Effectiviteit van stimulantia bij de behandeling van ADHD met co-morbide amfetamine afhankelijkheid Amfetamine afhankelijkheid: dexamfetamine als (onderhouds)behandeling? J.Slingerland Begeleiding: Arnt Schellekens Abstract: Achtergrond: Bijna een kwart van de patiënten met middelenafhankelijkheid heeft ook ADHD. De eerste keuze behandeling van ADHD is met psychostimulantia. Het is onduidelijk of de behandeling van ADHD ook effectief is bij patiënten die reeds afhankelijk zijn van stimulantia. Naar aanleiding van een casus met deze psychiatrische co-morbiditeit wordt de literatuur op dit onderwerp samengevat. Methode: Er wordt een patiënt beschreven met ADHD en amfetamine afhankelijkheid, waarbij zowel ADHD symptomen als zucht naar drugs afnamen na behandeling met dexamfetamine. Na beschrijving van de casus volgt een literatuur overzicht over de evidentie voor effectiviteit van behandeling middels stimulantia op symptomen van ADHD bij patiënten met co-morbide afhankelijkheid van stimulantia. Hierbij werden de volgende zoektermen gebruikt in PubMed Attention Deficit Disorder with Hyperactivity (MESH) AND amphetamine related disorders (MESH) AND dextroamphetamine (MESH) (mei 2015). Resultaten: Er werden 9 relevante artikelen gevonden. Vier van de negen studies toonden een reductie van ADHD-symptomen aan. De andere vijf studies lieten geen verschil zien tussen de interventie versus placebo. Conclusie: Er is beperkte evidentie voor de effectiviteit van stimulantia bij de behandeling van ADHD bij patiënten met co-morbide afhankelijkheid van stimulantia. De meeste studies tonen geen significante verschillen tussen behandeling met stimulantia en placebo. Vanwege het mogelijke risico op misbruik van stimulantia, dient terughoudendheid te worden betracht bij het voorschrijven van stimulantia aan deze patiënten groep.
Inleiding Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) komt veelvuldig voor bij patiënten met afhankelijkheid van middelen. Van volwassenen met een middelenstoornis had 23% comorbide ADHD (van Emmerik-van, 2012). De eerste keus behandeling van ADHD is met psychostimulantia. Het is onduidelijk of deze farmacologische behandeling van ADHD ook effectief is bij patiënten die reeds afhankelijk zijn van stimulantia. Hieronder volgt een casus van een patiënt met afhankelijkheid van stimulantia en co-morbide ADHD die een gunstig effect bemerkt van behandeling met dexamfetamine op zowel ADHD symptomen als de zucht naar stimulantia. Casus: In onze verslavingskliniek zagen we een 26-jarige man die vanaf zijn 18 e jaar in toenemende mate amfetamine gebruikt. Patiënt werd opgenomen ter detoxificatie van cannabis en amfetaminen. Patiënt snoof sinds de pubertijd om de dag 1 gram amfetamine. Patiënt heeft in het verleden meerdere stoppogingen ondernomen, waarbij hij steeds binnen enkele weken terugviel in het oude gebruikerspatroon. Zucht naar amfetaminegebruik speelde hierin steeds een belangrijke rol. Patiënt ervoer steeds meer amfetamine nodig te hebben om het zelfde rustgevende effect te krijgen. Indien Patiënt niet gebruikte voelde hij zich geagiteerd en innerlijk onrustig. Daarnaast gebruikte patiënt sinds een paar jaar verspreid over de dag dagelijks 2-4 joints om in zijn hoofd tot rust te komen. Vanaf zijn 12 e jaar rookte patiënt dagelijks nicotine. Vanaf zijn 18 e jaar gebruikte patiënt tijdens het uitgaan in het weekend cocaïne en XTC. Een jaar geleden is hij hiermee gestopt. Rond zijn 20 e jaar heeft patient een jaar lang dagelijks 4L bier per dag gedronken. De afgelopen vijf jaar gebruikte patiënt enkel in het weekend tot 1L bier of wijn. Patiënt heeft behoudens een eenzijdig hereditaire cataract geen lichamelijke klachten en of lichamelijke aandoeningen. Bij lichamelijk en laboratorium onderzoek werden geen bijzonderheden gevonden. De psychiatrische voorgeschiedenis vermeldt een depressieve episode, sinds zijn 22 e levensjaar die met venlafaxine (75mg, 1dd1) volledig in remissie is. De psychiatrische voorgeschiedenis vermeldt verder ADHD van het gecombineerde type, persisterend op volwassen leeftijd. ADHD is reeds vastgesteld in de kindertijd middels een (semi)gestructureerd diagnostisch interview en herbevestigd op zijn 21 e middels herhaling van zelfinvul-vragenlijst en een semi gestructureerd diagnostisch interview. Patiënt voldoet aan 9 van de 9 criteria op gebied van aandachtstekort en 7 van de 9 op gebied van hyperactitiviteit-impulsiviteit. Patiënt heeft in het verleden verschillende medicamenten tegen ADHD gebruikt: kort- en langwerkend methylfenidaat (tot 30mg/dag, respectievelijk 36mg/dag), atomoxetine (tot 100mg/dag) en bupropion (tot 300mg/dag). Methylfenidaat (MTF) werd door patiënt misbruikt door het te snuiven of door zijn weekdosering in één keer in te nemen. Atomoxetine werd gestaakt vanwege onvoldoende effect op ADHD en bijwerkingen als vermoeidheid. Ook werd bupropion gestaakt vanwege beperkt effect op ADHD-symptomen en uitblijven van effect op zijn sombere stemming. Twee maanden geleden is patiënt gestart met dexamfetamine (5mg, 2dd1). Sinds enkele weken rapporteert patiënt een afname van onrust en chaotisch denken. Zijn score op de ADHD rating scale is daarbij gedaald van 30 naar 25. Daarnaast vertelt patiënt een afname te ervaren in de zucht naar speed waardoor hij al drie weken abstinent is van amfetamine. Patiënt heeft echter in deze korte Periode vier maal zijn dexamfetamine misbruikt door het medicijn op te snuiven. De detox van cannabis verliep ongecompliceerd zonder ondersteunende medicatie Na de detox namen de ADHD symptomen verder af tot 20, en met name op gebied van hyperactiviteit-impulsiviteit. Met patiënt werden vanwege het misbruik van dexamfetamine de alternatieve behandelmogelijkheden voor ADHD doorgenomen. Voordat er wijzigingen in de medicatie klinisch kon worden ingezet werd de behandeling door patiënt beëindigd vanwege niet eens zijn met afdelingsbeleid ten aanzien van vrijheden. Vanwege de ervaren voordelen van dexamfetamine op symptomen van ADHD en verminderde craving, bij onvoldoende effect van
andere medicamenteuze opties als MTF, atomoxetine en bupropion, was een mogelijk alternatief het beheer van de dexamfetamine bij derden onder te brengen. Dit beleid kon echter niet ten uitvoer worden gebracht. Literatuur studie: Naar aanleiding van de hier gepresenteerde casus werd een literatuurstudie verricht met als onderzoeksvraag wat de effectiviteit is van ADHD behandeling middels stimulantia bij ADHD patiënten met co-morbide amfetamine afhankelijkheid. Er werd in PubMed gezocht met de volgende zoektermen: Attention Deficit Disorder with Hyperactivity (MESH) AND amphetamine related disorders (MESH) AND dextroamphetamine (MESH) (mei 2015). Er werden 8 studies gevonden en geen daarvan bleken relevant voor het beantwoorden van de vraagstelling. Hierop werd de zoektocht verbreed om met de next best evidence een antwoord te formuleren op de gestelde vraag, door naast stimulantia afhankelijkheid middelen afhankelijkheid in het algemeen te includeren. Zoektermen waren als volgt: Attention Deficit Disorder with Hyperactivity (MESH) AND substance related disorders (MESH) met Randomized Controlled Trial als restrictie (mei, 2015). Deze zoektocht leverde 1263 artikelen op. Daarvan werden er 1207 geexcludeerd, omdat het geen gerandomiseerde trials betrof. Van de resterende 56 artikelen werden er 47 geexcludeerd, omdat deze niet aansloten bij de onderzoeksvraag en dus niet gerelateerd waren aan behandeling van ADHD. Uiteindelijk werden negen artikelen geincludeerd, deze worden hieronder elk kort besproken (Tabel 1). (figuur 1 en tabel 1, zie bijgevoegd documenten) Resultaten Alle negen geïncludeerde artikelen onderzochten effectiviteit van methylfenidaat (MTF) op ADHD symptomen. Zes studies onderzochten volwassen patiënten, drie adolescenten (zie Tabel 1). In de studie van Konstenius e.a. 2014 werd er bij een 54 mannelijke gedetineerden twee weken voor de vrijlating gestart met MTF tot 180mg/dag vs placebo, gedurende 24 weken. De dosering van MTF was met gemiddeld 168mg per persoon per dag relatief hoog (norm 2mg/kg/dag; max van 60mg/dag). Naast MFT werd gestart met wekelijkse sessies cognitieve gedragstherapie, gericht op terugvalpreventie. Alle patiënten voldeden aan DSM-IV criteria voor ADHD en amfetamineafhankelijkheid. Voor de inclusie in de studie moesten patiënten 2 weken clean zijn van drugs. Patiënten behandeld met MTF hadden significant minder ADHD symptomen en significant meer drugsvrije UC s in vergelijking met de placebogroep. De drop-out was hoog in beide groepen; 31% in de interventiegroep en 43% in de placebogroep. De hoge drop-out percentages, alsmede de kleine grootte van de studie populatie beperken de betrouwbaarheid van de resultaten van deze studie. Bovendien betreft het een zeer specifieke populatie (gedetineerden), met vermoedelijk veel andere psychiatrische co-morbiditeit en sociaal maatschappelijke problematiek. Dit beperkt de generaliseerbaarheid van de huidige bevindingen. Winhusen e.a. 2011en Riggs e.a. 2011 rapporteren resultaten van dezelfde studiepopulatie adolescenten (n=303). Hierbij werd gedurende 16 weken behandeld met langwerkend MTF (max 72mg/dag) of placebo. Beide onderzoeken onderzochten andere uitkomstmaten. Daarnaast ontvingen alle deelnemers wekelijks cognitieve gedragstherapie gericht op verslavingsproblematiek. Alle patiënten voldeden aan DSM-IV criteria voor ADHD en een afhankelijkheid van een drugs, behalve opiaat- of metamfetamine afhankelijkheid. Winhusen e.a. maakte een vergelijking tussen adolescenten met ADHD en een comorbide verslavingsprobleem anders dan nicotine versus ADHD met comorbide nicotineafhankelijkheid.
Gezien de in,- en exclusiecriteria gebaseerd op eerder genoemde onderzoeksvraag werd de laatste studiegroep buiten beschouwing gelaten. Er werd een significante verbetering van ADHD symptomen gemeten in de onderzoeksgroep. Er werd geen significant verschil gemeten voor craving naar middelen gebruik. Tevens was er geen significant verschil in de mate van het verliezen van pillen. De gekozen meetinstrumenten zijn echter of niet gevalideerd of gevoelig voor fraudering wat de betrouwbaarheid van de uitkomsten negatief beïnvloed. Een exclusiecriteria in de studiegroep is het misbruik en/of afhankelijkheid van metamfetamine, een drugs met een sterkere werking dan amfetamine. In vergelijking met andere studies kan het dus gaan om een lichtere amfetamine-afhankelijke groep. In de studie van Riggs e.a. werd er geen significant verschil gevonden in de ADHD-rating scale score en geen vermindering in gebruikersdagen. Wel was er een significant verschil in de secundaire uitkomsten zoals meer negatieve UC s en subjectieve verbetering van ADHD gerapporteerd door ouders bij gebruik van langwerkend methylfenidaat. Opmerkelijk is dat methylfenidaat meer invloed heeft op voor ouders subjectieve symptomen als aandacht en concentratie dan op meer objectieve factoren als hyperactiviteit. Abstinentie was in deze studie niet een vereiste en kan hierdoor de gemeten subjectieve symptomen hebben vertroebeld. De ADHD-RS is eveneens niet gevalideerd voor adolescenten. In de pilotstudie van Konstenius e.a. 2010 werd er bij 24 volwassenen met ADHD en comorbide amfetamine afhankelijkheid gedurende 12 weken gestart met langwerkend MTF 72mg/dag vs placebo. Beide groepen kregen tevens wekelijkse vaardigheidstraining gericht op terugvalpreventie en copingsvaardigheden met betrekking tot ADHD. Alle patiënten voldeden aan DSM-IV criteria voor ADHD en amfetamineafhankelijkheid. Er werd geen significant verschil gevonden in ADHD-symptomen tussen de interventie en placebo. Deze uitkomst tussen de verschillende groepen was ook ten aanzien van het gebruik van drugs. Doordat het een kleine pilotstudie betrof en een niet individueel vastgestelde dosering van MTF betrof, zijn de uitkomsten beperkt betrouwbaar. In de gerandomiseerd single-blind cross-over studie van Szobot e.a. 2008 werd er gedurende 6 weken bij 16 adolescenten gedurende 3 weken een langwerkend methylfenidaat 1.2mg/kg/dag dan wel placebo voorgeschreven. De dosering van MTF was met 1.2mg/kg per dag relatief laag (norm 2mg/kg/dag; max van 60mg/dag). Alle patiënten voldeden aan DSM-IV criteria voor ADHD en cocaïne en/of cannabismisbruik of afhankelijkheid. In de interventiegroep werd er een significante verbetering van ADHD-symptomen gevonden. Dit was niet het geval op het gebruik van middelen. Mede vanwege het single-blind cross-over design, maar met name vanwege studiegroep grootte van 16 adolescenten zijn de resultaten beperkt betrouwbaar. In het onderzoek van Levin e.a. 2007 werd er gedurende14 weken een langwerkend methylfenidaat (40-60mg/dag) vs placebo gegeven aan 104 volwassenen. Daarnaast kregen zij wekelijks individuele CGT gericht op terugvalpreventie en voor ADHD. Alle patiënten voldeden aan DSM-IV criteria voor ADHD en cocaïne afhankelijkheid. Er werd geen significant verschil gevonden van ten opzichte van placebo op ADHD symptomen en gebruik van drugs. Iets minder dan de helft maakte de studieperiode af; 43% respectievelijk 45% voor de placebogroep. Daarnaast is het onduidelijk of de behandelaren en effectbeoordelaren geblindeerd waren. Dit maakt dat de onderzoeksresultaten bescheiden geïnterpreteerd dienen te worden.
In de studie van Levin e.a. 2006 werd er gedurende 12 weken bij 65 patiënten met ADHD, cocaïne afhankelijkheid en opiaatafhankelijkheid waarvoor methadononderhoudsbehandeling, gestart met langwerkend MTF 40-80mg/dag of placebo. Daarnaast kregen zij wekelijks individuele CGT gericht op terugvalpreventie en omgaan met ADHD. Alle patiënten voldeden aan DSM-IV criteria voor ADHD, cocaïne misbruik of afhankelijkheid en opiatenafhankelijkheid. Er werd geen significant verschil gevonden op gebied van ADHD en verslaving. In de placebogroep maakten 76% van de patiënten de studie af en in de interventiegroep was dit 66% van de patiënten. De hoge drop-out beïnvloedt de betrouwbaarheid van de studie nadelig. Daarbij zou er een overschatting van ADHD symptomen aanwezig kunnen zijn omdat er in de placebogroep een grotere mate van werkloosheid was van 57% versus 42%. Tevens betreft het een populatie met methadononderhoudsbehandeling met mogelijk veel bijkomende problematiek op gebied van somatiek en sociaal maatschappelijk functioneren. Met het extrapoleren van de uitkomsten dient hier rekening mee worden gehouden. In de pilot studie van Carpentier e.a. 2005 met een multiple cross-over design (A-B-A-B vs B-A-B-A) werd er bij 25 klinische patiënten met alcohol,- cocaïne- of heroïne afhankelijkheid gedurende 8 weken tot 45mg/dag kortwerkend MTF en placebo gebruikt. Alle patiënten voldeden aan DSM-IV criteria voor ADHD en alcohol en/of drugsafhankelijkheid. Er werd geen significant verschil gevonden tussen beide interventies op gebied van ADHD en verslaving gemeten. De dosering van kortwerkend MTF was subtherapeutisch van 45mg per dag. Ook kan het effect op symptomen van ADHD door kortwerkende stimulantia minder zijn dan een langer werkend methylfenidaat. Daarnaast was er psychiatrische comorbiditeit als gedragsproblemen en persoonlijkheidsstoornissen. Ook is het een kleine studiegroep waardoor de uitkomsten minder valide zijn. Hierdoor wordt het generaliseren van de uitkomsten begrensd. In de 12 weken durende studie uitgevoerd door Schubiner e.a. 2002 werd er gestart met kortwerkend methylfenidaat (90mg/dag) of placebo bij 48 patiënten met ADHD en cocaïne afhankelijkheid. Alle patiënten voldeden aan DSM-IV criteria voor ADHD en cocaïne afhankelijkheid. Tevens kregen beide groepen twee maal per week groepsgerichte CGT voor cocaïne terugvalpreventie en wekelijkse individuele copingsvaardigheden aangeleerd op gebied van ADHD wat gezien de frequentie mede een therapeutisch effect kan bewerkstelligen. Er werd een significant verschil gevonden op symptoomreductie van ADHD ten gunste van de interventiegroep. Er was geen significant verschil in gebruik cocaïne. Drop-out was hoog, in de placebogroep 42% en in de interventiegroep 55%. Dit en ook de kleine studie grootte verminderen de betrouwbaarheid van de uitkomsten. Veiligheid in het gebruik van stimulantia bij deze populatie In deze casus was er in het verleden sprake van misbruik van methylfenidaat. Thans was er tijdens de behandeling met dexamfetamine geen sprake van bijgebruik van stimulerende middelen. Wel had patiënt viermaal zijn medicatie misbruikt door dit te snuiven. Het komt in de praktijk voor dat de voorgeschreven stimulantia misbruikt wordt door het te verhandelen of anderszins te gebruiken dan voorgeschreven. Hierom is het belangrijk om naar de veiligheid te kijken bij het voorschrijven van middelen met een misbruik potentieel als (levensbedreigende)bijwerking. In de gevonden literatuur was er één studie die gekeken had naar misbruik van stimulantia door patiënten met ADHD en middelen afhankelijkheid (Winhusen e.a. 2011). In deze studie werd er gekeken naar subjectieve maten door wekelijks de overgebleven hoeveelheid pillen te tellen en wekelijks een analyse aan de hand van een zelf-invullijst ten aanzien van compliance en hogere dosering gebruik dan voorgeschreven. Er werd geen significant verschil gevonden in de groep met langwerkend MTF en de placebogroep.
Conclusie en aanbeveling Er is beperkte evidentie die de effectiviteit van stimulantia bij de behandeling van ADHD bij patiënten met co-morbide verslavingsproblematiek ondersteunt. De meeste studies tonen geen significante verschillen tussen behandeling met stimulantia en placebo. De studies die wel een effect vonden waren over het algemeen kleine studies, waarbij er een studie was met een zeer hoge dropout in beide groepen. Tevens was er een studie waarin de gemiddelde dosering niet genoemd werd en er mogelijk ondergedoseerd werd wat een mogelijk onderschatting van uitkomstmaten op ADHDsymptomatologie. Ook waren er methodologische tekortkomingen als onduidelijkheid ten aanzien van blindering van effectbeoordelaars als ook de behandelaren. De evidentie van de getoonde resultaten is dan ook niet sterk. Zoals ook in deze casus is er een misbruikpotentieel van voorgeschreven stimulantia. Patiënt misbruikte zijn medicatie door het op te snuiven. Dit aspect dient bij alle patiënten met stimulantia op recept een aandachtspunt te blijven in de beloop van de behandeling. Naast anamnestische informatie ten aanzien van therapietrouw kunnen urinecontroles ingezet worden ter ondersteuning om misbruik van andere stimulantia als cocaïne en/of andere middelen te detecteren en bespreekbaar te maken. Bij patiënten met bewezen ADHD en een afhankelijkheid van een middel wordt er geadviseerd te starten met kortwerkend MTF. Bij toelatende financiële middelen wordt aanbevolen dit vanwege toename van compliance om te zetten naar equivalente dosering langwerkend MTF. Een zelfde werkwijze zou kunnen gelden voor dexamfetamine hoewel de ervaringen met dexamfetamine retard in Nederland nog beperkt zijn. Bij onvoldoende resultaat of bij misbruik van MTF/dexamfetamine kan er gekozen worden voor het niet verslavende medicament atomoxetine. Bij financiële problemen en een tevens stoppen-met-roken-wens kan er gekozen worden voor bupropion, een medicijn zonder misbruikpotentieel. Bovenstaande medicamenteuze behandelopties staan echter niet los van psychotherapie als bijvoorbeeld het leren omgaan met een agenda en psycho-educatie. Literatuur Emmerik K van, e.a. Prevalence of attention-deficit hyperactivity disorder in substance use disorder patients: a meta-analyse and meta-regression analysis. Drug and Alcohol Dependence. 2012;122:11-19. Konstenius M, e.a. Methylphenidate for attention deficit hyperactivity disorder and drug relapse in criminal offenders with substance dependence: a 24-week randomized placebo-controlled trial. Addiction. 2014;109: 440-449 Winhusen TM, e.a. Subjective effects, misuse and adverse effects of osmotic-release methylphenidate treatment in adolescent substance abusers with attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of child and adolescent psychopharmacology. 2011;21(5):455-463. Riggs PD, e.a. Randomized controlled trial of osmotic-release methylphenidate with cognitive behavioral therapy in adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder and substance use disorder. Journal of the American Academy of child and adolescent psychiatry. 2011;50(9):903-914. Konstenius M, e.a. Sustained release methylphenidate for the treatment of ADHD in amphetamine abusers: a pilot study. Drug and Alcohol Dependence. 2010;108:130-133. Szobot CM, e.a. A randomized crossover clinical study showing that methylphenidate-sodas improves attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms in adolescents with substance use disorder. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2008;41:250-257. Levin FR, e.a. Treatment of cocaine dependent treatment seekers with adult ADHD: double-blind comparison of methylphenidate and placebo. Drug and Alcohol Dependence. 2007;87:20-29. Levin FR, e.a. Treatment of methadone-maintained patients with adult ADHD: double-blind comparison of methylphenidate, bupropion and placebo. Drug and Alcohol Dependence. 2006;81:137-148. Carpentier JP, e.a. A controlled trial of methylphenidate in adults with attention deficit/hyperactivity disorder and substance use disorders. Addiction. 2005;100:1868-1874. Schubiner H, e.a. Double-blind placebo-controlled trial of methylphenidate in the treatment of adult ADHD patients with comorbid cocaine dependence. Experimental and Clinical Psychopharmacology. 2002;10(3):286-294.
Konstenius e.a. 2014 Winhusen e.a. 2011 Riggs e.a. 2011 valide Konstenius e.a. 2010 Szobot onvoldoende e.a. 2008 Levin e.a. 2007 Levin e.a. 2006 Carpentier e.a. 2005 Schubiner e.a. 2002 Tabel Methodologie van onderzoeken naar behandeling met stimulantia bij ADHD en verslaving Auteur studie Kwaliteit RCT Toewijzing interventie + + + + + + + + + aan patiënten gerandomiseerd Insluiter niet op de + + + +??? +? hoogte van randomisatievolgorde Patiënten geblindeerd + + +? + + +?? Behandelaars +??? -??? + geblindeerd Effectbeoordelaars +?????? + + geblindeerd Groepen begin van + + + + + + - + + trial vergelijkbaar Voldoende proportie - + + + + + + + - volledige follow-up Analyse in de groep + + +?? + + + + van randomisatie Gelijke behandeling + + + + + + + + + Eindoordeel valide valide valide valide valide valide valide valide valide