ANTIRETROVIRALE THERAPIE de basis

Transcriptie

1 ANTIRETROVIRALE THERAPIE de basis Cursus HIV/AIDS 2012 Eric Florence

2 Inleiding 1. Geschiedenis van HIV/AIDS 2. Levenscyclus van HIV 3. Natuurlijke evolutie van de ziekte 4. Algemene principes van antivirale behandeling 5. Voordelen en nadelen van antivirale behandeling 6. De verschillende producten 7. Antivirale behandeling anno Wat brengt de toekomst? 9. Antwoorden quiz

3 Inleiding

4 Antivirale medicatie voor gevorderden Tweede deel: 1. Wat is nieuw of veranderd in de richtlijnen in Presentatie van belangrijke studieresultaten 3. Meer uitleg over: nieuwe hiv medicaties nieuwe hiv behandelingsstrategieen Genezing van HIV Avondseminarie ITG 18 december 2012 s avonds.

5 afkortingen ARV: antiretrovirale middelen HAART: highly active antiretroviral treatment cart: combination antiretroviral treatment

6 Quiz (pre test evaluatie) Welk(e) enzym(en) maakt (maken) geen deel uit van het genoom van hiv? 1. Reverse transcriptase 2. Integrase 3. Synthetase 4. Invirase 5. Protease 6. Andrease

7 Quiz (pre test evaluatie) Welke product(en) is(zijn) geen hiv medicatie? 1. zidovudine 2. Kivexa 3. entecavir 4. Fuzeon 5. Reyataz 6. Atripla 7. darunavir 8. oseltamavir

8 Quiz (pre test evaluatie) Welke zijn de aanbevolen anti-hiv behandelingen om op te starten in eerstelijn: 1. 2 nucleoside analogen (NRTI) en een niet nucleoside analoog (NNRTI) 2. 1 nucleoside analoog (NRTI), een niet nucleoside analoog (NNRTI) en een protease remmer (PI) 3. 1 nucleoside analoog (NRTI) en twee protease remmers (PI) 4. 2 nucleoside analogen en een protease remmer (PI) met ritonavir

9 Quiz (pre test evaluatie) Welk(e) produkt(en) geeft (geven) geen interactie(s) met proteaseremmers? 1. Paracetamol 2. Itraconazole 3. Cetirizine 4. Ethinyloestradiol 5. Rifampicine 6. Omeprazole 7. St Janskruid

10 Quiz (pre test evaluatie) Welke van deze personen heeft niet bijgedragen aan de vooruitgang op gebied van HIV/AIDS?

11 1. Geschiedenis van HIV/AIDS epidemie

12 Evolutie van antivirale behandeling Behandeling van de opportunistische infecties Profylaxie van opportunistische infecties Antivirale behandeling HAART Nieuwe ARV s Cure? toekomst

13 Beschikbare antivirale middelen Bron: InPractice

14 Tijdslijn ontwikkeling antivirale middelen Bron: the race against drug resistance (

15 2. Levenscyclus van hiv

16 Levenscyclus van HIV Entry T20 MVC Reverse transcriptase ZDV, ddi, d4t, 3TC, ABC, TDF, FTC NVP, EFV, ETV RNA RT RNA DNA RT DNA DNA RNA RNA Provirus Eiwitten Integrase protease SQV RTV IDV NFV LPV FPV ATZ DRV RAL

17 3. Natuurlijke evolutie van de ziekte

18 Evolutie van HIV infectie AIDS CD4< 200/µl

19 Klinische opvolging Anamnese Klinisch onderzoek: Lichaamsgewicht, BMI, waist Temperatuur Mond Lymfeklierstreken, huid Hart/longauscultatie Abdomen onderzoek

20 Labo onderzoeken CD4 lymfocyten Virale lading Hematologie Biochemie SOA testen

21 CD4 lymfocyten Geeft de beste indicatie over het risico op aids. Normale waarde (ITG): /µl. Hoe hoger, hoe beter. Best altijd in hetzelfde labo te bepalen. Bij hoge CD4 kan een grote variabiliteit optreden

22 Virale lading Geeft indicatie over de ziekte activiteit (virale replicatie) Beste test om de therapie te monitoren Geen normale waarden Hoe lager, hoe beter Best altijd in hetzelfde labo (zelfde test) Cave variatie: tijdelijk verhoging na vaccinatie of infectie

23 4. Algemene principes van antivirale behandeling

24 Gouden regels voor antivirale behandeling Steeds combinatietherapie (3/2 regel) Therapietrouw is uitermate belangrijk Geïndividualiseerde behandeling Multidisciplinaire aanpak Cave medicamenteuze interacties Eens gestart, levenslang Nooit overhaast, cart is zelden dringend

25 Nooit dringend? PEP (post-exposure profylaxis) Zwangerschap Opportunistische infecties

26 Begin geen cart als... De patiënt niet gemotiveerd is. De patiënt zijn diagnose niet verwerkt heeft Zonder voorbereiding/counselling. Als er geen monitoring mogelijk is.

27 Welke boodschappen meedelen? cart GENEEST NIET! Behandeling is levenslang met regelmatige controles Het belang van zeer correcte inname ( therapietrouw ) Informatie over het medicament zelf... Praktische aspecten: hoe in te nemen op t werk, op vakantie, in discotheek, op vergaderingen, vliegtuig... Geen serosorting : safe sex blijft belangrijk! Ook als partner HIV+ is!!

28 Voorkomen is beter dan genezen

29 5. Voordelen en nadelen van antivirale behandeling

30 Voordelen van ARV behandeling Inhibitie van virale groei

31 cart vermindert drastisch de virale replicatie Virale Lading HIV wordt meer en meer beschouwd als een chronische ziekte Tijd (jaar) na start ARV

32 Voordelen van ARV behandeling Inhibitie van virale groei Vertraagt (stopt?) progressie naar AIDS Vermindert opnames en mortaliteit

33 Daling van mortaliteit na introductie van HAART 40 Mortaliteit Mortaliteit (/100 pts y) Gebruik van PI (/100 pts y) 10 0 Gebruik van PIs Palella FJ et al. N Engl J Med 1998;338:

34 Daling van mortaliteit na introductie van HAART Palella FJ et al. JAIDS 2006

35 Daling van mortaliteit na introductie van HAART 2,5 2 1,5 Sterfte (/100pts/j.) 1 0,5 Situatie op het ITG Jaartal

36 Daling van mortaliteit na introductie van HAART 2,5 2 1,5 Sterfte (/100pts/j.) 1 0,5 Situatie op het ITG Jaartal

37 Voordelen van ARV behandeling Inhibitie van virale groei Vertraagt (stopt?) progressie naar AIDS Vermindert opnames en mortaliteit Herstelt (deels) de immuunweerstand Verhoogt de levensverwachting* Verbetert de levenskwaliteit Vermindert het risico op transmissie** *ART Cohort Collaboration, Int J Epidemiol 2009 **Studie HPTN 052, NEJM Aug. 2011

38 Nadelen van antivirale behandeling Levenslange behandeling

39 Langdurige behandeling is een challenge 100 Gestopt met behandeling Onder behandeling, maar veranderd Onder behandeling, onveranderd 80 % Maanden na start HAART Mocroft et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2005;21:

40 Nadelen van antivirale behandeling Levenslange behandeling Nevenwerkingen op korte en langetermijn

41 HAART: Niet zonder problemen.. Dyslipidemie/Vaatlijden Lipodystrofie Lever Nier Osteoporose Hersenen Gastrointestinaal

42 Bijwerkingen op korte termijn. Zijn product of klasse specifiek. Zijn niet zo goed te voorspellen Meestal van voorbijgaande aard (eerste 4 à 8 weken). Kunnen potentieel levensbedreigend zijn en nopen tot stopzetten van de behandeling. Voorbeelden: rash (soms stevens-johnson), nausea, diarree, leverstoornissen, ernstige anemie, geelzucht, moeheid, hoofdpijn,...

43 Immune Reconstitution Illness Paradoxale reactie kort na het opstarten van cart. Bijna uitsluitend bij mensen met lage CD4. Van bijna asymptomatisch tot levensbedreigend Zeer vele mogelijkheden: klieren, TB, koorts, toename huidletsels, sluimerende infecties van het CZS, Aanpak: symptomatisch en causaal behandelen; eventueel corticoïden, cart MEESTAL NIET STOPPEN!

44 Syndroom van immuunreactivatie.

45 Nadelen van antivirale behandeling Levenslange behandeling Nevenwerkingen op korte en langetermijn Geneesmiddeleninteracties

46 Medicamenteuze interacties Medicatie (NNRTIs & PIs) Inductoren Rifampicin Nevirapine Efavirenz CytochroomP450 Inhibitoren Protease remmers (Efavirenz) Metabolieten

47 Enkele interacties van belang Pijnstillers, methadon Benzodiazepines Sildenafil en andere inhibitoren van PDE-5 Echinacea Sint-Janskruid Looktabletten + veel andere medicaties.

48 Praktische Info Liverpool HIV Pharmacology Group (LHPG) Website: Arts van wacht op het ITG: 03/

49 Nadelen van antivirale behandeling Levenslange behandeling Nevenwerkingen op korte en langetermijn Geneesmiddeleninteracties Kost

50 Hoeveel kost cart? Voor een eerstelijnsbehandeling: 638 tot 1009 per maand 12.3 tot 33.6 per dag Afgaand op een overleving van 30 jaar: tot Voor een patiënt met resistentie: Het kan oplopen tot 2960 per maand (99 per dag)

51 Wie betaalt dat? Gelukkig niet de patiënt zelf! Antivirale middelen terugbetaald in categorie A met a priori controle. (dus eerst toelating aan de geneesheer-adviseur vragen) Wat vertelt een kostenbaten-analyse? Zeker voordelig 10 jaren geleden* Geen recente data * Freedberg KA, NEJM 2001; Sendi PP, AIDS 1999; Stoll M Eur J Med Res 2002

52 Is het aantal tabletten nog een probleem?

53 Verbetering van cart BID BID QD QD QD BI D QD Co-formulatie

54 Verbetering van cart mg Andere Galenische vormen

55 Verbetering van cart Andere Galenische vormen

56 Verbetering van cart Invloed van Ritonavir boosting

57 Samengevat VOORDELEN NADELEN Duurzaamheid EFFICACITEIT Verminderde transmissie Toxiciteit/Nevenwerking Interactie Kost

58 6. De verschillende producten

59 Nucleoside Analogen: NRTI s

60 Nucleoside Analogen: NRTI s

61 Nucleoside Analogues: NRTI s Blokkeert het enzym reverse transcriptase ( chain termination ) Oudste en meeste gekende produkten Eenvoudig toe te dienen: - Co-formulatie (BD of QD) - Weinig beperking qua voeding Backbone van de meeste therapieën Mitochondriale toxiciteit (inhibitie van γ-polymerase)

62 Mogelijkheden: Combivir (lamivudine/zidovudine) BD Emtriva (emtricitabine) QD Epivir (lamivudine) QD of BD Kivexa (abacavir/lamivudine) QD Retrovir (zidovudine) BD Trizivir (abacavir/lamivudine/zidovudine) BD Truvada (tenofovir/emtiricitabine) QD Videx (didanosine) QD Viread (tenofovir) QD Zerit (stavudine) BD Ziagen (abacavir) QD of BD

63 In de praktijk Abacavir*/Lamivudine (kivexa ) 1/d Tenofovir/Emtricitabine (truvada ) 1/d Eventueel: Tenofovir en lamivudine (Viread & Epivir ) Zidovudine/lamivudine (combivir ) (Didanosine/lamivudine of emtricitabine) *eerste HLA B5701 test doen

64 Niet-nucleoside analogen: NNRTI s Blokkeert actief de site van de reverse transcriptase Eenvoudig toe te dienen (BD of QD) Nevenwerkingen: Rash & hepatitis (vooral nevirapine) Slaapstoornissen & nachtmerries (vooral efavirenz) Druginteractie (inductor van Cytochrome P450) Zeer gevoelig voor resistentie, één mutatie is genoeg Lange Halfwaardetijd

65 Mogelijkheden: Efavirenz (Stocrin ) 1/d Atripla (tenofovir/emtricitabine/efavirenz) Nevirapine XR (Viramune ) 1/d* Rilpivirine (Edurant ) 1/d Eviplera (tenofovir/emtricitabine/rilpivirine) Tweede generatie NNRTI: etravirine, minder vaatbaar voor resistentie. Enkel voor patiënten met therapiefalen *Toename levertoxiciteit en rash bij vrouwen met CD4>250/µl en mannen met CD4>400/µl

66 Proteaseremmers: PI s Verhindert scheiding van virale eiwitten en aanmaak van nieuwe virussen. [beperking qua voeding] Medicamenteuze interacties! GI nevenwerkingen en metabole toxiciteit Hoge genetische barrière Wordt meestal met ritonavir gebruikt (farmacologische boosting)

67 Werking van PI PI Protease Enzym geblokkeerd

68 Ritonavir boosting Betere bloedspiegel met lagere dosis medicatie Minder inname (max.2) Minder pillen Betere tolerabiliteit Mogelijks gunstig effect igv resistentie

69 Mogelijkheden: Aptivus (tipranavir) BD Crixivan (Indinavir) BD Invirase (Saquinavir) BD of QD Kaletra (Lopinavir/ritonavir) BD of QD Reyataz (atazanavir) QD Telzir (fosamprenavir) BD of QD Viracept (nelfinavir) BD (zonder boosting) Prezista (Darunavir) BD (QD?)

70 In de praktijk: Voor naïeve patiënten: Reyataz (atazanavir) QD Prezista (darunavir) QD Kaletra (Lopinavir/ritonavir) BD of QD [Invirase (Saquinavir) BD of QD] [Telzir (fosamprenavir) BD of QD] Voor patienten met resistentie: Prezista (darunavir) BD (QD) [Aptivus (tipranavir) BD]

71 Andere behandelingsklassen CCR5 inhibitor = Celsentri (maraviroc) Integrase inhibitor = Isentress (raltegravir) [Fusie inhibitor = Fuzeon (enfurvitide)] Voorbehouden voor patiënten met multiresistentie en/of intolerantie.

72 7. Antivirale behandeling anno 2012

73 Wanneer opstarten? Bij symptomen: Opportunistische infecties B aandoeningen Indien CD4 < 350/µl Indien CD4>350/µl Hepatitis B of C HIV nefropathie Hoge virale lading (> copies/ml) Snel dalende CD4 (> 100/µl/jaar) Leeftijd > 50j Hoog cardiovasculair risico Kanker Indien CD4>500/µl: Niet terugbetaald (in België)

74 Wat? NNRTI + 2NRTI Boosted PI + 2NRTI [Raltegravir + 2NRTI] Doel van therapie: Daling van 2 log na 2-3 maanden Virale lading <50 copies/ml na 6 maanden

75 Hoe weten we dat de HAART werkt? Symptomen verminderen of verdwijnen. Toename in lichaamsgewicht. Geen of minder opportunistische infecties. Toename in CD4 Daling van de virale lading!

76 En dit allemaal aanpassen aan het levenstijl van de patient! Hoe kiest men de behandeling? Co-morbiditeiten resistentie Zwangerschapswens therapietrouw eenvoud Druginteractie nevenwerkingen

77 8. Wat brengt de toekomst?

78 Wat brengt de toekomst? Nieuwe middelen/ nieuwe drugsfamilie Single tablet formulation Nieuwe behandelingsstrategieën

79 Nieuwe geneesmiddelen Nieuwe nucleoside analogen Festinavir Nieuwe niet nucleoside analogen Rilpivirine (TMC-278) Nieuwe protease remmers TMC Nieuwe Integrase inhibitor Elvitegravir Nieuwe Doelwitten: Attachment inhibitor Maturation inhibitor

80 Nieuwe geneesmiddelen Nieuwe nucleoside analogen Festinavir Nieuwe niet nucleoside analogen Rilpivirine (TMC-278) Nieuwe protease remmers TMC Nieuwe Integrase inhibitor Elvitegravir Nieuwe Doelwitten: Attachment inhibitor Maturation inhibitor

81 Nieuwe QD therapie in één tablet/d Tenminste Twee kandidaten: elvitegravir/cobicistat/tenofovir/emtricitabine= «QUAD pill» Nieuwe integrase inhibitor (GSK ) + Lamivudine + Abacavir (In 2011: Eviplera)

82 Nieuwe strategies NRTI sparing regimen Simplificatie therapie voor patienten met goede antwoord op behandeling. PI monotherapie stop norvir Vroeg starten (CD4>500/µl) «Test and treat»

83 Generische antivirale middelen in B? Eind patent voor: Zidovudine 2005 Lamivudine 2010 Efavirenz 2014 Impact?

84 Genezing van hiv Mythe of werkelijkheid?

85 «Berlin patient» 8 december 2010

86 Dus Proof of concept voor genezing van hiv. («genetic engineering») MAAR 1. Zeer hoge kosten 2. Hoge risico s (mortaliteit 10-20%) 3. Arbeidsintensief 4. You should be very lucky!

87 Waarom kunnen we hiv (nog) niet genezen?

88 Wat gebeurt er bij patienten met ondecteerbare virale lading? Eerste hypothese: Gevolg: 1. Antivirale middelen werken niet 100% 2. We hebben «sterkere» medicaties nodig Shen L. J Allergy Clin Immunology 2008

89 Wat gebeurt er bij patienten met ondecteerbare virale lading? Tweede hypothese: Gevolg: 1. Antivirale middelen kunnen het vrije virus volledig elimineren van het bloed. 2. Antivirale middelen zijn niet actief tegen de virussen in de reservoirs Shen L. J Allergy Clin Immunology 2008

90 Nieuwe strategie 1: reservoir «purgeren» Richman DD, Science 2009

91 Nieuwe strategie 2: cel «hivdicht» maken Zinc finger nuclease Gentherapie Ex-vivo disruptie van CCR5 gen

92 Weeral een verandering in paradigma HIV dodelijke ziekte HIV chronische ziekte HIV behandelbaar ziekte

93 Vragen/opmerkingen?

94 Antwoorden op de Quiz

95 Quiz (post test evaluatie) Welk(e) enzym(en) maakt (maken) geen deel uit van het genoom van hiv? 1. Reverse transcriptase 2. Integrase 3. Synthetase 4. Invirase 5. Protease 6. Andrease

96 Quiz (post test evaluatie) Welk(e) enzym(en) maakt (maken) geen deel uit van het genoom van hiv? 1. Reverse transcriptase 2. Integrase 3. Synthetase 4. Invirase 5. Protease 6. Andrease

97 Quiz (post test evaluatie) Welke product(en) is(zijn) geen hiv medicatie? 1. zidovudine 2. Kivexa 3. entecavir 4. Fuzeon 5. Reyataz 6. Atripla 7. darunavir 8. oseltamavir

98 Quiz (post test evaluatie) Welke product(en) is(zijn) geen hiv medicatie? 1. zidovudine 2. Kivexa 3. entecavir 4. Fuzeon 5. Reyataz 6. Atripla 7. darunavir 8. oseltamavir

99 Quiz (post test evaluatie) Welke zijn de aanbevolen anti-hiv behandelingen om op te starten in eerstelijn: 1. 2 nucleoside analogen (NRTI) en een niet nucleoside analoog (NNRTI) 2. 1 nucleoside analoog (NRTI), een niet nucleoside analoog (NNRTI) en een protease remmer (PI) 3. 1 nucleoside analoge (NRTI) en twee protease remmers (PI) 4. 2 nucleoside analogen en een protease remmer (PI) met ritonavir

100 Quiz (post test evaluatie) Welke zijn de aanbevolen anti-hiv behandelingen om op te starten in eerstelijn: 1. 2 nucleoside analogen (NRTI) en een niet nucleoside analoog (NNRTI) 2. 1 nucleoside analoog (NRTI), een niet nucleoside analoog (NNRTI) en een protease remmer (PI) 3. 1 nucleoside analoge (NRTI) en twee protease remmers (PI) 4. 2 nucleoside analogen en een protease remmer (PI) met ritonavir

101 Quiz (post test evaluatie) Welk(e) produkt(en) geeft (geven) geen interactie(s) met proteaseremmers? 1. Aspirine 2. Itraconazole 3. Cetirizine 4. Ethinyloestradiol 5. Rifampicine 6. Omeprazole 7. St Janskruid

102 Quiz (post test evaluatie) Welke produkt(en) geven geen interacties met protease remmers? 1. Paracetamol 2. Itraconazole 3. Cetirizine 4. Ethinyloestradiol 5. Rifampicine 6. Omeprazole 7. St Janskruid

103 Quiz (post test evaluatie) Welke van deze personen heeft niet bijgedragen aan de vooruitgang op gebied van HIV/AIDS?

104 Dank u voor de aandacht en tot ziens