Medische Publieksacademie UMCG Thema: Dikkedarmkanker Samenvatting van dr. J.J. Koornstra (maag-darm-leverarts) en prof. dr. R.M.W.Hofstra (moleculair geneticus). Dikkedarmkanker is één van de meest voorkomende vorm van kanker in Nederland: ongeveer 1 op de 20 Nederlanders wordt door de ziekte getroffen. Elk jaar worden ruim 12.000 nieuwe gevallen geconstateerd en overlijden circa 5000 patiënten aan de aandoening. Bij ongeveer 1/3 van de ziektegevallen is het laatste stukje van de dikke darm, de endeldarm, aangedaan. Het risico op dikkedarmkanker stijgt met de leeftijd, de gemiddelde leeftijd waarop de ziekte wordt vastgesteld is 70 jaar. De meeste gevallen van dikkedarmkanker ontstaan heel geleidelijk vanuit goedaardige darmpoliepen. Omgekeerd is het zo dat slechts een kleine minderheid van poliepen zich ontwikkelt tot kanker. De ontwikkelingstijd van een klein poliepje tot kanker beslaat meestal tien jaar of meer. Poliepen kunnen vrijwel altijd worden verwijderd met behulp van een inwendig kijkonderzoek van de dikke darm, een zogenaamde colonoscopie. Het verwijderen van poliepen kan de ontwikkeling van dikkedarmkanker voorkómen. De maag-darm-lever (MDL) afdeling in het UMCG doet veel onderzoek naar betere herkenning van poliepen; daarnaast worden geregeld patiënten met grote en lastig te verwijderen poliepen vanuit andere ziekenhuizen naar ons verwezen. 1
Externe en erfelijke factoren spelen beide een rol in de ontwikkeling van dikkedarmkanker. Overgewicht, roken en gebrek aan lichaamsbeweging zijn belangrijke externe risicofactoren. De bijdrage van erfelijke aanleg aan het risico op dikkedarmkanker wordt geschat op 20% tot 40%. Personen met een eerstegraadsfamilielid (ouder, broer/zus, kind) met dikkedarmkanker hebben een verhoogd risico om zelf ook de ziekte te ontwikkelen. Dat risico wordt groter naarmate dat familielid jonger is. Een zeer hoog risico hebben mensen uit families met één van de erfelijke darmkankersyndromen, in het bijzonder familaire adenomateuze polyposis (FAP) en het Lynch syndroom. Deze erfelijke vormen van darmkanker worden bij ongeveer 5% van alle dikkedarmkanker patiënten geconstateerd. Het herkennen van personen en families met een sterk verhoogd risico op dikkedarmkanker is van groot belang en is al jaren onderwerp van studie in het UMCG. De klachten en symptomen waarmee een patiënt met dikkedarmkanker zich presenteert, zijn afhankelijk van de locatie van de tumor. Klachten die kunnen wijzen op dikkedarmkanker zijn buikpijn, een veranderd ontlastingspatroon, gewichtsverlies, en moeheid als gevolg van bloedarmoede. Wanneer mensen met dergelijke klachten zich bij de huisarts melden, en er wordt gedacht aan de mogelijkheid van dikkedarmkanker, is inwendig kijkonderzoek (endoscopie) van de dikke darm (colonoscopie) aangewezen. Wanneer bij dit onderzoek een kwaadaardig ogende tumor wordt gezien worden weefselhapjes afgenomen om de diagnose te bevestigen. Vervolgens wordt onderzoek verricht naar de aanwezigheid van uitzaaiingen (metastasen). Meestal gebeurt dit door middel van röntgenonderzoek in de vorm van een CT scan, bij endeldarmtumoren gecombineerd met een MRI scan. Zoals bij elke vorm van kanker is de prognose beter als er geen uitzaaiingen dan als er wel uitzaaiingen zijn. Helaas heeft ongeveer een kwart van de patiënten op het moment van diagnose al uitzaaiingen, meestal naar de lever of de longen. De behandeling van dikkedarmkanker wordt tegenwoordig meer en meer multidisciplinair bepaald, dat wil zeggen dat meerdere specialisten zoals chirurgen, internist-oncologen, MDL-artsen en 2
radiotherapeuten in samenspraak de beste strategie bepalen. Uiteraard zal worden gestreefd naar genezing (curatie) van de ziekte. Vrijwel altijd is een operatie waarbij de tumor wordt verwijderd onderdeel van de behandeling. Bij endeldarmtumoren wordt dit gecombineerd met radiotherapie (bestraling) en vaak ook chemotherapie. Chemotherapie wordt verder nogal eens gegeven als onderdeel van de curatieve behandeling, bijvoorbeeld bij uitzaaiingen naar plaatselijke lymfeklieren, maar ook als geen genezing meer mogelijk is, ter verlenging van het leven en verbetering van de kwaliteit ervan. Bij dikkedarmkanker is het, in tegenstelling tot andere kankersoorten, soms mogelijk om uitzaaiingen curatief te behandelen. Zo kunnen uitzaaiingen in de lever soms chirurgisch verwijderd worden. De behandelmogelijkheden van dikkedarmkanker zijn de laatste jaren verbeterd door verbeterde endoscopische, röntgenologische en chirurgische technieken en betere chemotherapie. Toch blijft voorkómen beter dan genezen. Het risico op dikkedarmkanker bij de algemene bevolking zou verminderd kunnen worden door regelmatig fysieke activiteit, niet-roken, gezondere voedingsgewoonten (minder vlees en vet, meer vezels, verse groenten en fruit) en het vermijden van overgewicht. Het is echter bekend dat het veranderen van een levensstijl moeilijk is en daarom wordt al enkele jaren sterk gepleit voor bevolkingsonderzoek op dikkedarmkanker. De in Nederland aanbevolen onderzoeksmethode is het 2-jaarlijks testen van de ontlasting op kleine hoeveelheden bloed bij alle personen tussen 55 en 75 jaar. Geschat wordt dat met deze strategie jaarlijks circa 1400 sterfgevallen voorkomen kunnen worden. Vanaf 2013 zal het bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker stapsgewijs worden ingevoerd. Genetische achtergronden van kanker Ons lichaam bestaat uit 10 tot de 14e, dus 100 biljoen cellen (100.000.000.000.000) en vrijwel iedere cel van ons lichaam bevat DNA. Het DNA is verdeeld over 23 chromosoom paren. Van ieder paar is er 1 afkomstig van de vader en 1 afkomstig van de moeder. Deze 46 chromosomen zijn opgebouwd uit ~ 6 miljard (6000.000.000) bouwstenen die we basenparen noemen. Het DNA is de blauwdruk voor alle 3
erfelijke eigenschappen. Veel van die eigenschappen worden bepaald door eiwittten en hoe die eiwitten eruit zien wordt bepaald door specifieke stukken DNA die we genen noemen. Het is ons DNA, het zijn onze genen, die voor een groot deel bepalen hoe een bevruchte eicel zich ontwikkeld tot een volwassen mens en welke eigenschapen iemand heeft of zal krijgen. Het DNA van mensen is voor het overgrote deel bij iedereen gelijk maar op gemiddeld zo n 4 miljoen plaatsen (minder dan 0,1%) is de volgorde echter anders als we die vergelijken met de referentie volgorde (een volgorde die ooit als standaard is aangenomen). Het zijn deze verschillen die bepalend zijn in de verschillen tussen mensen. Bepaalde DNA volgorden (afwijkingen in vergelijk tot de referentie) kunnen ook leiden tot ziekte. Als een dergelijk DNA fout, die we mutatie noemen, wordt (kan worden) doorgegeven spreken we van een erfelijk ziekte. Bekende voorbeelden hiervan zijn CF (cystische fibrose of taaislijmziekte, en Duchenne spierdystrofie) maar we kennen natuurlijk ook erfelijke borst- en eierstokkanker en erfelijke darmkanker. In het geval van erfelijke darmkanker kennen we twee veel voorkomende vormen, de eerder genoemde familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en het Lynch syndroom. In Groningen wordt veel onderzoek gedaan aan het Lynch Syndroom. Waarom krijgen mensen Lynch Syndroom? Zoals gezegd is Lynch Syndroom een erfelijke ziekte, mensen met Lynch Syndroom hebben een erfelijke mutatie in hun DNA, die daarom aanwezig is in iedere lichaamscel. De reden dat mensen met een dergelijk mutatie kanker krijgen komt echter niet alleen door die erfelijke mutatie, er moet namelijk nog een DNA foutje optreden. Om dit te begrijpen moeten we even terug naar de 23 chromosoom paren. De erfelijke mutatie ligt, in geval van Lynch Syndroom veelal op in een gen dat gelegen is op chromosoom 2 of 3. Door die mutatie is nu op 1 van de 2 chromosomen een belangrijke erfelijk factor uitgeschakeld. Maar omdat je nog een tweede kopie van die erfelijke factor hebt is er nog niets aan de hand, de tweede kopie kan namelijk het verlies compenseren. Als nu echter ook de tweede kopie verloren gaat dan ontspoort de cel en kan vanuit die ene cel een tumor ontstaan. Die extra mutatie kan ergens gedurende het leven optreden en de kans dat dat ook daadwerkelijk gebeurd is erg groot, vandaar het heel hoge risico op darmkanker. 4
In geval van Lynch syndroom zorgen de erfelijke en de niet-erfelijke mutatie (de tweede mutatie) voor het verloren gaan van een eiwit dat betrokken is bij het herstellen van DNA schade (foutjes in je DNA). We noemen die eiwitten MisMatch Repair eiwitten. De DNA fouten die door deze eiwitten moeten worden hersteld kunnen op vele manieren ontstaan, bijvoorbeeld als cellen delen, maar het ook door schadelijke stoffen of door UV straling. Het verlies van een MisMatch repair eiwit heeft als resultaat dat de DNA schade niet wordt herkend en dus niet wordt gerepareerd. Het is die schade die de tumor groei stimuleert. Het onderzoek in Groningen heeft als doel mensen te identificeren die de aanleg voor Lynch Syndroom bij zich dragen. Het vinden van deze mensen is belangrijk voor de patiënt zelf in verband met hun behandeling en verdere controles, maar ook voor de familieleden van de patiënt omdat ook zij de aanleg zouden kunnen hebben. Het vinden van dragers van de aanleg is erg belangrijk want door regelmatige controles kan kanker in een heel vroeg stadium worden ontdekt. Via het opsporen en wegnemen van de goedaardige voorlopers van darmkanker, de darmpoliepen, kan darmkanker zelfs in veel gevallen worden voorkomen 5