HIV, behandeling en rol van de apotheker

Transcriptie

1 HIV, behandeling en rol van de apotheker Utrechts Farmaca Overleg 5 april 2012 Quirine Fillekes Apotheker-onderzoeker UMC St Radboud [email protected]

2 Inhoud Bespreking geneesmiddelgroepen Nederlandse behandelrichtlijnen Rol van de apotheker Interacties en afhandeling ervan in dagelijkse praktijk Therapietrouw

3

4 Beschikbare HIV medicatie* NRTI Abacavir (ABC) Didanosine (ddi) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4t) Tenofovir (TDF) Zidovudine (AZT, ZDV) NNRTI Efavirenz (EFV) Etravirine (ETR) Nevirapine (NVP) Rilpivirine (RPV) PI Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV) Integraseremmer Raltegravir (RAL) Fusieremmer Enfuvirtide (ENF, T-20) CCR5 antagonist Maraviroc (MVC) *Combinatiepreparaten niet vermeld

5 NRTIs Backbone van de triple therapie: 2 NRTIs Pro-drugs: intracellulair geactiveerd tot tri-fosfaat Mitochondriële toxiciteit kan ernstig zijn ZDV: beenmergsuppressie, myopathie, lipoatrofie d4t: lipoatrofie, neuropathie ddi: pancreatitis, neuropathie TDF is nefrotoxisch ABC: geeft overgevoeligheidsreacties, MI

6 NNRTIs Als 3 e middel naast 2 NRTIs Lange halfwaardetijd: vaak 1 dd Lage genetische barrière voor resistentie 1 mutatie betekent dat virus >100x minder gevoelig is Enzym inducers: versnellen metabolisme van veel andere geneesmiddelen Bijwerkingen: NVP, ETR: rash EFV: CZS

7 PIs Als 3 e middel naast 2 NRTIs Weinig resistentieontwikkeling Bijwerkingen: m.n. GI, lipidestijgingen Veel proteaseremmers hebben van zichzelf geen gunstige PK kenmerken: Korte halfwaardetijd, dus 2-3 dd doseren Absorptie sterk van voedselafhankelijk Groot first-passeffect Gevoelig voor interacties, bijv. door NNRTIs Daarom samen gegeven met ritonavir

8 PI boosting Ritonavir toevallig een van meest potente CYP3A remmers Toevoeging lage dosis ritonavir (1-2 dd mg) om PK profiel van PI te verbeteren = PI boosting IDV/r: 2 dd /100 SQV/r: 2 dd 1000/100 fapv/r: 2 dd 700/100 LPV/r: 2 dd 400/100 of 1 dd 800/200 ATV/r: 1 dd 300/100 TPV/r: 2 dd 500/200 DRV/r: 2 dd 600/100 of 1 dd 800/100 Er wordt al lang gezocht naar een nieuwe booster

9 Nieuwe middelen: etravirine (Intelence) NNRTI Deels werkzaam als er resistentie tegen andere middelen uit deze klasse is ontstaan (NVP, EFV) Vrijwel alleen gebruikt als 2 e of 3 e keusmiddel Dosering: 2 dd 200mg met voedsel Bijwerking: huiduitslag

10 Nieuwe middelen: raltegravir (Isentress) 1 e uit nieuwe klasse: integraseremmer Eerst alleen voor voorbehandelde patiënten, later ook voor patiënten die starten met therapie Dosering: 2 dd 400mg (soms 1 dd 800mg), met/zonder voedsel Goed verdragen Snelle HIV-RNA-daling Vrijwel geen interacties Matig gevoelig voor resistentie-ontwikkeling

11 Nieuwe middelen: maraviroc (Celsentry) 1 e middel uit nieuwe klasse: CCR5 antagonist Werkt niet direct tegen virus, maar voorkomt dat virus cel kan binnen dringen Eerst dure test laten doen Wordt niet veel gebruikt in NL; wel goed verdragen en weinig interacties

12 Nieuwe middelen: rilpivirine (Edurant) 4 e middel uit klasse van NNRTIs 1 dd 25mg met voedsel Alleen geregistreerd voor naïeve patiënten met virale load < c/ml; zal in praktijk veel als switch worden gebruikt Binnenkort ook als combinatietablet met Truvada: Eviplera Bijwerkingen: in trials beter verdragen dan efavirenz

13 Nieuwe middelen: nevirapine (Viramune MVA) Nevirapine tablet 200 mg (IR) al >10 jaar op de markt In 2013 als generiek 1dd 400 mg nooit geregisteerd meer bijwerkingen bij start In de praktijk wel veel gebruikt na switch Nu: 400 mg met vertraagde afgifte evenveel bijwerkingen gelijke effectiviteit voor zelfde prijs 1 tablet minder

14 NEDERLANDSE BEHANDELINGSRICHTLIJNEN

15 Nederlandse behandelrichtlijnen [1] Nederlandse artsen volgen de Amerikaanse richtlijn (DHHS, laatste update oktober 2011) Men kan wel onderbouwd afwijken Behandelrichtlijnen zijn te vinden op:

16

17 Nederlandse behandelrichtlijnen [2] Keuzecriteria: Virologische effectiviteit Bijwerkingen Gebruiksgemak (1dd, aantal pillen, koelkast, voedsel) Interacties Ervaring Prijs

18 Nederlandse behandelrichtlijnen [3] 1 e keus therapie blijft triple therapie Fundament wordt gelegd door 2 NRTIs: Kivexa (abacavir+lamivudine) Truvada (tenofovir+emtricitabine) 3 e middel: Efavirenz (Stocrin of Atripla) Atazanavir/ritonavir (Reyataz/Norvir) Darunavir/ritonavir (Prezista/Norvir)

19 Nederlandse behandelrichtlijnen [4] Aanpassing na start 1 e keus therapie vanwege: Resistentieontwikkeling Bijwerkingen Lage/hoge bloedspiegel Interacties Vereenvoudiging van therapie 23 HIV-middelen De kunst om voor elke patiënt de juiste keuze te maken (geen kookboek)

20 Nederlandse behandelrichtlijnen [5] Veel keuze voor 2 e of 3 e keusmiddelen Doel behandeling: virale load <50 kopieën/ml Vaak combinatie van nieuwe middelen nodig om volledig werkzame nieuwe combi te kunnen geven Nieuwe middelen die er aan komen: 2 integraseremmers (elvitegravir en dolutegravir) NNRTI (rilpivirine)

21 ROL VAN DE APOTHEKER: 1. INTERACTIES AFHANDELING INTERACTIESIGNALEN IN APOTHEEK

22 Farmacologie van HIV-middelen anders dan van andere geneesmiddelen HIV-middelen meestal snel geregistreerd Huidige HIV-combinatietherapie is potent Kans op subtherapie (resistentie) Kans op ernstige bijwerkingen groot Interacties Behoefte aan farmacologische expertise is daarom groot

23 Interacties [1] HIV-patiënten gebruiken veel co-medicatie Profylaxe & behandeling infecties Veel psychofarmaca, Viagra, alternatieve medicatie Bijwerkingen HIV-medicatie Veel HIV-medicatie is substraat van CYP450 Invloed op CYP450 (remming of inductie)

24 Interacties [2] Sinds 1996 wordt een tabel bijgehouden met alle interacties Interactieboekje prof. David Burger Website KNMP (zoekterm: hiv) Andere nuttige websites/pda/app: Liverpool ( Let op: informatie kan elkaar tegenspreken, verouderd zijn. Blijf dus altijd zelf nadenken!

25

26 Metabolisme en interacties Klasse HIV-middel Substraat Remmer Inductor NRTIs ABC, ZDV UGT - - NNRTIs EFV NVP CYP2B6 CYP2B6, CYP3A PIs RTV CYP3A CYP3A, CYP2D6 - CYP3A, UGT Andere PIs CYP3A CYP3A - CYP1A2, CYP2C9, UGT Integrase remmer CCR5 antagonist RAL UGT - - MRV CYP3A - -

27 Interacties: wanneer zijn die klinisch van belang? Hangt af van situatie (bijv. toxiciteit) Alertheid vaak voldoende In de ene patiënt wel klinisch relevant en in de andere niet Bijv: daling lopinavir dalspiegel van 6 naar 3 mg/l niet relevant voor PI-naïeve patiënt wel relevant voor patiënt met 4 PI-mutaties

28 Interacties: HIV-middelen onderling Een aantal basisprincipes: NNRTIs CYP3A inducers (dus kunnen spiegels van m.n. PIs verlagen) PIs zijn remmers en substraat van CYP3A, dus beïnvloeden elkaars metabolisme Ritonavir complex interactieprofiel, incl. remming, inductie en dosisafhankelijk NRTIs weinig interacties, maar let op: tenofovir verhoogt ddi spiegel tenofovir verlaagt ATV spiegels

29 Interacties HIV-middelen op andere middelen Orale anticonceptiva: Statines: door PIs, door NNRTIs Antidepressiva, antipsychotica: door PIs, door NNRTIs Benzodiazepines: door PIs, door NNRTIs Sildenafil e.a.: door PIs, door NNRTIs Methadon: door HIV-middelen, maar onvoorspelbaar Nieuwere middelen zoals raltegravir en maraviroc veroorzaken zelf weinig interacties Voor veel groepen geneesmiddelen kunnen alternatieven worden gevonden met minder/geen kans op interactie

30 Interacties andere middelen op HIV-middelen Tuberculostatica (zie verder) Protonpomp remmers: ATV, IDV Anti-epileptica: PIs, NNRTIs St Janskruid: PIs, NNRTIs

31 Effect van rifamycines op spiegels van PIs en NNRTIs SQV IDV NFV APV LPV NVP EFV Rifampin -84% -89% -82% -82% -75% -37% -25% Rifabutin -40% -32% -32% -15% 0-16% 0 Finch et al; Arch Intern Med 2002;162:985-92

32 concentratie raltegravir (mg/l) Rifampicine + dubbele dosis raltegravir (800mg 2dd) 3.5 Farmacokinetiek Raltegravir Afdeling Klinische Farmacie UMC St. Radboud Patiënt RAL 2dd 400mg tijd na inname (uren) Burger et al; AIDS;2010

33 Effect van PIs/NNRTIs op rifamycine spiegels Geen effect op rifampicine spiegels PIs verhogen rifabutin spiegels: verminder rifabutin dosering naar mg 2-7x/week EFV verlaagt rifabutin spiegels: verhoog rifabutin dosering naar 450mg NVP + rifabutin: geen dosisaanpassingen nodig

34 Afhandeling interacties in (openbare) apotheek [1] KNMP-werkgroep beoordeelt alle interacties en neemt besluit over afhandeling Is er een interactie? Is er actie nodig? 4 mogelijke combinaties: Interactie: nee; actie: nee Interactie: nee; actie: ja Interactie: ja; actie: nee Interactie: ja; actie: ja

35 Afhandeling interacties in (openbare) apotheek [2] KNMP-werkgroep beoordeelt alle interacties en neemt besluit over afhandeling Is er een interactie? Is er actie nodig? 4 mogelijke combinaties: Interactie: nee; actie: nee Interactie: nee; actie: ja Interactie: ja; actie: nee Interactie: ja; actie: ja

36 Interactie: Ja & Actie: Ja Contra-indicaties Dosisaanpassingen Daarnaast kunnen er nog vele acties zijn die niet door apotheker gedaan (kunnen) worden, zoals: (extra) spiegel controle (extra) controle op effectiviteit HIV-behandeling (extra) controle op bijwerkingen

37 Ritonavir: kampioen interacties Remmer CYP3A, CYP2D6 Inducer: CYP2C9, CYP1A2, UGT Veel onderzoek uitgevoerd met hoge dosis RTV ( mg 2dd) Nu alleen nog als booster van andere PI in dosis mg 1-2dd: ander effect? Effect van gebooste PI? Extrapolatie naar alle RTV-gebooste PIs? Als interactie alleen met hoge dosis RTV is: Ja/Nee

38 Voorbeeld 1 [1] HIV-medicatie en malariaprofylaxe (Malarone ) Theoretisch zijn de volgende interacties mogelijk: Combinaties met RTV kunnen spiegels atovaquone en proguanil verlagen NNRTIs (NVP, EFV): idem Klinische relevantie: grotere kans op malaria?

39 Voorbeeld 1 [2] ATOMA studie Daling AUC atovaquone: EFV: -75% LPV/r: -74% ATV/r: -46% Van Luin et al. AIDS 2010

40 Voorbeeld 1 [3] Interpretatie ATOMA resultaten Sterke (50-75%) daling spiegels Malarone, maar Geen subtherapeutische spiegel of dosering bekend Geen casuïstiek beschikbaar van falende malariaprofylaxe in HIV-patiënten Ons advies: Benadruk (nogmaals) trouwe inname met meest vetrijke maaltijd op de dag & aanvullende beschermende maatregelen Overweeg dosisverhoging Is dit nu een Ja/Ja of een Ja/Nee?

41 Voorbeeld 2 Co-trimoxazol en lamivudine (3TC): 3TC Uitgezocht voor hoge dosis co-trimoxazol (behandeling PCP) Oorspronkelijk advies: let op toxiciteit 3TC (SPC: hoge dosis co-trimoxazol is CI voor 3TC) Co-trimoxazol is vaak als PCP-profylaxe (dus lage dosis) 3TC goed verdragen, dus over welke toxiciteit hebben we het dan? Nieuw advies: Ja/Nee Maar als er nu een patiënt klinisch hoge dosis cotrimoxazol en 3TC krijgt?

42 Voorbeeld 3 Abacavir spiegels ca % verlaagd door o.a. lopinavir/r, tipranavir/r (Waters et al. Antivir Ther 2007) Klinische relevantie? Oorspronkelijk advies: let op effectiviteit abacavir Maar: HIV-behandelaar meet toch al regelmatig HIV- RNA om effectiviteit regime vast te stellen Selectie HIV-middelen vaak op basis van resistentiepatroon Nieuw advies: Ja/Nee

43 Voorbeeld 4 Patiënte gebruikt atazanavir (1 dd 400mg), tenofovir, lamivudine Arts verandert NRTI backbone in tenofovir/emtricitabine (Truvada ) Interactiesignaal in apotheek: tenofovir verlaagt atazanavir spiegels ATV/r 1dd 300/100mg Maar is Thaise vrouw 45 kg en eerdere dalspiegel op TDF/3TC was 0,4 mg/l (streefwaarde: >0,12 mg/l) VL is al jaren ondetecteerbaar; arts was zich niet van de interactie bewust, maar houdt dosering hetzelfde, omdat spiegel goed is. Apotheker: Ja/Ja en Arts Ja/Nee

44 Voorbeeld 5 Patiënt staat op EFV-bevattend regime en moet behandeld worden voor TB; longarts start rifabutin (RFB) Dosering RFB moet opgehoogd worden ivm interactie met EFV naar 1dd mg Patiënt blijkt primaire resistentie tegen EFV te hebben en wordt omgezet naar LPV/r Advies dosering RFB i.c.m. LPV/r: 150mg 3x/week Dosering RFB niet aangepast. Patient ontwikkelt uveitis en is nu blind aan beide ogen Waar is het misgegaan?

45 ROL VAN DE APOTHEKER: 2. THERAPIETROUW

46 Invloed van voedsel op absorptie [1] Moet nuchter: didanosine, indinavir Moet met voedsel: saquinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, tipranavir, darunavir, etravirine Maakt niet uit: de rest

47 Invloed van voedsel op absorptie [2] Zo eenvoudig is het niet: Voedsel is geen eenduidig gegeven (kijk naar individu) Adviezen kunnen wijzigen Verschil tussen registratietekst en praktijk In combinatie kan alles weer anders zijn: ddi met voedsel als ook TDF erbij zit IDV met RTV met voedsel

48 NFV plasma level (mg/l) Invloed van voedsel op nelfinavir farmacokinetiek 4,0 3,0 2,0 NFV with food 1,0 MEC NFV without food 0, time after intake of 1250mg NFV (hr)

49 Darunavir en voedsel Sekar et al. J Clin Pharmacol 2007

50 Vergeten HIV-medicatie Vergeten? Alsnog innemen! Hogere piekconcentraties bijwerkingen Weegt op tegen subtherapie Vergeten net voor volgende inname moment? Lange t½ dubbele dosis innemen Korte t½ dosis overslaan Nalezen op

51

52 HIV-medicatie en braken Nuchter ingenomen? <1 uur: nieuwe dosis >1 uur: niet meer innemen Met voedsel ingenomen? <3 uur: nieuwe dosis >3 uur: niet meer innemen Oorzaak braken Eenmalig Voortdurend bijwerking, anti-emetica

53 HIV-medicatie en reizen Meerdere tijdzones: Innameschema aanpassen Langzaam verschuiven (2 uur) bij aankomst. Voorbeeld: patiënt reist van Nederland naar Thailand (6 uur tijdsverschil); gebruikt 2 dd schema (8-20 uur): Neem telkens 14 uur tijd tussen innamemoment ipv 12 uur Na 3 innamemomenten kan patiënt weer volgens eigen schema lokale tijd innemen

54 Therapeutic Drug Monitoring van HIV-middelen Beschreven relaties tussen spiegel en antiviraal effect Beschreven relaties tussen spiegel en toxiciteit Overige relevante informatie Adviezen Literatuur

55 Conclusies [1] HIV-farmacologie is een breed en gespecialiseerd vakgebied Interacties met HIV-middelen kunnen grote klinische relevantie hebben, met potentieel ernstige gevolgen Deels theoretisch, deels evidence-based Eventueel spiegel laten meten Eenvoudige afhandeling in apotheek moet nagestreefd worden, maar is vaak niet mogelijk

56 Conclusies [2] Bij twijfel: Bel met HIV-behandelaar, HIV-consulent Stuur mail naar Bel HIV-vraagbaak: ! Beter 10x wel actie waarbij het onnodig bleek dan 1x geen actie waar het wel nodig is

57 VRAGEN?