CASUS 2 Presentatie Een 24-jarige vrouw presenteert zich met hypermenorrhoea, veel hematomen en bloedneuzen. Haar vorige menstruatie verliep normaal. Lichamelijk onderzoek Bleek, veel hematomen, veel bloed bij vaginaal toucher, bloederige korsten in de neus. Laboratoriumonderzoek Hb 3,4 mmol/l, Ht 0,18, leukocyten 1,4 10 9 /l, trombocyten 16 10 9 /l, APTT 31 sec, PT 27,5 sec, fibrinogen 0,8 g/l, D-dimeer 1720. Differentiatie: 20% promyelocyten met veel auerstaafjes (takkenbossen; Engels: faggot cells). Beenmergaspiraat Normaal celrijk, 55% abnormale promyelocyten, veel met één of meer auerstaafjes (zie figuur 2.1). Figuur 2.1 Beenmerg met grote pathologische promyelocyten. De pijlen wijzen naar promyelocyten met zogeheten takkenbossen van auerstaafjes (faggot cells). Cytogenetisch onderzoek 46,XX,t(15;17)(q22;q12). Moleculaire diagnostiek PML-RARα fusion. 1. Wat is uw diagnose? 2. Hoe duidt u de stollingsuitslagen? 3. Wat is haar levensverwachting? 13
CASUS 2 ANTWOORD 1. Acute promyelocyten leukemie volgens de WHO: AML met t(15;17)(q22;q12), PML-RARα. 2. Diffuse intravasale stolling met fibrinolyse. 3. Tienjaarsoverleving > 90%. Commentaar De klassieke presentatie van een jonge patiënte met een ernstige bloedingsneiging, pancytopenie met circulerende promyelocyten met veel auerstaafjes is vrijwel bewijzend voor de diagnose acute promyelocyten leukemie. De ziekte gaat vaak gepaard met ernstige hemorragische diathese als gevolg van trombocytopenie en stollingsstoornissen. Bij de stollingsstoornissen is sprake van een laag fibrinogeengehalte en een sterk verlengde protrombinetijd. Een en ander wordt veroorzaakt door afbraak van stollingsfactoren door het vrijkomen van specifieke mediatoren uit de leukemische cellen. Cytogenetisch onderzoek en/of een PCR-test zijn noodzakelijk om de aanwezigheid van het PML-RARα product aan te tonen. Patiënten met dit type AML worden anders behandeld dan patiënten met een gewone AML. Behandeling bestaat uit all-trans-retinoic acid (ATRA, Vesanoid ), en dient zo snel mogelijk gestart te worden, aangezien dit de verbruikscoagulopathie corrigeert. Om het zogeheten ATRA-syndroom te voorkomen moet Vesanoid gecombineerd worden met chemotherapie en/of corticosteroïden. De prognose van patiënten met promyelocyten leukemie is uitstekend als zij de eerste dagen met de ernstige stollingsproblemen overleven. Literatuur Tallman MS, Nabhan C, Feusner JH, Rowe JM. Acute promyelocytic leukemia: evolving therapeutic strategies. Blood 2002;99:759-67. 90
CASUS 20 Presentatie Een 62-jarige man wordt voor een second opinion naar de polikliniek Hematologie van een academisch ziekenhuis verwezen vanwege therapieresistente CLL. Een jaar eerder was er sprake van gegeneraliseerde lymfadenopathie, huidnodi, splenomegalie en een leukocytose. Op grond van het bloeduitstrijkje werd elders de diagnose CLL gesteld. In het beenmerg werd een uitgebreide infiltratie van dezelfde cellen gezien. Er werden geen andere biopten genomen. Hij werd behandeld met chloorambucil, maar dit resulteerde slechts in een voorbijgaande verbetering van de leukocytose en lymfadenopathie. Hij vroeg om een second opinon. Bij de huidige presentatie is hij moe en is er uitgebreid nachtzweten. De vergrote klieren zijn niet veel groter geworden, maar hij heeft wel meer huidtumoren bemerkt. Lichamelijk onderzoek Meerdere nodi op beide benen, armen en billen (1-2 cm in diameter). Op alle stations worden vergrote lymfklieren gepalpeerd, de meeste enkele centimeters in diameter. De milt is vergroot met 4 cm onder de linker ribbenboog. Laboratoriumonderzoek Hb 6,5 mmol/l, leukocyten 45 10 9 /l, trombocyten 90 10 9 /l, LDH 450 U/l (normaal < 240 U/l). Bloeduitstrijkje 95% kleine lymfocyten (figuur 20.1); de kernen hebben een middelfijn tot soms grof chromatine, soms met een klein kliefje, soms met een kleine nucleolus. Er zijn verder 4% neutrofiele granulocyten en 1% monocyten. Figuur 20.1 41
Immunofenotypering van het bloed > 90% B-lymfocyten met co-expressie van CD5, CD19, CD20, sterke expressie van IgM lambda; CD23 expressie ontbreekt. Beenmergaspiraat Zeer celrijke uitstrijkjes met massale infiltratie met dezelfde lymfatische cellen. Beenmergbiopt Hypercellulair met een diffuse infiltratie van kleine lymfocyten. De normale hematopoëse is sterk afgenomen. Lymfklierbiopt Zie figuur 20.2 met in zwart de contour van een pre-existent kiemcentrum. Figuur 20.2 Cytogenetisch onderzoek t(11;14)(q13;q32). 1. Wat is uw diagnose? a Toch een CLL. b Atypische CLL. c Andere lymfatische maligniteit, en zo ja, welke? 42
CASUS 20 ANTWOORD 1.c Andere lymfatische maligniteit, namelijk een mantelcellymfoom Commentaar Mantelcellymfoom is een zeldzaam B-cel non-hodgkinlymfoom dat zich meestal presenteert bij oudere mannen. De meerderheid van de patiënten heeft bij presentatie stadium IV. De uitgesproken leukocytose kan verwarring geven met een chronisch lymfatische leukemie. Immunofenotypering is meestal voldoende voor een waarschijnlijkheidsdiagnose, gevolgd door een lymfklierbiopt. In de lymfklier moet de aanwezigheid van cyclin D1 aangetoond worden (figuur 20.3). Cyclin D1 overexpressie is het gevolg van de voor mantelcellymfoom karakteristieke translocatie t(11;14)(q13;q32). Door opeenvolgende verbeteringen in de behandeling, bestaande uit toevoeging van rituximab, hoge doses cytarabine en standaard autologe stamceltransplantatie, is de slechte prognose van dit lymfoom geleidelijk verbeterd tot een mediane overleving van meer dan vijf tot zeven jaar. Figuur 20.3 Cyclin D1-kleuring (bruine kleuring). Cyclin D1 is een kerneiwit betrokken bij de regulatie van de celcyclus dat in normale lymfocyten niet tot expressie komt. Een rest van een normaal kiemcentrum in het midden van de figuur blijft dus negatief. VERDER BELOOP CT-scan hals, thorax en abdomen Vergrote lymfklieren op alle stations, zowel boven als onder het diafragma; splenomegalie. Conclusie Mantelcellymfoom, stadium IVB. Therapie R-CHOP chemo-immunotherapie gevolgd door hoge doses cytarabine, stamcelmobilisatie en autologe stamceltransplantatie. 117
Literatuur Jares P, Campo E. Advances in the understanding of mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2008, 142: 149-65. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press, 2008. 118