KLINISCHE FARMACOLOGIE, VAKGROEP FARMACOLOGIE OVERZICHT RECENTE LITERATUUR Prof Dr T Christiaens, Prof Dr T Debacker, Dr E Van Leeuwen Universiteit Gent 12/09/2018
ANTIHYPERTENSIVA Wright JM et al. First-line drugs for hypertension. Cochrane Review (2018) Systematische review met meta-analyse, update 2018 Wat is het effect op mortaliteit en morbiditeit en de veiligheid van antihypertensiva versus placebo of geen behandeling bij volwassenen met hypertensie (>140/90mmHg)? 3
RESULTATEN 24 studies met 58 040 patiënten (gemiddeld 56 jaar) met matig tot ernstige hypertensie (gemiddeld 168/94 mmhg) Gemiddeld 3 tot 5 jaar follow-up 72% behandeling in primaire preventie 4
MORTALITEIT Risico met placebo Risico met behandeling Relatief risico reductie GRADE Aantal patiënten Aantal RCTs Lage dosis thiaziden 11% 9,8% 0,89 (0,82 tot 0,97) Sterk 19874 (8RCTs) Absolute risico reductie (ARR) Number Needed to Treat (NNT) ARR 1,2% NNT 83 Bètablokkers 6,2% 6% 0,96 (0,86 tot 1,07) Matig 19313 (5RCTs) ACE-inhibitoren 13,6% 11,3% 0,83 (0,72 tot 0,95) Matig 6002 (3RCTs) NS ARR 2,3% NNTB 43 Calciumantagonisten 6% 5,1% 0,86 (0,86 tot 1,09) Zwak 4695 (1RCT) NS 5
CVA Risico met placebo Risico met behandeling Relatief risico reductie GRADE Aantal patiënten Aantal studies ARR NNT Lage dosis thiaziden 6,2% 4,2% 0,68 (0,6 tot 0,77) Sterk 19874 (8RCTs) ARR 2% NNT 50 Bètablokkers 3,4% 2,8% 0,83 (0,72 tot 0,97) Zwak 19313 (5RCTs) ACE-inhibitoren 6,0% 3,9% 0,65 (0,52 tot 0,82) Zwak 6002 (3RCTs) Calciumantagonist en 3,4% 1,9% 0,58 (0,41 tot 0,84) Zwak 4695 (1RCT) ARR 0,6% NNT 167 ARR 2,1% NNT 48 ARR 1,5% NNT 67 6
CORONAIR LIJDEN Risico met placebo Risico met behandeling Relatief risico (95%BI) GRADE Aantal patiënten Aantal RCTs ARR NNT Lage dosis thiaziden 3,9% 2,8% 0,72 (0,61 tot 0,84) Sterk 19022 (7RCTs) ARR 1% NNT 91 Bètablokkers 4,4% 3,9% 0,9 (0,78 tot 1,03) Zwak 19313 (5RCTs) ACE-inhibitoren 13,5% 11% 0,81 (0,70 tot 0,94) Matig 5145 (2RCTs) Calciumantagonisten 3,1% 2,4% 0,77 (0,55 tot 1,09) Zwak 4695 (1RCT) NS ARR 2,5% NNT 40 NS 7
TOTAAL CV-EVENTS Risico met placebo Risico met behandeling Relatief risico (95%BI) GRADE Aantal patiënten Aantal RCTs ARR NNT Lage dosis thiaziden 12,9% 9% 0,7 (0,64 tot 0,76) Sterk 19022 (7RCTs) Bètablokkers 7,6% 6,8% 0,89 (0,81 tot 0,98) Zwak 19313 (5RCTs) ACE-inhibitoren 20,1% 15,3% 0,76 (0,67 tot 0,85) Matig 5145 (2RCTs) Calciumantagonisten 8,1% 5,7% 0,71 (0,57 tot 0,87) Zwak 4695 (1RCT) ARR 3,9% NNT 26 ARR 0,8% NNT 125 ARR 4,8% NNT 21 ARR 2,4% NNT 42 8
UITVAL WEGENS ONGEWENSTE EFFECTEN Risico met placebo Risico met behandeling Relatief risico (95%BI) GRADE Aantal patiënten Aantal RCTs Abslute risico increase (ARI) Number needed to harm (NNH) Lage dosis thiaziden 5% 11,3% 2,38 (2,06 tot 2,75) Zwak 8870 (3RCTs) ARI 6,8% NNH 15 Bètablokkers 3,1% 14,4% 4,59 (4,11 tot 5,13) Zwak 18565 (4RCTs) ACE-inhibitoren - - - - - ARI 11,3% NNH 9 Calciumantagonisten - - - - - 9
RESULTATEN Effect groter in secundaire preventie en in primair matig-ernstige hypertensie 5-jaars absolute risico reductie voor aantal CV-events: secundaire preventie: ARR 5.5%, NNT 18 primaire preventie: ernstige hypertensie: ARR 5.1%, NNT 19 mild-matige hypertensie: ARR 0.8 tot 1.2%, NNT 83-125 60% van de patiënten behaalde streefwaarden bloeddruk Geen subgroep analyse mogelijk voor ras, oudere personen, specifieke groepen (DM, CNI ) Geen RCTs voor alfablokkers/sartanen versus placebo 10
BESLUIT Sterk bewijs dat lage dosis thiaziden mortaliteit en morbiditeit verminderen in secundaire preventie bij patiënten met matig-ernstige primaire hypertensie (> 160/100mmHg) ACE-inhibitoren en calciumantagonisten zijn even doeltreffend maar minder sterk onderbouwd Hoge dosis thiaziden en bètablokkers zijn minder doeltreffend dan lage dosis thiaziden Methodologie: zeer goed uitgevoerde grote systematisch review met meta-analyse Populatie: normale eerstelijnspopulatie, vooral behandeling in primaire preventie Voor de praktijk: laaggedoseerde thiaziden zijn werkzaam op harde eindpunten, veilig en goedkoop en blijven de eerste keuze 11
BEVESTIGING RICHTLIJN HYPERTENSIE (DM 2009): Laaggedoseerd thiazide als eerste keuze bij ernstige hypertensie (>180 /110 mmhg) onvoldoende effect van niet-medicamenteuze behandeling bij matige hypertensie (>160 /100 mmhg) hoog CV-risico (SCORE>10%), CV-antecedenten of orgaanschade met hypertensie (>140/90 mmhg) 12
ACC/AHA HIGH BLOOD PRESSURE GUIDELINES (2017) Verruiming definitie hypertensie: vanaf 130/80 mmhg Medicamenteuze behandeling (naast niet-medicamenteuze behandeling) bij hoog CVR vanaf 130/80 mmhg en bij alle patiënten vanaf 140/90 mmhg Streefwaarden < 130/80 mmhg 13
ESC/ESH GUIDELINES 2018 Definitie onveranderd: hypertensie vanaf 140/90 mmhg Bij hoognormale BD (130-139/85-89 mmhg) medicamenteuze behandeling te overwegen wanneer CV risico heel hoog is (graad IIb aanbeveling, voorheen III) Eerste doel van behandeling streefwaarde < 140/90 mmhg in alle patiënten, en behandelde bloeddrukwaarden streven naar < 130/80 mmhg als goed verdragen (graad I aanbeveling) 14
ESC/ESH GUIDELINES 2018 Start van de medicamenteuze behandeling: bij voorkeur 2-drug combinatie bij voorkeur in één pil (behalve bij fragiele oudere patiënt en graad 1 hypertensie met laag CV risico vnl als SBP < 150 mmhg is) (graad I aanbeveling) Sleutelrol voor apotheek en verpleging in de lange-termijn opvolging BD 15
VERVIERVOUDIGEN VAN INHALATIECORTICOSTEROÏDEN (ICS) BIJ ASTMA McKeever T et al, Quadrupling inhaled glucocorticoid dose to abort asthma exacerbations. N Engl J Med 2018 Pragmatisch niet-geblindeerd gerandomiseerde multicentrische studie in de eerste lijn in UK, follow-up 1 jaar Wat is het effect en de veiligheid van een zelfmanagementplan met (in stap 2) verviervoudigen ICS maximum 2 weken versus ICS in normale dosis bij een astma-aanval? Inclusiecriteria: ouder dan 16 jaar met minstens 1 astma-aanval afgelopen jaar met orale corticosteroïden 16
RESULTATEN 1922 patiënten (gemiddeld 57 jaar) met 30% ICS en 70% ICS +LABA Bij verviervoudigen ICS na 1 jaar: vermindering in aantal ernstige astma-aanvallen: 420/965 (45%) vs 484/957 (52%), HR tijd tot eerste aanval: 0.81 (95%BI 0.72 tot 0.92), NNT 15 minder behandeling met orale corticosteroïden: 311/965 (33%) versus 377/957 (40%) Gemiddeld aantal behandeling 0,5 vs 0,61, incidentie ratio 0,82 (95%BI 0,7 tot 0,96) minder ongeplande astma consulten bij arts: 379/965 (41%) versus 442/957 (47%) Gemiddeld aantal raadplegingen 0,73 vs 0,84, incidentie ratio 0,86 (95%BI 0,75 tot 0,99) meer niet-ernstige bijwerkingen: 41(7%) vs 10(2%): orale candida: 19 vs 7 en dysfonie: 17 vs 2 17
BESLUIT Tijdelijk verviervoudigen van ICS geeft geringe vermindering van astma-aanvallen (- 19%), maar vermoedelijk niet klinisch relevant (vanaf - 30%) + meer orofaryngeale bijwerkingen Methodologisch: pragmatisch opzet, niet-geblindeerd, lage therapietrouw, conflict of interest voor meerdere auteurs, wel langdurig Populatie: 80% eerstelijnspraktijken, wel met minstens 1 astma aanval waarvoor behandeling met orale steroïden Richtlijn Astma (NHG 2015): viervoudige verhoging van de startdosis ICS kan overwogen worden bij niet-ernstige exacerbatie Voor de praktijk: risicobatenanalyse nodig alvorens behandeling: afwegen groter risico op ongewenste effecten door hogere dosis ICS zeer gering klinisch voordeel therapietrouw bevorderen bij astma gedeelde zorg voor HA en apothekers 18
BEHANDELING VAN POSTMENOPAUZALE VULVOVAGINALE KLACHTEN Mitchell CM et al. Efficacy of Vaginal Estradiol or Vaginal Moisturizer vs Placebo for Treating Postmenopausal Vulvovaginal Symptoms. JAMA 2018 Placebogecontroleerde RCT in 2 onderzoekscentra in US, follow-up 12 weken Wat is het effect en de veiligheid van lokale hormoonbehandeling vs placebo en vaginale hydraterende crème vs placebo op vulvovaginale klachten bij postmenopauzale vrouwen? Interventies 1dd 10,3ug estradiol vaginale tablet (Vagifem ) na 2w 2x/w + placebogel 1x/3d vaginale hydraterende crème (Replens : glijmiddel met langdurige werking ) + placebo tablet dubbele placebo Inclusiecriteria: minimum één vulvovaginale klacht per week (jeuk, pijn, irritatie, droogte of dyspareunie) 19
RESULTATEN N= 302 postmenopauzale vrouwen, gemiddeld 61 jaar, met matig-ernstige vulvovaginale klachten Alle interventies gaven vermindering van klachten maar zonder een verschil tussen lokale hormoonbehandeling vs placebo en hydraterende crème vs placebo na 12 weken in vermindering ernst van de vulvovaginale klachten (van matig-ernstig naar mild tot matig; klinisch niet relevant) vermindering van totale vaginale klachten (van mild tot matig naar geen tot mild) toename van seksuele functionele index (klinisch weinig relevant) vermindering van stress door seksuele dysfunctie (van frequent-altijd naar nooit tot zelden) Geen verschil in ongewenste effecten tussen de interventies: vaginale candida (5/102 in estradiol, 2/100 in hydraterende crème, 2/100 in de placebo) 20
BESLUIT Geen klinisch relevant voordeel van lokale hormoonbehandeling en hydraterende crème versus placebo Methodologie: goed uitgevoerde dubbel dummy gecontroleerde RCT, weinig uitval, goede therapietrouw, kort, wel conflict of interest voor meerdere auteurs Populatie: vermoedelijk eerstelijnspopulatie (online rekrutering), wel reeds matig-ernstige klachten met exclusie van behandeling in 2 maanden voor de RCT Richtlijn NHG menopauze (2012): behandel met vaginaal (ovules of crème) estriol 0,5 mg 1dd gedurende 2 weken, bij voldoende effectiviteit geef onderhoudsdosis 0,5 mg 2x/w en overweeg na 3 tot 6 maanden te stoppen Voor de praktijk: behandel met een (goedkoopste) vaginaal glijmiddel als eerste stap bij vaginale klachten 21
VERZACHTENDE BADMIDDELEN BIJ KINDEREN MET ECZEEM Santer et al. Emollient bath additives for the treatment of childhood eczema (BATHE). BMJ 2018 Pragmatische niet-geblindeerde gerandomiseerde gecontroleerde multicentrische studie in de eerste lijn in UK, follow-up 1jaar Wat is het effect, de veiligheid en de kost van verzachtende badmiddelen versus standaardbehandeling bij kinderen tussen 1 en 11 jaar met atopische eczeem? Exclusie van kinderen met mild eczeem+ minder dan 1 bad/week Eindpunt: zelf gerapporteerde POEM eczeemscore (0-7 mild, 8-16 matig, 17-28 ernstig) primair: na 12 weken secundair: na 1 jaar 22
23
BESLUIT Geen klinisch relevant voordeel voor verzachtende badmiddelen met standaardbehandeling vs standaardbehandeling Methodologie: pragmatisch opzet, geen placebo/blindering/objectieve uitkomstmaat, lage rekrutering, goede therapietrouw, lange follow-up + in overleg met patiënten Populatie: normale eerstelijnspopulatie met eczeem met matige symptoomcontrole, veelvoorkomend vervelend iets (jeuk!) Richtlijn Eczeem (NHG 2014): advies voor kort baden/douchen (2-3x/w) met weinig zeep en daarna in te smeren met indifferent middelen. Gebruik van ongeparfumeerde badolie is te overwegen. Voor de praktijk: geen meerwaarde voor allerlei OTC-verzachtende badmiddelen belang van goede therapietrouw voor onderhoudsbehandeling met smeren van indifferente middelen 24 nadien pas lokale zwakke CS bij toename klachten
HONING BIJ KINDEREN MET HOEST Oduwole O et al. Honey for acute cough in children 2018 Cochrane systematische review met meta-analyse, update in 2018 Wat is de effectiviteit en veiligheid van honing vs geen behandeling, placebo of OTC-hoestmedicatie bij kinderen van 1 tot 18 jaar met acute hoest? 25
RESULTATEN 6 RCTs met 899 kinderen tussen 1 en 16 jaar (3 nieuwe RCTs (n=331)) 1 dag honing: meer effect dan geen behandeling, placebo of difenhydramine + gelijkaardig effect als dextromethorfan op frequentie en ernst hoest impact op slaap van kind en ouders (1a 2 punten op schaal van 1 tot 7) 3 dagen honing meer effect dan placebo en salbutamol op hoestsymptomen Geen ernstige ongewenste effecten Geen verschil in niet-ernstige ongewenste effecten 26
BESLUIT Honing lijkt effectief in verminderen hoestsymptomen Methodologie: zwakke bewijskracht, kleine studies met hoog risico op bias, geen blindering, korte studies Populatie: normale eerstelijnspopulatie, veelvoorkomende klacht Richtlijn Acute hoest (NHG 2011): raadt hoestmiddelen af (wegens onvoldoende aangetoonde effectiviteit) + als de patiënt toch iets wil gebruiken, adviseer dan honing! Kind en Gezin advies: geef een kind jonger dan 1 jaar geen honing (botulismebacterie) Voor de praktijk: overweeg honing bij kinderen ouder dan 1 jaar naast de nietmedicamenteuze behandeling van hoest dezelfde boodschap door huisarts+ apotheek 27