Microvasculaire disfunctie als verklaring van het metabool syndroom

capita selecta Microvasculaire disfunctie als verklaring van het metabool syndroom E.H.Serné, R.T.de Jongh, R.G.IJzerman en C.D.A.Stehouwer Zie ook de artikelen op bl. 855, 859 en 871. Het metabool syndroom is een verzameling van onderling samenhangende factoren die het risico op zowel diabetes mellitus type 2 als op hart- en vaatziekten verhoogt. Hoewel vele factoren een rol spelen bij het ontstaan van het metabool syndroom, is microvasculaire disfunctie een potentiële verklaring voor bovengenoemde verzameling van risicofactoren, waaronder hypertensie, insulineresistentie en glucose-intolerantie. Microvasculaire disfunctie leidt niet alleen tot een verhoogde perifere weerstand en bloeddruk, maar vermindert eveneens de van insuline afhankelijke glucoseopname in de spier. Het verschillend effect op de microcirculatie zou kunnen verklaren dat sommige antihypertensiva (β-blokkers) gepaard gaan met een verhoogde incidentie van type-2-diabetes, terwijl andere (angiotensineconverterend-enzym(ace)-remmers) juist gepaard gaan met een vermindering van dat risico. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:866-70 Het metabool syndroom bestaat uit een verzameling van onderling samenhangende factoren die het risico op het ontstaan van zowel diabetes mellitus type 2 als op hart- en vaatziekten verhoogt. Abdominale vetzucht, dyslipidemie, verhoogde bloeddruk, insulineresistentie, glucose-intolerantie, pro-inflammatoire en protrombogene factoren maken deel uit van het metabool syndroom. 1 De laatste jaren is veel onderzoek verricht naar een verklaring voor deze clustering van risicofactoren, niet in de laatste plaats met het oog op eventuele nieuw te ontwikkelen behandelstrategieën. De pathogenese blijkt complex en zeker niet volledig opgehelderd: verschillende pathofysiologische processen lijken het samengaan van uiteenlopende combinaties van de afzonderlijke componenten van het metabool syndroom te kunnen verklaren. 1 2 Microvasculaire disfunctie, zo suggereert recent experimenteel 3 4 en prospectief epidemiologisch onderzoek, 5 6 is een potentiële verklaring voor het verband tussen hypertensie, insulineresistentie en type-2-diabetes. In dit artikel bespreken wij de rol van microvasculaire disfunctie als verklaring voor het bovengenoemde verband. De mogelijk klinische relevantie hiervan komt eveneens aan de orde. VU Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Hr.dr.E.H.Serné, mw.r.t.de Jongh en hr.dr.r.g.ijzerman, assistent-geneeskundigen. Academisch Ziekenhuis Maastricht, afd. Interne Geneeskunde, Maastricht. Hr.prof.dr.C.D.A.Stehouwer, internist. Correspondentieadres: hr.dr.e.h.serné (e.serne@vumc.nl). definitie van de microcirculatie In het algemeen omvat de microcirculatie bloedvaten met een diameter < 150 μm. Dit betreft arteriolen, capillairen en venulen. Tegenwoordig wordt echter een definitie gehanteerd op basis van arteriële vaatfysiologie. Volgens deze definitie worden alle vaten die op een drukverhoging reageren met een myogeen geïnduceerde afname in diameter, samen met de capillairen en venulen, gerekend tot de microcirculatie. 7 Kleine arteriën en grote arteriolen, aangeduid als de weerstandsvaten, worden daarmee ook tot de microcirculatie gerekend. Een primaire functie van de microcirculatie is optimalisatie van het aanbod van zuurstof en nutriënten aan de weefsels. Een tweede functie is het voorkómen van grote fluc tuaties in hydrostatische druk, die de uitwisselingsfunctie van de capillairen negatief zouden kunnen beïnvloeden. Ten slotte treedt op het niveau van de microcirculatie het grootste bloeddrukverval op. De microcirculatie is dan ook een belangrijke determinant van de perifere vaatweerstand. hypertensie en microcirculatie Bij de meeste vormen van hypertensie is het hartminuutvolume (bijna) normaal en de perifere weerstand verhoogd, recht evenredig met de verhoging van de bloeddruk. 7 De oorzaak van de toegenomen perifere weerstand is met name gelegen in de microcirculatie. Zowel structurele als functionele stoornissen in de microcirculatie zijn beschreven. 7 8 Ten eerste zijn mechanismen die de vaatspiertonus reguleren gestoord, hetgeen leidt tot een versterkte vaatvernauwing of een verminderde vaatverwijding. Ten tweede zijn er anatomische veranderingen van precapillaire weerstandsvaten, zoals een toegenomen vaatwandvaatlumenratio. Ten slotte zijn er veranderingen in het 866

microvasculaire netwerk die gepaard gaan met een afname in het aantal arteriolen en capillairen (rarefactie). 7 8 Microvasculaire rarefactie. Het is al vele jaren bekend dat een toegenomen vaatwand-vaatlumenratio en microvasculaire rarefactie gevolg kunnen zijn van hypertensie. Echter, het wordt steeds duidelijker dat microvasculaire rarefactie mogelijk bijdraagt aan het ontstaan van hoge bloeddruk. Microvasculaire rarefactie kan al worden aangetoond bij personen met een zogenoemde borderline -hypertensie en bij normotensieve personen met een familiaire belasting voor essentiële hypertensie. 9 10 Dit suggereert dat microvasculaire rarefactie niet alleen het gevolg is van hypertensie, maar eraan voorafgaat en er mogelijk aan bijdraagt. Inderdaad toont microvasculaire disfunctie een positief verband met bloeddruk bij zowel hyper- als normotensieve personen. 11 In prospectieve studies, bovendien, voorspellen capillaire rarefactie in de spier en arteriolaire vaatvernauwing in de retina de toename in bloeddruk en het ontstaan van hypertensie bij respectievelijk hyper- en normotensieve personen. 5 12 Overeenkomstig tonen computermodellen van microvasculaire vaatbedden een omgekeerd exponentieel 13 14 verband tussen vaatdichtheid en vaatweerstand. Er lijkt een vicieuze cirkel te zijn waarbij de microcirculatie de initiële verhoging in bloeddruk onderhoudt dan wel versterkt. Inderdaad leidt een kleine toename in bloeddruk tot grotere structurele toenamen in bloeddruk en vaatweerstand doordat de microcirculatie reageert met een afname van de vaatdiameter op een toegenomen intraluminale druk. 15 Er zijn ook aanwijzingen dat microvasculaire stoornissen de pathofysiologische sequentie bij hypertensie initiëren. In dit geval wordt essentiële hypertensie gezien als gevolg van een ontwikkelingsstoornis van de microcirculatie door een verminderd angiogeen vermogen. 7 16 In overeenstemming hiermee worden personen met een laag geboortegewicht gekenmerkt door microvasculaire disfunctie en hypertensie op volwassen leeftijd. Microvasculaire disfunctie verklaart een deel van het verband tussen het geboortegewicht enerzijds en de hogere bloeddruk op volwassen 16 17 leeftijd anderzijds. Het centraal stellen van microcirculatie en perifere vaatweerstand lijkt in tegenspraak met het Borst-Guyton-concept dat suggereert dat chronische hypertensie alleen kan ontstaan indien de nierfunctie abnormaal is met een stoornis in de natriumuitscheiding. Subtiele stoornissen in de renale microcirculatie echter kunnen beide concepten met elkaar verenigen. 18 Het is belangrijk zich te realiseren dat microvasculaire rarefactie niet alleen effecten heeft op de perifere weerstand, maar daarnaast zowel het uitwisselingsoppervlak van de vaten vermindert als de diffusieafstand tussen vaten en de weefsels doet toenemen. Dit heeft gevolgen voor de weefselperfusie en draagt bij aan veranderingen in het metabolisme 3 en aan diverse vormen van eindorgaanschade, zoals retinopathie, herseninfarct, microalbuminurie en hartfalen. insulineresistentie en microcirculatie Insulineresistentie wordt gekenmerkt door onvoldoende reactie van doelorganen op fysiologische concentraties insuline in het bloed en wordt meestal gedefinieerd als een verminderde insulineafhankelijke glucoseopname. Wanneer insuline aan de insulinereceptor bindt, wordt een complex signaaltransductiesysteem in gang gezet, waarna onder andere translocatie van de glucosetransporters naar de plasmacelmembraan optreedt. Een stoornis in dit glucosetransport wordt beschouwd als belangrijkste oorzaak van een verminderde insulineafhankelijke glucoseopname door de cel. 19 Er zijn de laatste tijd ook aanwijzingen dat stoornissen in de vaatfunctie een rol hebben als oorzaak van insulineresistentie. 3 20 In 1989 introduceerde Baron het concept dat een specifiek type van vaatdisfunctie, namelijk een gestoorde insulineafhankelijke vaatverwijding, bijdraagt aan een gestoorde insulineafhankelijke glucoseopname. 20 Dit concept suggereert dat vaatverwijding noodzakelijk is voor een optimale aanvoer van insuline en glucose naar de doelweefsels en zodoende een determinant is van de insulineafhankelijke glucoseopname. Vaatverwijding door insuline. Insuline veroorzaakt verwijding van de weerstandsvaten, gevolgd door een toename van de totale spierdoorbloeding, 20 een effect dat afhankelijk is van stikstofmonoxide afkomstig uit het endotheel. Insuline stimuleert eveneens de productie van het krachtige vaatvernauwende peptide endotheline-1, 21 maar desondanks overheerst bij gezonde personen de vaatverwijding. De insulineafhankelijke verwijding van de weerstandsvaten is gestoord bij toestanden van insulineresistentie, zoals obesitas, diabetes mellitus en hypertensie, en houdt nauw verband met 11 20 de insulineafhankelijke glucoseopname. Toch is het concept van Baron controversieel gebleven. De belangrijkste reden is dat de van insuline afhankelijke glucoseopname in tijd voorafgaat aan het effect van insuline op de totale spierdoorbloeding. Hoewel de insulineafhankelijke verwijding van de weerstandsvaten waarschijnlijk dus geen effect heeft op de glucoseopname, is wel een rechtstreeks verband met de perifere weerstand aantoonbaar bij zowel normotensieve als hypertensieve personen. Behalve het bovenbeschreven effect op de weerstandsvaten, heeft insuline ook een verwijdend effect op de precapillaire arteriolen, hetgeen het microvasculaire bloedvolume doet toenemen. 3 22 Dit heeft geleid tot het concept dat insuline, door beïnvloeding van de precapillaire arteriolaire vaattonus en/of zogenaamde vasomotie (ritmische fluctuaties in de microvasculaire bloedstroom) de verdeling van het bloedvolume over het non-nutritieve en het nutritieve compartiment in de microcirculatie beïnvloedt, met als gevolg 867

een toename van het aantal doorbloede nutritieve capillairen (capillaire rekruteerbaarheid). Het nutritieve compartiment is dat deel van de microcirculatie dat daadwerkelijk bijdraagt aan de uitwisselingsfunctie. Hierdoor wordt vervolgens meer (spier)weefsel blootgesteld aan insuline en glucose, waardoor de van insuline afhankelijke glucoseopname toeneemt. Inderdaad tonen onderzoeken bij de rat dat insuline in staat is capillairen te rekruteren, een effect dat eveneens afhankelijk is van stikstofmonoxide. 3 Bovendien gaat capillaire rekruteerbaarheid in tijd vooraf aan de toename in totale spierdoorbloeding en kan hij zodoende bijdragen aan de insulineafhankelijke glucoseopname. 22 De capillaire rekruteerbaarheid houdt, onafhankelijk van veranderingen in totale spierdoorbloeding, verband met de toename in insulineafhankelijke glucoseopname. Remming van de insulineafhankelijke capillaire rekruteerbaarheid, bijvoorbeeld door infusie van tumornecrosefactor α (TNFα) of door vrijevetzuurverhoging, vermindert de insulineafhankelijke glucoseopname. Bij de mens is insuline eveneens in staat het microvasculaire bloedvolume te vergroten. 22 Direct bewijs voor insulineafhankelijke capillaire rekruteerbaarheid werd geleverd met capillairmicroscopie van de huid. 23 24 De van insuline afhankelijke capillaire rekruteerbaarheid is gestoord bij insulineresistente obese personen, mogelijk deels ten gevolge van 24 25 verhoogde concentraties van circulerende vrije vetzuren. Daarnaast blijkt insuline eveneens in staat de endotheelafhankelijke vaatverwijding en vasomotie op microvasculair niveau te beïnvloeden, mechanismen die mogelijk van invloed zijn op de van insuline afhankelijke capillaire rekruteerbaarheid. 23 26 Samenvattend: insuline heeft meerdere effecten op de microcirculatie die zowel van invloed zijn op de perifere vaatweerstand als op de van insuline afhankelijke glucoseopname. Stoornissen in de microcirculatie kunnen dus mogelijk het verband tussen hypertensie, obesitas, insulineresistentie en type-2-diabetes verklaren (figuur). In overeenstemming hiermee tonen patiënten met obesitas en hypertensie een gestoorde insulineafhankelijke glucoseopname en microvasculaire functie, waarbij vermindering van de microvasculaire functie zowel samenhangt met de mate van 11 24 insulineresistentie als de hoogte van de bloeddruk. Bovendien toont een prospectieve studie dat microvasculaire disfunctie het ontstaan van type-2-diabetes kan voorspellen. 6 oorzaken van gestoorde insulineafhankelijke microvasculaire rekruteerbaarheid Verscheidene factoren kunnen microvasculaire disfunctie veroorzaken, waaronder veroudering, vetzucht en vrije vetzuren, 24 25 laag geboortegewicht, 16 17 chronische ontsteking veroudering roken vetzucht chronische ontsteking laag geboortegewicht insulineresistentie (verminderde glucoseopname) diabetes mellitus type 2 gestoorde capillaire rekruteerbaarheid, microvasculaire vaatverwijding insulineresistentie (vasculair effect) hypertensie Veronderstelde verbanden tussen hypertensie, insulineresistentie en diabetes mellitus type 2 enerzijds en microvasculaire disfunctie anderzijds. (TNFα) 3 en roken. 27 Al deze factoren predisponeren bovendien tot hypertensie en insulineresistentie en het is aannemelijk dat microvasculaire disfunctie een van de mechanismen is die ten grondslag liggen aan deze verbanden (zie de figuur). Daarnaast is insulineresistentie op het niveau van de vaatwand eveneens een mogelijke verklaring voor de gestoorde insulineafhankelijke microvasculaire rekruteerbaarheid. Normaal gesproken bindt insuline aan de insulinereceptor, gevolgd door fosforylering van het insulinereceptorsubstraatmolecuul (IRS-1). Dit leidt tot verbinding van het fosfatidylinositol-3-kinase (PI3-kinase) met het IRS-1. Het IRS-1-PI3-kinasecomplex is van belang voor de postreceptoreffecten van insuline, zoals translocatie van glucosetransporteurs en -transport. Dit activeringspad is eveneens in verband gebracht met de activering van stikstofoxidesynthase (NOS) in vaatweefsel en veroorzaakt relaxatie van de vaatwand. 28 Insuline stimuleert de productie van stikstofmonoxide in endotheelcellen door achtereenvolgens PI3-kinase en proteïnekinase B te activeren, hetgeen leidt tot activering van het NOS. 28 De insulineafhankelijke microvasculaire vaatverwijding wordt bepaald door de balans tussen het vaatverwijdende effect van stikstofmonoxide en het vaatvernauwende effect van het eerdergenoemde endotheline-1. 28 De insulineafhankelijke activering van endotheline-1 loopt niet via PI3-kinase, maar via het zogenaamde extracellulair-signaalgereguleerde kinase 1/2 (ERK1/2). 28 De vasculaire insulineresistentie kan selectief het PI3-kinase-activeringspad betreffen, hetgeen gepaard gaat met een verminderde glucoseopname en microvasculaire stikstofmonoxideproductie. Het belang van het PI3-kinase-activeringspad voor de mens is recent aangetoond bij patiënten met een mutatie van proteïnekinase B. Deze patiënten worden gekenmerkt door insulineresistentie, type-2-diabetes en hypertensie. 29 868

Interessant is de interactie tussen insulineresistentie en het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Angiotensine II remt de insulineafhankelijke verbinding tussen IRS-1 en PI3-kinase op een dosisafhankelijke manier en kan zo bijdragen aan het ontstaan van een verminderde insulineafhankelijke glucoseopname en vaatverwijding. 30 In dit kader is ook van belang dat de langst bestaande antihypertensiva, diuretica en β-blokkers, geen specifieke gunstige effecten op de microcirculatie tonen. Daarentegen kunnen angiotensineconverterend-enzym(ace)-remmers en angiotensine- II-receptorblokkers stoornissen in de microvasculaire structuur, onder andere rarefactie, gunstig beïnvloeden. 7 Bovenstaande is een potentiële verklaring voor de schijnbare tegenstrijdigheid dat sommige antihypertensiva (β-blokkers) in prospectieve trials gepaard gaan met een verhoogde incidentie van type-2-diabetes, terwijl andere (ACE-remmers) juist gepaard gaan met een vermindering van dat risico. 31 conclusie Vele factoren spelen een rol bij het ontstaan van het metabool syndroom. Een complexe interactie tussen microvasculaire vaatfunctie, het insulinesignaaltransductiesysteem en het renine-angiotensine-aldosteronsysteem ligt mogelijk, tenminste gedeeltelijk, ten grondslag aan het verband tussen hypertensie, insulineresistentie en diabetes mellitus type 2. Microvasculaire disfunctie veroorzaakt niet alleen verhoogde perifere weerstand en bloeddruk, maar leidt ook tot een verminderde insulineafhankelijke glucoseopname, en kan daardoor het bovengenoemde verband verklaren. De gunstige effecten van de nieuwere antihypertensiva op de microcirculatie bieden een potentiële verklaring voor de vermindering van het risico op type-2-diabetes. Bovendien kan, gezien de rol van de microcirculatie bij het ontstaan van diverse vormen van eindorgaanschade, verbetering van de microvasculaire functie zich mogelijk ver talen in een afname van de eindorgaanschade en van de bijbehorende morbiditeit en sterfte. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 27 oktober 2004 Literatuur 1 Grundy SM, Brewer jr HB, Cleeman JI, Smith jr SC, Lenfant C. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 2004;109:433-8. 2 Meigs JB. Invited commentary: insulin resistance syndrome? Syndrome X? Multiple metabolic syndrome? A syndrome at all? Factor analysis reveals patterns in the fabric of correlated metabolic risk factors. Am J Epidemiol 2000;152:908-11. 3 Clark MG, Wallis MG, Barrett EJ, Vincent MA, Richards SM, Clerk LH, et al. Blood flow and muscle metabolism: a focus on insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E241-58. 4 Serné EH, Stehouwer CDA, Maaten JC ter, Wee PM ter, Rauwerda JA, Donker AJ, et al. Microvascular function relates to insulin sensitivity and blood pressure in normal subjects. Circulation 1999;99:896-902. 5 Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Duncan BB, Couper DJ, Klein BE, et al. Retinal arteriolar diameter and risk for hypertension. Ann Intern Med 2004;140:248-55. 6 Wong TY, Klein R, Sharrett AR, Schmidt MI, Pankow JS, Couper DJ, et al. Retinal arteriolar narrowing and risk of diabetes mellitus in middle-aged persons. ARIC Investigators. JAMA 2002;287:2528-33. 7 Levy BI, Ambrosio G, Pries AR, Struijker-Boudier HAJ. Microcirculation in hypertension: a new target for treatment? Circulation 2001; 104:735-40. 8 Serné EH, Gans ROB, Maaten JC ter, Tangelder GJ, Donker AJ, Stehouwer CDA. Impaired skin capillary recruitment in essential hypertension is caused by both functional and structural capillary rarefaction. Hypertension 2001;38:238-42. 9 Antonios TF, Singer DR, Markandu ND, Mortimer PS, MacGregor GA. Rarefaction of skin capillaries in borderline essential hypertension suggests an early structural abnormality. Hypertension 1999; 34:655-8. 10 Noon JP, Walker BR, Webb DJ, Shore AC, Holton DW, Edwards HV, et al. Impaired microvascular dilatation and capillary rarefaction in young adults with a predisposition to high blood pressure. J Clin Invest 1997;99:1873-9. 11 Serné EH, Gans ROB, Maaten JC ter, Wee PM ter, Donker AJ, Stehouwer CDA. Capillary recruitment is impaired in essential hypertension and relates to insulin s metabolic and vascular actions. Cardiovasc Res 2001;49:161-8. 12 Hedman A, Reneland R, Lithell HO. Alterations in skeletal muscle morphology in glucose-tolerant elderly hypertensive men: relationship to development of hypertension and heart rate. J Hypertens 2000; 18:559-65. 13 Greene AS, Tonellato PJ, Lui J, Lombard JH, Cowley jr AW. Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension. Am J Physiol 1989;256:H126-31. 14 Hudetz AG. Percolation phenomenon: the effect of capillary network rarefaction. Microvasc Res 1993;45:1-10. 15 Pries AR, Secomb TW, Gaehtgens P. Structural autoregulation of terminal vascular beds: vascular adaptation and development of hypertension. Hypertension 1999;33:153-61. 16 Serné EH, Stehouwer CDA, Maaten JC ter, Wee PM ter, Donker AJ, Gans ROB. Birth weight relates to blood pressure and microvascular function in normal subjects. J Hypertens 2000;18:1421-7. 17 IJzerman RG, Weissenbruch MM van, Voordouw JJ, Yudkin JS, Serné EH, Delemarre-van de Waal HA, et al. The association between birth weight and capillary recruitment is independent of blood pressure and insulin sensitivity: a study in prepubertal children. J Hypertens 2002;20:1957-63. 18 Johnson RJ, Herrera-Acosta J, Schreiner GF, Rodriguez-Iturbe B. Subtle acquired renal injury as a mechanism of salt-sensitive hypertension. N Engl J Med 2002;346:913-23. 19 Shepherd PR, Kahn BB. Glucose transporters and insulin action: implications for insulin resistance and diabetes mellitus. N Engl J Med 1999;341:248-57. 20 Baron A. Hemodynamic actions of insulin. Am J Physiol 1994;267: E187-202. 21 Cardillo C, Nambi SS, Kilcoyne CM, Choucair WK, Katz A, Quon MJ, et al. Insulin stimulates both endothelin and nitric oxide activity in the human forearm. Circulation 1999;100:820-5. 22 Clerk LH, Vincent MA, Lindner JR, Clark MG, Barrett EL. The vasodilatory actions of insulin on resistance and terminal arterioles and their impact on muscle glucose uptake. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20:3-12. 869

23 Serné EH, IJzerman RG, Gans ROB, Nijveldt R, Vries G de, Evertz R, et al. Direct evidence for insulin-induced capillary recruitment in skin of healthy subjects during physiological hyperinsulinemia. Diabetes 2002;51:1515-22. 24 Jongh RT de, Serné EH, IJzerman RG, Vries G de, Stehouwer CDA. Impaired microvascular function in obesity: implications for obesityassociated microangiopathy, hypertension, and insulin resistance. Circulation 2004;109:2529-35. 25 Jongh RT de, Serné EH, IJzerman RG, Vries G de, Stehouwer CDA. Free fatty acid levels modulate microvascular function: relevance for obesity-associated insulin resistance, hypertension, and microangiopathy. Diabetes 2004;53:2873-82. 26 Jongh RT de, Clark AD, IJzerman RG, Serné EH, Vries G de, Stehouwer CDA. Physiological hyperinsulinaemia increases intramuscular microvascular reactive hyperaemia and vasomotion in healthy volunteers. Diabetologia 2004;47:978-86. 27 IJzerman RG, Serné EH, Weissenbruch MM van, Jongh RT de, Stehouwer CDA. Cigarette smoking is associated with an acute impairment of microvascular function in humans. Clin Sci 2003;104: 247-52. 28 Eringa EC, Stehouwer CDA, Nieuw Amerongen GP van, Ouwehand L, Westerhof N, Sipkema P. Vasoconstrictor effects of insulin in skeletal muscle arterioles are mediated by ERK1/2 activation in endothelium. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;287:H2043-8. 29 George S, Rochford JJ, Wolfrum C, Gray SL, Schinner S, Wilson JC, et al. A family with severe insulin resistance and diabetes due to a mutation in Akt2. Science 2004;304:1325-8. 30 Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease. An update. Hypertension 2001;37:1053-9. 31 Bakris GL, Sowers JR. When does new onset diabetes resulting from antihypertensive therapy increase cardiovascular risk? Hypertension 2004;43:941-2. Abstract Microvascular dysfunction as an explanation for the metabolic syndrome The metabolic syndrome is a cluster of mutually related risk factors that confers an increased risk for both type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Although the metabolic syndrome seems to have multiple aetio logical factors, microvascular dysfunction is a potential explanation for the above-mentioned cluster of multiple metabolic risk factors such as hypertension, insulin resistance and glucose intolerance. Microvascular dysfunction leads not only to increased peripheral vascular resistance and blood pressure, but may also decrease the insulin-mediated glucose uptake in muscles. The different effect on the microcirculation may explain why some antihypertensive drugs (β-blockers) lead to an increased incidence of type 2 diabetes, whereas others (angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors) are associated with a decrease of that risk. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:866-70 870