PROGRAMMA Symposium DIAGNOSTIEK BIJ HET RECTUMCARCINOOM 18.00-18.30 Ontvangst 18.30-18.40 Inleiding Dr. H.J.T. Rutten, chirurg 18.40-19.00 Selectie van patiënten voor behandeling van het rectumcarcinoom: een update van de lopende studies R.A. Klaassen, arts-assistent chirurgie 19.00-19.20 Landelijke studie naar de waarde van de CT-scan voor primaire stagiëring van het rectumcarcinoom S.V.R.C. Wolberink, arts-assistent chirurgie Academisch Ziekenhuis Groningen 19.20-19.40 Vergelijkende studie CT versus MRI bij voortgeschreden primair of lokaal recidiverend rectumcarcinoom T.P. Kuipers, arts-assistent radiologie 19.40-20.00 De waarde van PET bij stagiëring van patiënten met een rectumcarcinoom Dr. M.A.L. Edelbroek, nucleair geneeskundige 20.00-20.15 Op naar een uniforme stagiëring Dr. H.J.T. Rutten, chirurg 1
INLEIDING In de afgelopen tien jaar is inzicht in de behandeling van het rectumcarcinoom meer toegenomen dan in de 50 jaar daarvoor. Als IKZ-regio hebben we een belangrijk deel bijgedragen aan het verkrijgen van dit inzicht. Vroeger werd een patiënt met een rectumcarcinoom achtereenvolgens door verschillende specialisten behandeld. Was de tumor groter of de resectie minder compleet, dan volgde in het algemeen bestraling. Tegenwoordig wordt geanticipeerd op datgene wat uiteindelijk te bereiken is. De patiënt wordt niet meer achtereenvolgens door specialisten gezien maar wordt integraal benaderd. Belangrijk onderdeel van deze integrale benadering is een adequate stagiëring vooraf. De nieuwe beeldvormende technieken zijn in staat om structuren en bedreigde structuren tot op de millimeter nauwkeurig bijna te beschrijven. Ook de detectie van metastasen op afstand is aanzienlijk verbeterd met de komst van de PET-scan. De avond is bedoeld om de nieuwe beeldvormende technieken een plaats te geven in de work up van de patiënt met het rectumcarcinoom. Tevens zal op deze avond een aanzet gegeven worden om tot een concept te komen voor een consensus diagnostiek rectumtumoren in de IKZ-regio. 2
SELECTIE VAN PATIËNTEN VOOR BEHANDELING VAN HET RECTUMCARCINOOM: EEN UPDATE VAN DE LOPENDE STUDIES R.A. Klaassen, arts-assistent chirurgie De behandeling van het primaire rectumcarcinoom vergt een gedifferentieerde aanpak. In de diagnostische fase dient onderscheid gemaakt te worden tussen de patiënten welke op de standaard methode behandeld kunnen worden en de patiënten met een locally advanced rectumcarcinoom, welke, zo blijkt ook uit de TME studie, agressiever behandeld dienen te worden. In onze follow-up studie (N=140), na de multimodale behandeling van patiënten met primair locally advanced rectumcarcinoom (neo-adjuvante langdurige radio(chemo)therapie en radicale resectie met intraoperatieve radiotherapie) in ons ziekenhuis, blijkt naast een aanvaardbare overleving, deze agressieve therapie ook de nodige morbiditeit met zich mee te brengen. Patiënten met een hoge kans op recidief, metastasen en/of morbiditeit moeten niet blootgesteld worden aan deze therapie. Om tot betere selectie te komen vinden in ons ziekenhuis, naast het follow-up onderzoek, de volgende studies plaats bij patiënten met primair locally advanced en recidief rectumcarcinomen (nu ± 80 patiënten per jaar): 1. Imaging studie, waarbij voor én na radio(chemo)therapie CT en MRI vervaardigd wordt. Deels wordt dit gerelateerd aan het PA preparaat. 2. Analyse van de pre-operatieve CT s en MRI s om tot betere classificatie te komen. Relatie locatie en overleving? Te zijner tijd wordt dit omgezet in een prospectieve studie. 3. Prospectieve Quality of Life studie 4. Sinds enige tijd is een (mobiele) PET scan beschikbaar. Gekeken wordt naar de haalbaarheid om standaard bij elke patiënt een PET scan te vervaardigen. 3
LANDELIJKE STUDIE NAAR DE WAARDE VAN DE CT-SCAN VOOR PRIMAIRE STAGIËRING VAN HET RECTUMCARCINOOM S.V.R.C. Wolberink, arts-assistent chirurgie / Dr. Th. Wiggers, chirurg Academisch Ziekenhuis Groningen Spiral CT scan in the preoperative assesment of rectal cancer: de SPICTRE studie. De ontwikkelingen op het gebied van de behandeling van het rectumcarcinoom zijn de afgelopen jaren spectaculair geweest. De hedendaagse behandeling van het rectumcarcinoom is gestoeld op twee doelen: het streven naar lokale controle en het voorkomen van afstand metastasen. Binnen dit streven staat het verkrijgen van een vrije circumferentiële resectie marge (CRM) centraal. Om deze doelen te bereiken is een optimale combinatie van radiotherapie, chirurgie en chemotherapie vereist. Dit wordt bereikt door onderscheid te maken tussen primair resectabele tumoren en lokaal voortgeschreden tumoren, en het aanpassen van de therapie hierop. De diagnostiek van het rectumcarcinoom is echter nog niet gestandaardiseerd. Het rectaal toucher neemt nog immer een centrale rol in. Het (preoperatief) onderscheid maken tussen primair resectabele en lokaal voortgeschreden tumoren blijft een gecompliceerde zaak. Zo blijkt uit de data van de Nederlandse TME studie dat 25% van de tumoren die als primair resectabel aangemerkt werden in achteraf (na kort durende preoperatieve radiotherapie + TME) lokaal voortgeschreden tumoren waren (1). Deze tumoren zouden baat gehad hebben bij een lange voorbestraling. Stadiering van het rectumcarcinoom gebeurt op basis van de TNM classificatie, welke gebaseerd is op pathologische grondslagen. Imaging studies hebben tot nu toe teleurstellende resultaten opgeleverd bij het voorspellen van TNM stadia. Endorectale echografie is niet goed in staat tumor uitbreiding buiten het mesorectale vet af te beelden. CT en MRI kunnen de verschillende binnenste lagen (m.n de muscularis propria) van het mesorectum niet goed onderscheiden. Een recente studie van Beets-Tan et al. heeft echter laten zien dat MRI met een phased array coil in staat is om de CRM preoperatief met een nauwkeurigheid van meer dan 95% te voorspellen (2). Deze resultaten zijn ondertussen bevestigd door enkele andere kleine studies. In potentie heeft de nieuwste generatie ( multi-slice, multi detector) CT technieken vergelijkbare mogelijkheden. Tot op heden is de rol van CT in het voorspellen van de CRM nog niet onderzocht. 4
Het preoperatief maken van een spiraal CT scan maakt een betere stagering mogelijk waardoor de therapie geoptimaliseerd kan worden. Daarnaast kan in hetzelfde onderzoek gescand worden naar long en levermetastasen. De SPICTRE studie zal bestaan uit twee delen. Allereerst zullen alle CT s gemaakt in het kader van de TME studie herbeoordeelt worden. Daarnaast zullen in geselecteerde ziekenhuizen in Nederland als onderdeel van de preoperatieve work-up spiraal CT gemaakt worden. Met behulp van een standaard scoringsformulier zal een panel van 9 experts op basis van deze CT s een voorspelling geven van de CRM. Deze voorspelling zal vergeleken worden met de pathologie data, en op deze manier zal de sensitiviteit en specificiteit berekend worden. Literatuur 1. Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID, et al. Preoperative Radiotherapy combined with Total Mesorectal Excision for Resectable Rectal Cancer. N Eng J Med 2001; 357 (9290): 215-222 2. Beets Tan RGH, Beets GJ, Vliegen RFA et al. Accuracy of MRI in prediction of tumor free resection margin in rectal cancer surgery. Lancet 2001;357:497-504 Contact S. Wolberink Afd. Chirurgie Academisch Ziekenhuis Groningen Postbus 30001 9700 RB Groningen Tel.: 050-3611975 e-mail: s.wolberink@chir.azg.nl 5
VERGELIJKENDE STUDI CT VERSUS MRI BIJ VOORTGESCHREDEN PRIMAIR OF LOKAAL RECIDIVEREND RECTUMCARCINOOM T.P. Kuipers, arts-assistent radiologie Patiënten met een rectumcarcinoom of colorectaal carcinoom worden regelmatig verwezen naar het Catharina-ziekenhuis. Het betreft patiënten met een recidief rectumcarcinoom of patiënten met een lokaal voortgeschreden rectumcarcinoom (TNM-classificatie T3 of hoger). Deze specifieke patiëntengroep komt in aanmerking voor een multi-modality treatment. Eén van de onderdelen hiervan is de beeldvorming van het carcinoom en de eventuele metastasen. Vaak heeft deze groep patiënten al een vorm van diagnostiek gehad zoals CT, MRI, echografie of coloninloop. Uit de literatuur is bekend dat zowel CT als MRI voor het stageren van rectumcarcinomen goede resultaten kunnen bieden, waarbij de sensitiviteit en specificiteit kunnen variëren van 55% tot 99%. Met deze studie willen wij de beeldvorming (CT en MRI) van recidief rectumcarcinomen en lokaal voortgeschreden rectumcarcinomen vergelijken met als doel een standaard stageringsprotocol te maken. Ook worden nieuwe MRI-technieken onderzocht. Er zijn circa 45 patiënten geïncludeerd, doelstelling is 100 patiënten. Er zijn nog geen definitieve resultaten echter het lijkt erop dat MRI een nauwkeuriger beeld geeft, hoewel een nadeel is dat metastasen op afstand niet in één onderzoek kunnen worden aangetoond, iets wat met CT wel mogelijk is. Het onderscheid tussen tumorweefsel en littekenweefsel is vooralsnog moeilijk te maken maar nieuwe MRI-technieken zullen wellicht in de toekomst mogelijkheden bieden. 6
DE WAARDE VAN PET BIJ STAGIËRING VAN PATIËNTEN MET EEN RECTUMCARCINOOM Dr. M.A.L. Edelbroek, nucleair geneeskundige 18-FDG-PET en colorectaal carcinoom Inleiding Colorectaal carcinoom vormt, met ongeveer 8000 nieuwe patiënten per jaar, de 3de meest frequent voorkomende maligniteit in Nederland. Bij 35% van deze patiënten bevindt de tumor zich in het rectosigmoïd. Op het moment van de diagnose blijkt bij 20% van de patiënten de tumor reeds door de muscularis propria in de subserosa te groeien, in een aantal gevallen met doorgroei in omliggende structuren (stadium T3, T4). Na chirurgische resectie ontstaat bij 10-20% van de patiënten een locoregionaal recidief. Dit recidief komt met name voor bij die patiënten waarbij, na de primaire operatie, het resectievlak microscopisch niet vrij was van tumorcellen of indien er (micor)angioinvasie werd gezien. Bij een locaal rectosigmoïdaal recidief is er relatief vaak sprake van ingroei in omliggende structuren of metastasering op afstand. Dit kan leiden tot ernstige morbiditeit en vaak is palliatieve therapie de enige optie. Snelle opsporing van een recidief is derhalve van belang. Naast de standaard diagnostiek (tumor-merkstoffen: CEA; imaging: CT-scan, MRI-scan) speelt de 18-FDG-PET-techniek speelt bij deze opsporing een belangrijke rol. Sinds een aantal jaren wordt multimodale therapie in de vorm van pre-operatieve radiochemotherapie en intra-operatieve radiotherapie op het resectievlak toegepast bij patiënten met een rectosigmoïdaal T-3 en T-4 stadium en bij patiënten met een recidief locoregionaal carcinoma om de tumor preoperatief te verkleinen en een (re-)recidief te voorkomen 1,2. Ook bij deze patiënten is een preoperatieve correcte stadiëring en informatie over de lokale ingroei extreem belangrijk voor het bepalen van operabiliteit en de prognose. Voor deze indicatie staat de rol van 18-FDG-PET nog niet vast. 18-FDG-PET-techniek Deze techniek toont het verschil in stofwisseling tussen tumorweefsel en normaal weefsel aan. Men volgt de in-vivo opname van een positron-emitter (18-Fluor), welke gekoppeld wordt aan het chemische bestanddeel waarvan men de opname wil bestuderen (in de meeste studies : glucose; 18- F-deoxyglucose; bij sommige studies wordt het verschil in stofwisseling van een aminozuur of een 7
DNA-base gevolgd ). 18-Fluor is de meest gebruikte positron-emitter omdat de halfwaardetijd (T 1/2 : 110 minuten) relatief lang is zodat transport vanaf het cyclotron mogelijk is. Het 18-F-positron combineert met een electron en in het annihilatie-proces komen er twee 511 kev fotonen vrij die in tegengestelde richting worden uitgezonden. Deze coïncidente fotonen worden een ring van detectoren rondom de patiënt opgevangen binnen een kort tijdsinterval, waardoor de locatie van het emitterende proces kan worden vastgesteld. Het eindresultaat van een signaalversterkende techniek (PMT s) en electronica is een tomografische afbeelding van de differentiële stofwisselingsactiviteit van organen en weefsels. Fysisch storende factoren in de beeldvorming zijn: attenuatie (verzwakking van fotonen door interactie met weefsel), random en scatter events. Door het vervaardigen van een transmissiescan van een externe radioactieve bron kan de stralingsverzwakking van meer centraal gelegen weefsel gecorrigeerd worden (attenuation-corrected). Deze correctie is ook noodzakelijk indien men de opname van het radiopharmacon in het bestudeerde weefsel wil kwantificeren (SUV). Biologisch storende factoren bij PET-scans van colorectale tumoren zijn: radioactiviteit in de blaas, uterus en soms in de darm zelf. Ook inflammatoire processen vertonen een verhoogde 18-FDG-opname (opname in macrophagen). De resolutie van de camera wordt geschat op 6 mm (afhankelijke van type kristal, camera en software) : de uiteindelijke in-vivo resolutie is deels afhankelijk van de cameraresolutie en de mate van 18-FDG-accumulatie van het tumorweefsel. Deze accumulatie is waarschijnlijk afhankelijk van de differentiatiegraad van de tumor. Een recente ontwikkeling in de apparatuur is om afbeeldingen van de morfologie (CT-; MRI) te combineren met afbeeldingen van de stofwisselingsactiviteit (PET/CT). In het Catharina-ziekenhuis wordt vanaf 1 oktober 2002 gebruik gemaakt van een mobiele PETcamera (6 patiënten-studies per week). 18-FDG-PET en rectosigmoïdaal carcinoma Algemeen Bij diagnostische methoden moet men kennis hebben over het mechanisme van de techniek (morfologie versus stofwisseling) en de resolutie van de techniek. Bij de PET-techniek is de uiteindelijke resolutie het netto-resultaat van het biologisch gedrag van de tumor en de fysische resolutie van de PET-camera. De route van metastasering (lymfklieren, long lever, peritoneum) moet bekend zijn en de opsporingskans moet voor elke route onderzocht worden. Gevalideerde indicaties voor een 18-FDG-PET onderzoek zijn: 1. preoperatieve stadiëring (N + M status) van bekend resectabel recidief rectaal carcinoom; 2. opsporing, lokalisatie en restadiëring van suspect recidief bij negatieve of niet-conclusieve standaard imaging (CT, MRI). Verdenking is ontstaan door CEA-stijging. 8
18-FDG-PET blijkt bij patiënten met een occulte stijging van het serum-cea in de post-operatieve fase een goede opsporingstechniek te zijn 3,4,5. Van de 72 patiënten met een stijgend CEA werden d.m.v. de 18-FDG-PET bij 87% tumorpositieve afwijkingen gevonden: deze bestonden voor 20% uit een lokaal recidief, 44% uit levermetastase(n), 27% uit lymfkliermetastasen en 8% uit longmetastasen 3. Bij 50 patiënten met een stijgend CEA en een negatieve CT-scan was de sensitiviteit van de 18-FDG-PETscan 79% en de PPV 89%; een recidief werd bij 43 van de 50 patiënten bevestigd 4. In een andere studie werd bij 34 van de 50 patiënten (68%) met een stijgend CEA en een negatieve CT-scan m.b.v. 18-FDG-PET een recidief vastgesteld; van de 31 patiënten met een niet-conclusieve CT-scan toonde 18-FDG-PET een recidief aan bij 24 patiënten. Van de bestudeerde 120 patiënten vond bij 48% een belangrijke verandering in het beleid plaats 5. De restadiëring bij een bekend recidief en bij een onbekend, doch via 18-FDG-PET opgespoord recidief is tevens een bevestigde indicatie voor 18-FDG-PET. Het opsporen van levermetastasen is superieur aan de CT-scan 5,6. De 18-FDG-PET-scan is ook sensitief in het opsporen van longmetastasen, peritoneale metastasen en lymfklieren buiten het locoregionale gebied 7 ; indien er sprake is van een groot locoregionaal recidief tumor zal de beoordeling van de locoregionale lymfkliermetastasering beperkt zijn. 18-FDG-PET voorspelt de inoperabiliteit bij ongeveer 90% van de patiënten met een positieve PET. De interoperatieve opsporing van 18-FDG-positieve afwijkingen werd bevorderd door het gebruik van een gamma-miniprobe 8. Bruikbare, doch niet -gevalideerde indicaties voor een 18-FDG-PET onderzoek zijn : 1. initiële stadiëring primair carcinoom bij verdenking op (lever, long, peritoneum, niet-locoregionale) metastasen bij niet-conclusieve standaard diagnostiek 2. respons op preoperatieve therapie en IORT bij patiënten met locally advanced rectal carcinoma en een locoregionaal recidief. Alhoewel de 18-FDG-PET een belangrijke bijdrage lijkt te kunnen leveren aan de evaluatie van de respons op pre-operatieve radiochemotherapie van andere gastrolintestinale tumoren (oesophagus, pancreas) zijn er weinig studies bekend over het colorectale carcinoom. Het staat o.a. niet vast welke radioactieve tracer het meest geschikt is voor het meten van de respons op therapie (18-FDG-PET versus 11-C-MET-PET), welke patiëntenvoorbereiding het meest geschikt is (diurese, darmvoorbereiding), welk tijdstip na het beëindigen van de therapie het meest geschikt is (tumor-response versus reactieve verhoogde glycolyse in macrophagen in tumorgebied) voor de meting, welke beoordelingstechniek het meest geschikt is voor de interpretatie (visuele beoordeling, SUV, dynamisch opname). 9
Conclusie Concluderend is 18-FDG-PET een goede techniek voor de opsporing en stadiëring van een recidief rectosigmoïdaal carcinoom. Bij patiënten met een stijgend CEA in de postoperatieve fase zou men deze techniek als een screenigstechniek kunnen toepassen. Bij patiënten met een primair rectosigmoïdaal proces met verdenking op metastasen kan een 18-FDG-PET bijdragen aan de bepaling van de operabiliteit van de patiënt. Nieuwe studies zijn geïndiceerd om de betekenis van 18- FDG-PET als respons-monitortechniek te onderzoeken bij patiënten die pre-operatieve radiochemotherapie en IORT ondergaan. CT- en MRI-scan zijn essentieel voor het verkrijgen van de anatomische informatie over de lokale begrenzing van de tumor en de aanliggende structuren van tumor en metastasen. In de toekomst zullen informatie over viabiliteit van tumor en metastasen enerzijds en anatomische informatie anderzijds waarschijnlijk gecombineerd worden in een PET-CTcamera. Intra-operatieve opsporing van 18-FDG-positieve afwijkingen kan in de toekomst waarschijnlijk verbeterd worden door het gebruik van een gamma miniprobe. Referenties 1. Mannaerts GHH, Martijn H, Crommelin MA, Dries W, Repelaer van Driel OJ, Rutten HJT. Feasibility and first results of multimodality treatment combining EBRT, extensive surgery and IOERT in locally advanced primary rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 425-33. 2. Mannaerts GHH, Martijn H, Rutten HJT, Hanssens PEJ, Wiggers T. Resultaten van introductie van intraoperatieve radiotherapie bij de behandeling van het primair irresectabel rectumcarcinoom en het locoregionaal recidief rectumcarcinoom Neth J Med 2001; 145: 1460-6. 3. Maldonado A, Sancho F, Cerdan J, et al. FDG-PET in the detection of recurrence in colorectal cancer based on rising CEA level. Experience in 72 patiënts. Clin Positron Imaging 2000; 3: 170-5. 4. Flamen P, Hoekstra OS, Homans F. Unexplained rising carcionoembryonic antigen (CEA) in the postoperative surveillance of colorectal cancer : the utility of positron emission tomography (PET). Eur J Cancer 2001; 37: 862-9. 5. Simo M, Lomena F, Setoain J, et al. FDG-PET improves the management of patients with suspected recurrence of colorectal cancer. Nucl Med Commun 2002; 23: 975-82. 6. Topal B, Flamen P, Aerts R, et al. Clinical value of whole-body emission tomography in potentially curable colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol 2001; 27: 175-9. 7. Delbeke D, Martin WH, Sandler MP, Chapman WC, Wright JK Jr, Pinson CW. Evaluation of benign versus malignant hepatic lesions with positron emission tomography. Arch Surg 1998; 133: 510-5. 8. Desai DC, Arnold M, Saha S. Correlative whole-body FDG-PET and intraoperative gamma detection of FDG distribution in colorectal cancer. Clin Positron Imaging 2000; 3: 189-196. 10