EORTC HL trials: voortdurende verbetering van de OS en EFS Laattijdige nevenwerkingen na behandeling van Hodgkin Lymfoom (a) SURVIVORSHIP Paul Meijnders (b) Fig. 2 (a) Event-free survival by trial (1964 2004; 5,719 patients); (b) Overall survival by trial (1964 2004; 5,719 patients). 1 2 Treatment of Hodgkin Lymphoma 100% 90% 80% 70% 60% Improvement of overall survival Staging Splenectomy Radiotherapy Wide fields Chemotherapy Single agents Prognostic factors Improvement of event free survival Improvement of disease free survival Combination chemotherapy Reduction of relapse and retreatment Reduction of side effects and late toxicity (2 nd cancer) Involved field RT Use minimal curative treatment for maximal quality of life Favourable (stage I/II low risk): cure with minimal side effects Unfavorable (stage I/II high risk, stage IIIA): cure with some side effects Advanced (stage IIIB/IV all risk groups): cure without severe side effects Resultaten behandeling van HL Stijging van de ziekte-specifieke overleving (DFS) Stijging van de algehele overleving (OS) Resultaten zijn nu zo goed, dat verdere stijging van de overleving nauwelijks meer mogelijk is Wat is dan het probleem? 1960 1970 1980 1990 2000 2010 Stage I/II Stage III/IV 3 4 Case 1 19j vrouw, Hodgkin lymfoom stad IIA Behandeld met 6xABVD en mantelveld RT (36 Gy) 22j later toenemende problemen van hartritmestoornissen en moeilijk te controleren bloeddrukstijging Cardiaal nazicht: 3-klepslijden, ernstige vaatstenose en cardiomyopathie, waarvoor hartchirurgie (kunstklep, by passes, cardioconversie)
Case 2 Mortaliteit na behandeling voor HL 29j vrouw, Hodgkin lymfoom, stadium IIB, waarvoor 4xABVD en involved field RT Ernstige vermoeidheid gedurende de therapie Vermoeidheid verbetert na de therapie, maar 2j later opnieuw toenemend Zij moet uiteindelijk ander werk zoeken en kan nog maar half time werken Ernstige relatieproblemen Aleman et al, JCO 2003 Welke items? Welke items? Hart- en vaatschade Neurotoxiciteit Invloed op sexualiteit en fertiliteit Onderwijs en opleiding, werk, verzekeringen Chronische vermoeidheid en depressie Hart- en vaatschade Neurotoxiciteit Invloed op sexualiteit en fertiliteit Onderwijs en opleiding, werk, verzekeringen Chronische vermoeidheid en depressie Cancer survivors US HL survivors: life-time risico op secundaire tumoren Bron van morbiditeit en mortaliteit Al meer dan 15% van alle tumoren zijn secundaire tumoren
Behandeling van secundaire tumoren Tumoren die geïnduceerd zijn door chemotherapie of radiotherapie zijn agressiever Secundaire tumoren na HL standardized incidence ratio chem o minder overlevingskans na behandeling vergeleken met spontane tumoren radiotherapie immunologisch? 13 Chemotherapie verhoogt het risico op secundaire tumoren Radiotherapie verhoogt het risico op secundaire tumoren Leukemie en MDS Long Schildklier Maag Pancreas Sarcomen Van Leeuwen et al, JCO 1994 16 Second Solid Cancers After Radiation Therapy: A Systematic Review of the Epidemiologic Studies of the Radiation Dose-Response Relationship Berrington de Gonzalez et al, IJROBP 2012 risico is 5-10x lager dan op grond van extrapolaties van de studies bij overlevers van de atoombommen op Japan (acute blootstelling <2Gy) werd aangenomen theoretische modellen blijken zeer bruikbaar om betrouwbare voorspellingen te gaan doen over de risico s van nieuwe technieken het blijft zeer lastig om betrouwbare voorspellingen te doen in het hoge dosisgebied wegens het ontbreken van voldoende humane data Moet RT vermeden worden bij de behandeling van HL? N=12247 (SEER) 51.5% RT Aantal secundaire tumoren met en zonder RT 14.6% vs 15% KOSHY et al, IJROBP 2012 18
Volumereductie belangrijker dan dosisreductie Geschatte extra risico op borstkanker Welke items? Hart- en vaatschade Neurotoxiciteit Invloed op sexualiteit en fertiliteit Onderwijs en opleiding, werk, verzekeringen Chronische vermoeidheid en depressie Hodgson, Cancer 2007 19 Suter: patientcasus EORTC 1st survivorship meeting 70j vrouw, 40 j geleden behandeld voor HL Recidief na 9j, opnieuw behandeld Heeft ABVD gehad en RT op thorax Nu: ernstige cardiomyopathie met een overlevingskans van 50% na 3j Hartschade tgv kankertherapie Hypertensie Arrhytmie (QT prolongatie) Thrombo-embolieen Hartfalen Ischemie/infarcten Radiotherapie gerelateerde hartschade: dosis-respons relatie Radiotherapie dosis op het hart: Li borst: 6.6 Gy Re borst: 2.9 Gy NEJM 2013 Gemiddeld: 4.9 Gy Risico stijging begint na 5j Onafhankelijk van pre-existent cardiovasculair profiel Mean heart dose (Gy)
Schadelijke effecten van radiotherapie op het hart Hartschade van vandaag is het resultaat van oude bestralingstechnieken die tegenwoordig niet meer gebruikt worden Hoe kunnen we de hartschade van de moderne bestralingstechnieken inschatten zonder 20-30j te moeten wachten? Verzamel zoveel mogelijk data uit grote EORTC trials cohortstudies uit de literatuur kankerregistraties etc. Bepaal dosis-effect relaties Gebruik rekenkundige modellen voor extrapolatie naar moderne technieken Risk of Developing Cardiovascular Disease After Involved Node Radiotherapy Versus Mantle Field for Hodgkin Lymphoma Maja V. Maraldo, M.D., Nils Patrik Brodin, M.Sc., Ivan R. Vogelius, Ph.D., Marianne C. Aznar, Ph.D., Per Munck af Rosenschöld, Ph.D., Peter M. Petersen, M.D., Ph.D. and Lena Specht, M.D., D.M.Sci. International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics Volume 83, Issue 4, Pages 1232-1237 (July 2012) DOI: 10.1016/j.ijrobp.2011.09.020 25 Radiother Oncol 2006; 79: 270-7 Aflijning van pre-chemotherapie GTV op planning CT Pre-chemo PET+ volume On post-chemo planning CT-scan Vereist optimale beeldvorming: Pre-chemo PET/CT in behandelingspositie Beeldfusie met post-chemo planning CT Vereist dat patiënt gezien wordt door de radiotherapeut VOOR de start van de chemotherapie Pre-chemo CT+ volume On post-chemo planning CT-scan Aflijning van alle zichtbare lymfoomlokalisaties op pre-chemo PET en CT Overbrengen van contouren op postchemo CT Aanpassen aan tumorverkleining en anatomische variaties Fig. 3 Reductie van bestraalde volumes: mantelveld versus involved node radiotherapy (INRT) Grote, significante reductie in bestraalde weefselvolumes (ook lage dosis volumes) Aanzienlijke variatie tussen patiënten (geïndividualiseerde behandeling nodig) Waarschijnlijk de belangrijkste bijdrage voor beperking van late schade (meer dan dosisreductie) Mantle field INRT Maraldo M et al, IJROBP 2012; 83: 1232-7 Source: International Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics 2012; 83:1232-1237 (DOI:10.1016/j.ijrobp.2011.09.020 ) Copyright 2012 Elsevier Inc. Terms and Conditions
Opvolging Hartschade wordt pas vele jaren na de kankerbehandeling zichtbaar De meeste patiënten worden niet meer opgevolgd, de eerste symptomen worden niet opgemerkt Patiënten dienen in vroeg stadium al behandeld te worden om hun cardio prognose te verbeteren Schade door biologicals waarschijnlijk grotendeels reversibel (maar slechts opvolging van 8-10j, dus nog te vroeg om echt iets te kunnen zeggen) Welke items? Hart- en vaatschade Neurotoxiciteit Invloed op sexualiteit en fertiliteit Onderwijs en opleiding, werk, verzekeringen Chronische vermoeidheid en depressie Late toxicity Life Situation Questionnaire (LSQ) HL Survivors: what is the influence of the disease and treatment on their lives? 1. Clinician view-point Clinical data Treatment-related complications list, extensive description Causes of death 2. Patient view-point HRQL validated instruments Impact on personal, familial & social life Life Situation Questionnaire (LSQ) 1972 1982 1993 Cross-sectional study in all survivors (2010-2011) Information Collected Life Situation Questionnaire (LSQ) - General questions (Q 1-6) - Parenthood (Q 7-12) - Education, work and insurance (Q 13-18) - Health situation (Q 19-25) - Social situation (Q 26-29) - Info and support during treatment (Q 30-31) Persistent Fatigue MFI-20 (Q 1-20) Quality of Life QLQ C-30 (Q 1-30) Emotional Well-Being FACIT-Sp (Q 1-39) Cross-sectional study in survivors early & advanced stages Population 5788 pts alive / 6658 Logistic 3687 addresses / 5788 in Belgium, France, Italy, Netherlands Mailing 3461 information letters 2931 LSQs + HRQLs Participants 2038 completed
LSQ + HRQL instruments Topics (to be) analyzed Educational level Return to work, employment Social life, leisure Health situation, medical consumption Aanhoudende vermoeidheid LSQ: Middelmatige vermoeidheid 15% Ernstige vermoeidheid: 38% Psychological distress, persistent PTSD Persistent fatigue (Heutte et al., Lancet Oncol 2009) Parenthood (van der Kaaij et al., JCO 2012) Fertility (van der Kaaij et al., JCO 2012) 37 38 Combine LSQ with medical update Opvolging: issues Update of the medical database of all HL survivors (2014) Compare results of LSQ with medical update Select specific topics for further exploration Cardiac toxicity Musculoskeletal toxicity Secondary tumours Fatigue Meer data nodig over late toxiciteit Wie moet je opvolgen? Hoe moet je dat doen? Wat moet je doen? Zijn er surrogaat markers voor vroege opsporing van toxiciteit Wat is de benefit van een dergelijke opvolging? 39
Late effecten bij kinderen Project van Belgische oncopediaters en radiotherapeuten samen met het Belgisch kankerregister Prospectief opvolgen van late effecten Opzetten van interventiestudies 46 47