Pijn bij de oncologische patiënt Cursus 'Basics of Digestive Oncology Tongeren-5 december 2015 Martine De Laat Palliatieve zorg UZ Gent
Pain is experienced by people and not by nerve endings! 2
Programma Inzicht in pijn: neurofysiologie van pijn Algemene richtlijnen Wat is nieuw in medicamenteuze aanpak Toekomst in pijnbehandeling Mede gebaseerd op voordracht van Marie Fallon, St Columba s hospice chair of palliative medicine,edinburgh University,Edinburgh Cancer Centre op 29 september 2015 Wenen 3
4
5
Pijnfysiologie als dynamisch fenomeen Transductie is het fenomeen waarbij een electrisch signaal ontstaat in de pijnvezel. Transmissie is het voorgeleiden van de pijnprikkel in het zenuwstelsel. Modulatie zijn de mechanismen die de pijnprikkel beinvloeden. (dynamisch systeem). Dalende inhiberende banen Perceptie is het centrale verwerkingsproces dat aanleiding geeft tot de pijnervaring. Plasticiteit: het zenuwstelsel kan zich in die mate aanpassen dat het een pijnprikkel kan versterken=hyperalgesie- sensitisatie of afzwakken =analgesie 6
Nieuwe inzichten Kankerpijn is chronisch en langdurig aanwezig. Chronificatie van pijn= wind up fenomeen Plasticiteit is bij kankerpijn een negatief fenomeen, het leidt tot een toename van de pijngevoeligheid (hyperalgesie, sensitisatie) Plasticiteit van het zenuwstelsel situeert zich op electrofysiologisch, anatomisch en neurochemisch vlak en op alle niveaus van de pijngeleiding nl periferie, dorsale hoorn en hersenen De rol van de dalende inhiberende banen is cruciaal in het afremmen van sensitisatie 7
Kanker als weefseldestructor en pijninitiator Op basis van het model van cancer induced bone pain Weefseldestructie leidt tot Directe activatie van de primaire afferente zenuwuiteinden Perifere sensitisatie door vrijzetting van weefselmediatoren en tumorfactoren Perifere veranderingen in afferente zenuwuiteinden (remoddeling) Centrale veranderingen (ruggenmerg, hersenen) door astrocytenaktivatie en pro-inflammatoire cytokines Rol van tumorale en gastheer factoren door BBB? (kankercachexie-pijn) 8
9
Medicamenteuze aanbevelingen Ladder van de WHO blijft geldig Paracetamol in combinatie met sterke opioïden vaak weglaten veilig tot 4g (6 g) per dag NSAID effect op pijn, onduidelijk effect bij botpijn maagprotectie zeker bij gelijktijdig gebruik van corticoïden effectiviteit en neveneffecten idem bijwerking maagschade : cox 2 veiliger, alternatief is cox 1 met PPI 10
Medicamenteuze aanbevelingen Zwakke opioïden : Evidentie: weinig, aanbeveling is overslaan tramadol werkzaam bij neuropathische pijn,( chronische neuropatische pijn en in vergelijking met placebo) Sterke opioïden : geen voorkeur titrage nodig, ook bij doorbraakpijn indien snel effect gewenst : SC of IV!! doorbraakpijn : fentanyl SL veelbelovend maar duur 11
Medicamenteuze aanbevelingen: Sterke opioïden Effectiviteit : geen enkel sterk opioïd superieur Bijwerkingen : wel verschillen op vlak van constipatie, slaperigheid, delier maar niet significant Plafondeffect : bepaalt door evenwicht tussen werking en bijwerkingen (neurotoxiciteit) Individuele dosis- respons curve Rijvaardigheid : bij gestabiliseerde dosis 12
Medicamenteuze aanbevelingen Parenterale opioïden niet terugbetaald. Morfine goedkoopst oxycodone even efficiënt maar 10x duurder Transdermaal buprenorfine (Transtec ) en transdermaal fentanyl equivalent 1/1 Dosis-interval transdermaal fentanyl verkorten bij cachexie zinloos (1 studie versus expert opinion) Geen evidentie dat metadone effectiever is bij NP dan andere opioïden en moeilijker te gebruiken Geen duidelijke richtlijnen ivm opioïd rotatie 13
Ernstig leverfalen Aan te bevelen Niet-opioïden : paracetamol (dosisinterval aanpassen) Opioïden : fentanyl Te vermijden Opioïden : morfine, oxycodone, tramadol, hydromorfone Klinisch relevant in palliatieve setting? 14
Nierfalen Niet-opioïden Veilig: paracetamol Vermijden: NSAID Opioïden Veilig: fentanyl, metadone Veilig: Tramadol, Veilig?: hydromorfone (weinig data) Te vermijden: morfine, oxycodone (weinig data) 15
Neuropatische pijn Opioïden hebben wel degelijk zin, geen voorkeur Geen bewijs voor superioriteit metadone Opioïden zijn minder efficiënt. Vaak hogere dosis noodzakelijk Meer bijwerkingen, meer risico op toxiciteit. Het opdrijven verloopt dus bij voorkeur traag met een goede follow up van effect en bijwerkingen, De efficiëntie van co-analgetica bij neuropathische kankerpijn is lager dan bij niet-maligne neuropathische pijn en ze veroorzaken meer bijwerkingen 16
Opioïden bij neuropatische pijn Buprenorfine Partiële µ agonist, ĸ en d- antagonist, zuivere µ agonist in klinische dosis Geen aangetoond voordeel bij neuropatische pijn vergeleken met morfine* Diamorfine Voordeel:hoge dosis in kleine volumes Geen aangetoond voordeel bij neuropatische pijn * Fentanyl Geen aangetoond voordeel bij neuropatische pijn* Oxycodone Geen aangetoond voordeel bij neuropatische pijn Tramadol Effect aangetoond bij postherpetische pijn en diabetische neuropathie. Theoretisch voordeel bij neuropatische kankerpijn 17
Neuropatische pijn Antidepressiva (TCA, SNRI) en anti-epileptica: gabapentine, pregabaline zijn redelijk effectief geen voorkeur TCA of gabapentine, pregabaline in combinatie met opioïden effectiever dan opioïden alleen in combinatie met opioïden: minder bijwerkingen dan opioïden alleen voor dezelfde pijnreductie SSNRI Duloxetine (Cymbalta ) en Venlafaxine (Efexor ) wel effectief, geen evidentie voor SSRI Meerwaarde Tramadol? werkingsmechanisme Ketamine als NMDA receptor antagonist, geen harde evidentie tot nu toe (onvoldoende data) en klinisch moeilijker bruikbaar 18
Aanbevolen dosis TCA: Amitriptyline of nortriptyline: startdosis 10-25 mg p.o. voor de nacht zo nodig op te hogen met stappen van 25 mg per 3-7 dagen tot maximaal 75 mg voor de nacht. Gabapentine: startdosis 1 dd 300 mg (1 dd 100 mg bij oudere patiënten), afhankelijk van bijwerkingen dagelijks verhogen met 100-300 mg per dag tot 3 dd 300 mg. Daarna om de dag met 300 mg verhogen tot voldoende effect optreedt of tot maximaal 3600 mg per 24 uur. Effect bij dosis 1200/ 1800 mg Pregabaline: startdosis 1 dd 75 mg, afhankelijk van de bijwerkingen op te hogen per twee dagen met 150 mg per dag tot maximaal 2 dd 300 mg. Ketamine: subcutaan/intraveneus: start 25 mg/24h, eventueel op te bouwen tot 200 mg/24h per 25 mg/d te verhogen 19
Pentanoïden Rol van astrocyten-activatie in het fenomeen van allodynie=(normale prikkel als pijnlijk ervaren) en spontane pijn. Gabapentine en pregabalin remmen de neuronale veranderingen thv de dorsale hoorn. Plaats van gabapentine en pregabalin bij neuropathische pijn en bij botpijn Enkel effect indien duidelijke sensitisatie Effect bij hogere dosis 20
Rol van NGF= nerve growth factor NGF vrijgezet door tumorale en inflammatoire cellen geeft aanleidig tot sprouting van de primaire afferente zenuwuiteinden. Dit geeft aanleiding tot een verhoogde prikkelgevoeligheid. Het blokkeren van NGFkan leiden tot een vermindering van kankerpijn Tanezumab= monoklonaal antilichaam tegen NGF Studies lopende in osteoarthritis en kanker gerelateerde botpijn 21
Rol van denosumab= Xgeva bij botpijn Monoklonaal AL dat bindt aan RANKL(Receptor Activator of Nuclear K Ligand), vermindert de invloed van de osteoclasten Studies bij botmeta s bij borstkanker en bottumoren in de preventie fracturen (SRE) maar ook in de vermindering van pijn (verminderde analgetica behoefte en tijd tot pijnontwikkeling) Superieur op klassieke bifosfonaten Van Poznak CH et al. Cleeland et al 22
Plaats van cannabis Endogeen cannabinoïd systeem Gebruik van cannabinoïden voor pijn Als co-analgeticum bij neuropathische pijn, botpijn en refractaire pijn, polyneuropathie In combinatie met opioïden Verminderd de globale behoefte aan opioïden Veilig na optimale dosistitratie Tetrahydrocannabinol zou tumorgroei beinvloeden Probleem van licentie en registatie 23
Cannabis en tumorgroei Targeting CB 2 -GPR55 Receptor Heteromers Modulates Cancer Cell Signaling. Moreno et al. Journal of biological chemistry 2014 These heteromers may explain some of the biphasic effects of cannabinoids and thus constitute potential new targets in oncology. 24
Topical therapie Werken op transiente receptor potential ionen kanalen thv de perifere afferente zenuwuiteinden Zijn lokaal pijnstillend Capsaïcine, munt en mosterd (TRPV1, TRPM8,TRPA1) Resultaten bij chemo-therapie geinduceerde polyneuropathie, lokale pijnsyndromen Complementair aan systemische pijntherapie 25
Ketamine Opiod geinduceerde hyperalgesie= toename van pijn bij het opdrijven hoge dosis opioïden Meestal bij moeilijk te controleren pijn =neuropatisch, botpijn Veralgemeende pijn, hyperalgesie, allodynie Plaats van NMDA-receptoantagonist ketamine= Ketalar Klinische studies, eigen ervaring Dosis 25 mg tot 200 mg/24 h Aangevuld bij opoïden 26
Opioïden: toxiciteit Individuele dosis- respons curve zowel in pijnstillende werking als in bijwerkingen Dosis respons-curve opgeschoven naar rechts=plafondeffect Plafondeffect : bepaalt door evenwicht tussen werking en bijwerkingen Risico op toxiciteit: hoge dosis, snel en frequent opdrijven, ondanks opdrijven geen adequate pijnstilling Acute toxiciteit: Tekenen van centrale depressie: Sufheid, respiratoire depressie. Nooit levensbedreigend Chronische toxiciteit: tekenen van centrale exitatie: agitatie, verwardheid, myoclonieën. Respiratoire depressie is een late complicatie Opioïd geinduceerde hyperalgesie Behandel in functie van prognose: opioïdrotatie, benzodiazepines, optimaliseer co-analgetica, overweeg invasieve technieken 27
Totale pijn Activeren van de dalende inhiberende banen is cruciaal in pijncontrole Individuele gevoeligheid is neurobiologisch vastgelegd Belang van de corticale centra= angstreductie, informatie, ondersteuning Goede symptoomcontrole Medicamenteuze pijncontrole 28
Kankerpijnbehandeling : Complexer dan we dachten Invloed op pijnbehandeling Genetisch en neurobiologische factoren Emotionele en cognitieve factoren Kanker als weefseldestructor en pijninitiator (lokaal en systemisch) Ziektecontrole betekent niet altijd efficiënte pijncontrole Pijn niet altijd in relatie tot weefseldestructie Afremmen van chronificatie van pijn= tijdige en efficiënte pijnbehandeling Opioiden blijven de basis van pijnbehandeling maar meer en meer aangevuld met co-analgetica Meer gerichte target therapie 29
Literatuur www.pallialine.nl:richtlijn pijn in palliatieve zorg 2010 www.pallialine.be : richtlijn pijn in palliatieve zorg 2013 Richtlijn pijn bij kanker KCE, 2013 Oxford Pain Management Library Neuropatic Pain. Edited: M. Bennett Cancer related Bone Pain. Edited: A. Davies Cancer-related Breakthrough Pain. Edited: A. Davies Opioids in Cancer Pain. Edited: K. Forbes 30