphrenic Space Left Subphrenic Space AFFECTED: YES / NO
Strippen van het peritoneum parietale (Peritonectomie) Strippen rechter diafragma kale buikwand peritoneum Gestript linker diafragma
Omental cake
Cytoreductie bekken Blaasperitoneum Cavum Douglasi met multipele peritoneale tumor deposities Rectosigmoid
Bovenbuik bij status na cytoreductie Gestript diafragma Omentum minus verwijderd Maag Omental cake verwijderd
HIPEC
Waarom chemotherapie intraperitoneel? Bestaan van peritoneum plasma barriere 1. Hogere concentraties intraperitoneaal zonder toename systemische toxiciteit (18-1000 X). 2. Toename expositie tijd intraperitoneaal
Farmacokinetiek Mitomycine C
Resultaten van Cytoreduc;e met HIPEC
Overlevingsvoordeel t.o.v. alleen chemotherapie - Standaard arm: Systemische chemotherapie gedurende 6 maanden met 5-FU/LV - Experimentele arm: Cytoreductie + HIPEC, postoperatieve systemische chemotherapie Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Kaplan-Meier survival estimates, by arm ü 12.6 months ü 22.2 months ü P =. 028 arm = Standard arm = HIPEC 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Time in months ü Verwaal Ann Surg Oncol 2008
Leercurve / patient selectie Compleetheid cytoreductie 2-jaars overleving Morbiditeit ü Smeenk Br J Surg 2007
Cytoreductie + HIPEC resultaten van 4 centra in Nederland N=734 1.00 Kaplan-Meier survival estimate 0.75 0.50 0.25 0.00 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Survival time in months Dus overleving na CR + HIPEC vergelijkbaar met resectie colorectale levermetastase!
Bepalend voor succes van CR + HIPEC 1. Aantal aangedane regio s (0-5 versus 6-7) 2. Compleetheid van cytoreductie (R1 versus R2)
Overleving na cytoreductie + HIPEC 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Kaplan-Meier survival estimates, by R ü R2b ü R1 ü R2a 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102108114120 analysis time
Preven;e van peritoneale metastasering met HIPEC
Probleemstelling - Peritoni;s carcinomatosa moeilijk detecteerbaar - PC bij klinische presenta;e meestal niet meer curabel - Geselecteerde pa;ënten kandidaat voor CR + HIPEC - Effect van CR + HIPEC afankelijk van aantal aangedane regio s en compleetheid van cytoreduc;e - Open CR + HIPEC geassocieerd met substan;ële morbiditeit (30%) en ligduur (mediaan 17 dagen)
Dus.. - Iden;ficeren van pa;enten met een verhoogd risico op PC van colorectale origine - Adjuvant intraperitoneaal behandelen
CRC pa;enten met een verhoogd risico op peritoni;s carcinomatosa Risk factor pt4 19% Reported incidence of peritoneal carcinomatosis Perfora0on 15-33% Resected peritoneal nodules 63% Ovarian metastasis 75% Posi0ve peritoneal cytology 23-50% Noura et al. DCR 2009 Bosch, Br J Surg 2003 Elias, Ann Surg 2008 Gozalan, Am J Surg 2007 Hase, DCR 1998 Jayne, Br J Surg 2002 Lee, Ann Surg Oncol 2009 Yamamoto, Jpn J Clin Oncol
AMC Feasibility study; adjuvante laparoscopische HIPEC Colon of proximaal rectum carcinoom met ten minste 1 van de volgende kenmerken: pt4 (gereseceerde) lokale peritoneale nodus obstructie en/of perforatie positieve cytologie in peritoneaal lavage (gereseceerde) solitaire omentale of ovariële metastase
Methoden - Inspec;e / dissec;e adhesies - Inflow: Douglas - OuZlow: subfrenisch R - Drukmeter op de naveltrocar Standaard HIPEC protocol, 90 min perfusie, Mitomycine C triple dosis
Resultaten Uitkomsten Postopera0ef ziekenhuisverblijf 1 dag N= 5 2 dagen N= 3 3 dagen N= 2 Complica0es binnen 30 dagen 1 pa0ent: gastroenteri0s met dehydra0e waarvoor heropname 2 wkn postop Mediane start systemische chemo 4 weken [range 2-6] na lap HIPEC In leven 10 (100%)
Adjuvante HIPEC met Oxalipla;n - - - - - N=25 CRC with T3/4 mucinous (N=24) or signet- ring cell (N=1) histopathology and/ or perfora;on Intraopera;ve histological examina;on for pa;ent selec;on Addi;onal prophyla;c surgery: omentectomy, bilateral adnexectomy in postmenopauzal women, hepa;c round ligament resec;on and appendectomy if applicable HIPEC with oxalipla;n, closed perfusion for 30 minutes Matched comparison 1:2 with retrospec;ve control group (N=50) Sammartino Gastroenterol Res Pract 2012
Adjuvant HIPEC using Oxalipla;n Sammartino Gastroenterol Res Pract 2012
Geplande RCT adjuvante HIPEC bij hoog risico CRC study design control arm Resection primary tumor Adjuvant systemic chemotherapy Staging Laparoscopy At 24 months experimental arm aduvant HIPEC
Samenvatting 1. Bij klinisch manifeste peritonitis carcinomatosa zonder metastasen op afstand geeft cytoreductie met HIPEC een 5-jaars overleving van ongeveer 40%, vergelijkbaar met curatieve behandeling levermetastase 2. Toekomstige studies gericht op preventie van peritonitis carcinomatosa met adjuvante HIPEC bij hoog risico patienten