BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik bevat 58,45 mg nelfinavirmesylaat, overeenkomend met 50 mg nelfinavir (als vrije base) per gram poeder. 3. FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oraal gebruik 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties VIRACEPT is geïndiceerd in combinatie met antiretrovirale nucleoside analogen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een gevorderde of progressieve immunodeficiëntie. Het is aangetoond dat combinaties van VIRACEPT met andere antiretrovirale middelen de viral load in het plasma verminderen en het aantal circulerende CD4-lymfocyten verhogen. Er zijn klinische onderzoeken gaande om de klinische voordelen van combinatiebehandelingen te evalueren. Zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen. 4.2 Dosering en wijze van toediening VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik moet met voedsel worden ingenomen. Patiënten ouder dan 13 jaar: Voor volwassenen en oudere kinderen worden VIRACEPT 250 mg Tabletten aanbevolen (zie Samenvatting van de productkenmerken voor VIRACEPT 250 mg Tabletten). Voor patiënten, die niet in staat zijn tabletten te gebruiken, is de aanbevolen dosering van VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik 750 mg driemaal daags. Patiënten van 2 tot en met 13 jaar: De aanbevolen aanvangsdosering voor kinderen is mg/kg per dosis, driemaal daags. Aan kinderen die in staat zijn tabletten in te nemen, kunnen VIRACEPT Tabletten in plaats van Poeder voor oraal gebruik toegediend worden (zie Samenvatting van de productkenmerken voor VIRACEPT Tabletten). De aanbevolen dosering VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik, driemaal daags toe te dienen aan kinderen van 2 tot en met 13 jaar is als volgt: Lichaamsgewicht kg 7,5 tot < 8,5 8,5 tot < 10,5 10,5 tot < tot < tot < tot < tot < Aantal afgestreken maatschepjes van 1 g Het Poeder voor oraal gebruik mag met water, melk, flesvoeding, sojamelk-flesvoeding, sojamelk, voedingssupplementen of pudding gemengd worden. Het wordt aanbevolen VIRACEPT 50 mg/g 2

3 Poeder voor oraal gebruik, dat met deze stoffen is gemengd, binnen 6 uur te gebruiken. Het mengen met zuurrijk voedsel of sap (bv., sinaasappelsap, appelsap of appelmoes) wordt afgeraden, vanwege de smaak. Voeg geen water toe aan flessen met VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik. De therapie dient geïnitieerd te worden door een specialist met ervaring in de behandeling van HIVinfectie. Nier- en leverinsufficiëntie: er zijn momenteel geen specifieke gegevens voor deze patiëntenpopulaties beschikbaar, waardoor er geen specifieke aanbeveling met betrekking tot de dosering kan worden gedaan. Nelfinavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor nelfinavir of voor één van de hulpstoffen. VIRACEPT is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. VIRACEPT mag niet gelijktijdig toegediend worden met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte en die substraten van CYP3A4 zijn. Gelijktijdige toediening kan resulteren in competitieve remming van de metabolisering van deze geneesmiddelen en kan mogelijk ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken zoals hartaritmie (bijv. terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine), verlengde sedatie of respiratoire depressie (bijv. triazolam, midazolam) of andere bijwerkingen (b.v. ergotaminederivaten). VIRACEPT mag niet samen met rifampicine gegeven worden. Rifampicine vemindert de plasma- AUC van nelfinavir met 82%. Zie ook rubriek Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- en leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). De veiligheid en de werkzaamheid van nelfinavir bij kinderen onder de 2 jaar zijn niet vastgesteld. Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer VIRACEPT samen wordt toegediend met geneesmiddelen, die CYP3A4 induceren of remmen en/of substraten daarvan zijn; zulke combinaties kunnen een doseringsaanpassing vereisen (zie ook de rubrieken 4.3, 4.5 en 4.8). VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik bevat aspartaam als zoetstof. Uit aspartaam kan fenylalanine ontstaan en daarom is het mogelijk niet geschikt zijn voor patiënten met fenylketonurie. Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus. Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die eveneens de hyperglykemie zouden kunnen verklaren en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie. Er zijn meldingen van toegenomen bloeding, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen, bij hemofilie-a en -B patiënten die behandeld worden met proteaseremmers. Bij sommige patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw begonnen als de behandeling was gestopt. Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme 3

4 niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen. Patiënten dienen erop gewezen te worden dat VIRACEPT HIV-infectie niet geneest, dat ze nog steeds infecties of andere aandoeningen kunnen krijgen, die samenhangen met de HIV-ziekte, en dat niet is aangetoond dat VIRACEPT het risico van overdracht van de HIV-ziekte door sexueel contact of bloedcontaminatie vermindert. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Nelfinavir wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door middel van het cytochroom P450 3A-systeem (CYP3A). Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die CYP3A induceren of potentiëel toxische geneesmiddelen die zelf gemetaboliseerd worden door CYP3A. Gebaseerd op in vitro- gegevens is het niet te verwachten dat nelfinavir andere cytochroom P450 isovormen remt bij concentraties in het therapeutisch bereik. Andere antiretrovirale middelen: er zijn geen klinische significante interacties waargenomen tussen nelfinavir en nucleoside-analogen (met name zidovudine plus lamivudine, stavudine en stavudine plus didanosine). Momenteel zijn er geen aanwijzigingen voor een te kort schietende effectiviteit van zidovudine in het CZS, die in verband zouden kunnen worden gebracht met de matige verlaging van de plasmaspiegels van zidovudine, wanneer het samen met VIRACEPT wordt toegediend. Aangezien het aanbeveling verdient om didanosine toe te dienen op een lege maag, moet VIRACEPT (met voedsel) één uur ná of meer dan 2 uur vóór didanosine worden toegediend. Ritonavir: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 3 doses ritonavir van 500 mg tweemaal daags resulteerde in een toename van 152% van de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve (AUC) van nelfinavir en een toename van 156% van de eliminatiehalfwaardetijd van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis van 500 mg ritonavir na 6 doses VIRACEPT 750 mg driemaal daags resulteerde in een minimale toename (8%) van de ritonavirplasma-auc. De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld. Indinavir: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 800 mg indinavir elke 8 uur gedurende 7 dagen resulteerde in een toename van 83% van de plasma-auc van nelfinavir en een toename van 22% van de eliminatiehalfwaardetijd van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis indinavir van 800 mg na 750 mg VIRACEPT driemaal daags gedurende 7 dagen resulteerde in een toename van 51% van de plasma-auc van indinavir concentraties, met een 5-voudige toename van de dalconcentraties, gemeten na 8 uur, maar geen toename van piekconcentraties. De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld. Saquinavir zachte gelatine capsule: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 4 dagen met 1200 mg saquinavir zachte gelatine capsules driemaal daags resulteerde in een toename van 30% van de plasma- AUC van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis saquinavir van 1200 mg zachte gelatine capsules na 4 dagen met 750 mg VIRACEPT driemaal daags resulteerde in een toename van 392% van de plasma-auc van saquinavir. Metabole enzyminductoren: rifampicine vermindert de plasma-auc van nelfinavir met 82%. Andere potente inductoren van CYP3A (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) kunnen ook de nelfinavirplasmaconcentraties verminderen. Als de therapie met zulke geneesmiddelen nodig wordt geacht, moeten artsen alternatieven overwegen als een patiënt VIRACEPT gebruikt. Gelijktijdige toediening van VIRACEPT en rifabutine resulteert in een afname van 32% van de plasma-auc van nelfinavir en een toename van ongeveer 200% van de plasma-auc van rifabutine (zie ook rubriek 4.4). Als VIRACEPT en rifabutine gelijktijdig worden toegediend is het noodzakelijk dat de dosering van rifabutine wordt gereduceerd tot de helft van de gebruikelijke dosis. Metabole enzymremmers: gelijktijdige toediening van VIRACEPT en een sterke CYP3A-remmer, ketoconazol, resulteerde in een 35% toename van de nelfinavirplasma-auc. Deze verandering wordt 4

5 niet als klinisch significant beschouwd en er is geen dosisaanpassing nodig wanneer ketaconazol samen met VIRACEPT wordt toegediend. Gebaseerd op de metabole profielen wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht met andere specifieke CYP3A-remmers (bijv. fluconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine); de mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten. Andere mogelijke interacties: VIRACEPT verhoogt terfenadineplasmaconcentraties; derhalve mag VIRACEPT niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, met het oog op mogelijke ernstige en/of levensbedreigende hartaritmieën. Aangezien met astemizol en cisapride vergelijkbare interacties te verwachten zijn, moet VIRACEPT ook niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen toegediend worden. Hoewel er geen specifiek onderzoek naar is gedaan, moeten sterke sedativa, die gemetaboliseerd worden door CYP3A, zoals triazolam of midazolam, niet gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT vanwege de mogelijk verlengde sedatieve werking. Van andere stoffen, die substraten zijn voor CYP3A (bijv. calciumkanaalblokkeerders) kunnen de plasmaconcentraties verhoogd worden als zij gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT; derhalve moeten patiënten onder controle blijven in verband met toxische effecten die met zulke geneesmiddelen samenhangen. Orale contraceptiva: toediening van 750 mg VIRACEPT driemaal daags en een oraal combinatiecontraceptivum met 0,4 mg norethisteron en 35 µg 17 α-ethinyloestradiol gedurende 7 dagen resulteerde in een afname met 47% van de plasma-auc van ethinyloestradiol en een afname met 18% van de plasma-auc van norethisteron. Alternatieve contraceptiemaatregelen moeten in overweging genomen worden. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Er zijn geen aan behandeling gerelateerde bijwerkingen waargenomen tijdens de toxiciteitsonderzoeken betreffende de voortplanting bij ratten met doseringen die een systemische blootstelling opleverden die vergelijkbaar is met die van de klinische dosis. Klinische ervaring met zwangere vrouwen ontbreekt. Totdat verdere gegevens beschikbaar zijn, mag VIRACEPT slechts na bijzondere overweging tijdens de zwangerschap worden toegediend. Het wordt aanbevolen dat vrouwen met HIV-infectie hun baby s onder geen voorwaarde borstvoeding geven, om zo het overbrengen van HIV te voorkómen. Onderzoek met zogende ratten wijst uit dat nelfinavir uitgescheiden wordt in moedermelk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over nelfinavir uitscheiding in de moedermelk bij de mens. Moeders moeten worden geïnstrueerd met de borstvoeding te stoppen als zij VIRACEPT krijgen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen aanwijzingen dat VIRACEPT de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, beïnvloedt. 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van VIRACEPT werd in gecontroleerde klinische onderzoeken met meer dan 800 patiënten onderzocht, van wie meer dan de helft een dosis van 750 mg driemaal daags kreeg ofwel alleen ofwel in combinatie met nucleoside-analogen. Meer dan 4000 patiënten van 13 jaar en ouder kregen in compassionate use programma s VIRACEPT in een dosis van 750 mg driemaal daags. Het merendeel van de bijwerkingen was mild van aard. De meest gemelde bijwerking bij patiënten die VIRACEPT kregen, was diarree. Ongewenste effecten met een matige tot ernstige intensiteit, die binnen de twee fase III, dubbelblinde studies optraden bij 2% van de patiënten die behandeld werden met de dosis van 750 mg VIRACEPT driemaal daags (n=200) in combinatie met nucleoside-analogen (gedurende 24 weken), en die volgens de onderzoekers op zijn minst mogelijk in relatie stonden tot VIRACEPT of waarvan de relatie onbekend was, omvatten de volgende bijwerkingen: diarree (25,9%), flatulentie (2,5%), misselijkheid (4,5%), huiduitslag (3,0%). Duidelijke klinische laboratoriumafwijkingen (verandering van graad 0 naar graad 3 of 4, of verandering van graad 1 naar graad 4) gerapporteerd bij 2% van de 5

6 patiënten behandeld met 750 mg VIRACEPT driemaal daags (gedurende 24 weken) binnen dezelfde studies, omvatten toegenomen creatinekinase (3,9%) en verminderde neutrofielen (4,5%). Een duidelijke toename in de transaminasen trad op bij minder dan 2% van de patiënten, die VIRACEPT kregen in de aanbevolen dosering en ging soms vergezeld van klinische tekenen en symptomen van acute hepatitis. Het was bekend dat sommigen van deze patiënten chronische dragers waren van hepatitis B en/of hepatitis C virussen. Met uitzondering van diarree, werden er geen significante verschillen in ongewenste effecten gemeld door de patiënten, die behandeld werden met VIRACEPT versus de controlegroepen met zidovudine plus lamivudine of alleen stavudine. 4.9 Overdosering De ervaring met acute overdosering bij de mens met VIRACEPT is beperkt. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering met VIRACEPT. Indien aangewezen moet door middel van braken of maagspoelen het nog niet geabsorbeerde nelfinavir worden geëlimineerd. Toediening van geactiveerde kool kan ook worden gebruikt om te helpen bij het verwijderen van het nog niet geabsorbeerde nelfinavir. Aangezien nelfinavir zeer sterk aan proteïnen gebonden is, zal dialyse het waarschijnlijk niet in aanzienlijke mate uit het bloed verwijderen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code: J05A E04 Werkingsmechanisme: HIV-protease is een enzym dat noodzakelijk is bij de proteolytische splitsing van de virale voorloperpolyproteïnen, tot de afzonderlijke eiwitten die gevonden worden bij het infectieuze HIV. De splitsing van deze virale polyproteïnen is van essentieel belang voor de ontwikkeling van het infectieuze virus. Nelfinavir bindt reversibel aan de actieve zijde van het HIVprotease en voorkomt de splitsing van de polyproteïnen, wat resulteert in de vorming van onrijpe niet-infectieuze virale partikels. Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit van nelfinavir in vitro is zowel bij acute als bij chronische HIV-infecties aangetoond in lymfoblastoïde cellijnen, perifere bloedlymfocyten en monocyten/macrofagen. Nelfinavir is werkzaam bevonden tegen een breed spectrum van laboratoriumstammen en klinische isolaten van de HIV-1 en de HIV-2-stam ROD. De EC 95 (95% effectieve concentratie) van nelfinavir was tussen 7 en 111 nm (gemiddelde waarde 58 nm). Het is aangetoond dat nelfinavir additief tot synergistisch werkt tegen HIV wanneer het gebruikt wordt in combinatie met de reverse transcriptaseremmers zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddi), zalcitabine (ddc) en stavudine (d4t) zonder verhoogde cytotoxiciteit. Resistentie: HIV-isolaten met verminderde gevoeligheid voor nelfinavir zijn in vitro geselecteerd. Genotypische analyse van een variant met een negenvoudige vermindering in gevoeligheid vertoonde een unieke substitutie van een asparaginezuur (D) naar een asparagine (N) in HIV-protease bij aminozuurresidu 30 (D30N). Genotypische veranderingen in HIV-proteasegenen, verkregen bij 58 patiënten die deelnamen aan fase I/II-studies, werden ook beoordeeld. In overeenstemming met de in vitro-resultaten was de voornaamste verandering, die werd waargenomen, de D30N substitutie. In een subgroep van deze patiënten die maximaal 44 weken werden gevolgd, bleef deze substitutie bestaan. Mutaties die beschreven zijn voor andere proteaseremmers werden ofwel nooit waargenomen (G48V, V82F/T, I84V) ofwel slechts zelden (3 van 55 patiënten) waargenomen (L90M). Analyses van de volgorde werden uitgevoerd met de proteasegenen na 16 weken afkomstig van willekeurig geselecteerde patiënten die nelfinavir alleen (n=64) of in combinatie met ZDV en 3TC (n=49) hadden gekregen in belangrijke studies. De incidentie van genotypische resistentie tegen nelfinavir na 16 weken was significant minder wanneer nelfinavir was gebruikt in combinatie met ZDV en 3TC (6%), vergeleken met monotherapie (56%). 6

7 Kruisresistentie tegen andere antivirale middelen: kruisresistentie tussen nelfinavir en reverse transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk vanwege de verschillende doelenzymen die erbij betrokken zijn. HIV-isolaten die resistent zijn tegen nucleoside analogen en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers blijven in vitro gevoelig voor nelfinavir. De mogelijkheid van kruisresistentie van HIV tegen andere proteaseremmers is onderzocht met nelfinavir. Zes klinische isolaten met de D30N substitutie, vertoonden in vitro geen verandering in gevoeligheid voor saquinavir, ritonavir, indinavir of 141W94. De afwezigheid van kruisresistentie werd bevestigd met een HIV-recombinant virus dat de D30N substitutie bevatte; het recombinante virus vertoonde een verminderde gevoeligheid voor nelfinavir, maar bleef wel volledig gevoelig voor de andere proteaseremmers. Bovendien waren bij patiënten, die eerder waren behandeld met ritonavir, indinavir en/of saquinavir, vijf van de veertien klinische isolaten met een afgenomen gevoeligheid voor een of meer van deze proteaseremmers, gevoelig voor nelfinavir. Klinische farmacodynamische gegevens: het is gedocumenteerd dat behandeling met nelfinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen de viral load vermindert en het aantal CD4-cellen verhoogt bij HIV-1 seropositieve patiënten. De effecten van nelfinavir (alleen of gecombineerd met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers van de ziekteactiviteit, het aantal CD4-cellen en het virale RNA, werden geëvalueerd in verscheidene onderzoeken met HIV- 1 geïnfecteerde patiënten. VIRACEPT 750 mg driemaal daags in combinatie met een of meer nucleoside analogen werd consistent geassocieerd met een afname in het gemiddelde plasma HIV-RNA van meer dan 1 log 10 kopieën/ml en een toename in het gemiddelde aantal CD4 cellen van cellen/mm 3, wat tot tenminste 24 weken aanhield. Een afname van HIV-RNA, waargenomen bij VIRACEPT monotherapie, was minder uitgesproken en korter van duur. In een onderzoek met 297 HIV-1 seropositieve patiënten, die zidovudine en lamivudine plus VIRACEPT (in 2 verschillende doses) of alleen zidovudine en lamivudine kregen, was na 24 weken de gemiddelde daling in het plasma HIV-RNA 2.15 log 10 bij de patiënten, die de combinatietherapie met VIRACEPT 750 mg driemaal daags kregen, vergeleken met 1.54 log 10 bij patiënten, die alleen zidovudine en lamivudine kregen. Na 24 weken waren de percentages van de patiënten, bij wie de plasma HIV-RNA spiegels waren gedaald tot beneden de detectiegrens van de test (< 500 kopieën/ml), respectievelijk 81% en 18% voor de groepen, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine. De gemiddelde aantallen CD4 cellen waren na 24 weken respectievelijk met 108 en 81 cellen/mm 3 toegenomen bij de groepen, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine. Na 48 weken bleven bijna 80% van de patiënten, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine, beneden de detectiegrens van de test; bij deze groep waren de aantallen CD4 cellen na 48 weken toegenomen met meer dan 170 cellen/mm Farmacokinetische gegevens De farmacokinetische gegevens van nelfinavir zijn bij gezonde vrijwilligers en patiënten met HIVinfectie onderzocht. Er zijn geen wezenlijke verschillen tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met HIV-infectie waargenomen. Absorptie: na enkelvoudige of meervoudige orale doseringen van 500 tot 750 mg (twee tot drie tabletten van 250 mg) met voedsel werden de piekplasmasconcentraties van nelfinavir over het algemeen in 2 tot 4 uur bereikt. Na meervoudige doseringen van 750 mg elke 8 uur gedurende 28 dagen (steady-state) waren piekplasmaconcentraties (C max ) gemiddeld 3-4 µg/ml en de plasmaconcentraties voorafgaand aan de volgende dosis (dalspiegel) 1-3 µg/ml. Er werd in verhouding tot de dosering een grotere toename van nelfinavirplasmaconcentraties waargenomen na enkelvoudige doseringen; dit werd echter niet waargenomen na meervoudige doseringen. De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld. Effect van voedsel op de gastro-intestinale absorptie: maximale plasmaconcentraties en oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve waren steeds 2 tot 3 keer hoger na voedselopname 7

8 vergeleken met een nuchtere toestand. De toegenomen plasmaconcentraties in combinatie met voedsel waren onafhankelijk van de hoeveelheid vet in de maaltijden. Distributie: zowel bij dieren als bij de mens waren de geschatte verdelingsvolumes (2-7 l/kg) groter dan totale hoeveelheid lichaamsvocht, wat suggereert dat nelfinavir uitgebreid doordringt in weefsels. Ofschoon er geen humane onderzoeken zijn uitgevoerd, is er in onderzoeken met een enkele dosis 14 C-nelfinavir van 50 mg/kg bij ratten aangetoond dat concentraties in de hersenen lager waren dan in andere weefsels, maar zij overschreden de in vitro EC 95 voor de antivirale werking. Nelfinavir is in het serum sterk eiwitgebonden ( 98%). Metabolisme: na een enkele orale dosis 14 C-nelfinavir van 750 mg bestaat 82-86% van de totale radioactiviteit in het plasma uit onveranderd nelfinavir. Er werden één belangrijke en verscheidene minder belangrijke oxidatieve metabolieten in het plasma gevonden. De belangrijkste oxidatieve metaboliet heeft in vitro een antivirale werking die overeenkomt met die van het oorspronkelijk geneesmiddel. De plasmaspiegels van deze metaboliet bedragen bij benadering 25% van de totale aan nelfinavir gerelateerde plasmaconcentratie. In vitro zijn meerdere cytochroom P-450 isovormen waaronder CYP3A, CYP2C19/C9 en CYP2D6 verantwoordelijk voor het metabolisme van nelfinavir. Uitscheiding: schattingen met betrekking tot de klaring na orale toediening van een enkelvoudige dosering (24-33 l/uur) en meervoudige doseringen (26-61 l/uur) duiden erop dat nelfinavir een gemiddelde tot hoge hepatische biologische beschikbaarheid vertoont. De terminale halfwaardetijd in het plasma was over het algemeen 3,5 tot 5 uur. Het grootste deel (87%) van een orale dosis van 750 mg die 14 C-nelfinavir bevatte, werd teruggevonden in de faeces; de totale radioactiviteit in de faeces bestond uit nelfinavir (22%) en talrijke oxidatieve metabolieten (78%). Slechts 1-2% van de dosis werd teruggevonden in de urine, voor het grootste deel onveranderde nelfinavir. Farmacokinetiek bij kinderen en bejaarden: bij kinderen tussen 2 en 13 jaar oud is de klaring van nelfinavir na orale toediening ongeveer 2 tot 3 keer hoger dan bij volwassenen, met een grote interindividuele variabiliteit. Na toediening van VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik of tabletten in een dosering van ongeveer mg/kg driemaal daags samen met voedsel worden steady-state plasmaconcentraties bereikt die vergelijkbaar zijn met die bij volwassen patiënten die 750 mg driemaal daags krijgen. Met betrekking tot bejaarden zijn geen gegevens beschikbaar. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute en chronische toxiciteit: er is onderzoek gedaan naar acute en chronische toxiciteit met orale toediening aan muizen (500 mg/kg/dag), ratten (tot 1000 mg/kg/dag) en apen (tot 800 mg/kg/dag). Bij ratten was er verhoogd levergewicht en een aan de dosis gerelateerde hypertrofie van folliculaire cellen in de schildklier. Bij apen werd gewichtsverlies en algemene lichamelijke achteruitgang samen met algemene aanwijzigingen voor gastrointestinale toxiciteit waargenomen. Mutagene eigenschappen: in vitro en in vivo onderzoek met en zonder metabolische activering hebben aangetoond dat nelfinavir geen mutagene of genotoxische werking heeft. Carcinogene eigenschappen: Onderzoeken naar carcinogene eigenschappen van nelfinavir zijn niet voltooid. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Het Poeder voor oraal gebruik bevat microkristallijne cellulose, maltodextrine, dibasisch kaliumfosfaat, crospovidon, hydroxypropylmethylcellulose, aspartaam (E951), sucrosepalmitaat en natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid 8

9 VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik dient niet met zure substanties te worden gemengd vanwege de smaak (zie rubriek 4.2). 6.3 Houdbaarheid 12 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag In oorspronkelijke verpakking bewaren bij een temperatuur tussen C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking VIRACEPT 50 mg/g Poeder voor oraal gebruik is verkrijgbaar in plastic flacons met 144 gram Poeder voor oraal gebruik en een polystyreen maatschepje van 1 gram. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van nietgebruikt product en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing) Niet van toepassing 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 9

10 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL VIRACEPT 250 mg Tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VIRACEPT 250 mg Tabletten bevatten 292,25 mg nelfinavirmesylaat, overeenkomend met 250 mg nelfinavir (als vrije base). 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties VIRACEPT is geïndiceerd in combinatie met antiretrovirale nucleoside analogen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde patiënten met een gevorderde of progressieve immunodeficiëntie. Het is aangetoond dat combinaties van VIRACEPT met andere antiretrovirale middelen de viral load in het plasma verminderen en het aantal circulerende CD4-lymfocyten verhogen. Er zijn klinische onderzoeken gaande om de klinische voordelen van combinatiebehandelingen te evalueren. Zie rubriek 5.1 Farmacodynamische eigenschappen. 4.2 Dosering en wijze van toediening VIRACEPT Tabletten worden oraal toegediend en moeten met voedsel worden ingenomen. Patiënten ouder dan 13 jaar: de aanbevolen dosering VIRACEPT Tabletten is 750 mg (drie tabletten van 250 mg) driemaal daags, oraal. Patiënten van 2 tot en met 13 jaar: de aanbevolen aanvangsdosering voor kinderen is mg/kg lichaamsgewicht per dosis, driemaal daags toegediend. Aan kinderen die niet in staat zijn tabletten in te nemen, kan VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik toegediend worden (zie Samenvatting van de productkenmerken voor VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik). Voor kinderen van 2 tot en met 13 jaar is de aanbevolen dosering VIRACEPT Tabletten, driemaal daags toe te dienen, als volgt: Lichaamsgewicht kg 18 tot < Aantal tabletten* 2 3 * zie Samenvatting van productkenmerken van VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik voor patiënten met een lichaamsgewicht van minder dan 18 kg. De therapie dient geïnitieerd te worden door een specialist met ervaring in de behandeling van HIVinfectie. Nier- en leverinsufficiëntie: er zijn momenteel geen specifieke gegevens voor deze patiëntenpopulaties beschikbaar, waardoor er geen specifieke aanbeveling met betrekking tot de 10

11 dosering kan worden gedaan. Nelfinavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- of leverinsufficiëntie. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor nelfinavir of voor één van de hulpstoffen. VIRACEPT is gecontra-indiceerd bij vrouwen die borstvoeding geven. VIRACEPT mag niet gelijktijdig toegediend worden met geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte en die substraten van CYP3A4 zijn. Gelijktijdige toediening kan resulteren in competitieve remming van de metabolisering van deze geneesmiddelen en kan mogelijk ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken zoals hartaritmie (bijv. terfenadine, astemizol, cisapride, amiodaron, kinidine), verlengde sedatie of respiratoire depressie (bijv. triazolam, midazolam) of andere bijwerkingen (b.v. ergotaminederivaten). VIRACEPT mag niet samen met rifampicine gegeven worden. Rifampicine vemindert de plasma- AUC van nelfinavir met 82%. Zie ook rubriek Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid dient betracht te worden bij het toedienen van VIRACEPT aan patiënten met nier- en leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). De veiligheid en de werkzaamheid van nelfinavir bij kinderen onder de 2 jaar zijn niet vastgesteld. Voorzichtigheid wordt aangeraden wanneer VIRACEPT samen wordt toegediend met geneesmiddelen, die CYP3A4 induceren of remmen en/of substraten daarvan zijn; zulke combinaties kunnen een doseringsaanpassing vereisen (zie ook de rubrieken 4.3, 4.5 en 4.8). Bij patiënten, die proteaseremmers kregen, is melding gemaakt van het beginnend optreden van diabetes mellitus, hyperglykemie of van exacerbatie van bestaande diabetes mellitus. Bij sommige patiënten was de hyperglykemie ernstig en ging in sommige gevallen gepaard met ketoacidose. Veel patiënten hadden bijkomende medische aandoeningen, die eveneens de hyperglykemie zouden kunnen verklaren en waarvoor soms een therapie was vereist met middelen die in verband zijn gebracht met het ontstaan van diabetes mellitus of hyperglykemie. Er zijn meldingen van toegenomen bloeding, waaronder spontane hematomen van de huid en hemarthrosen, bij hemofilie-a en -B patiënten die behandeld worden met proteaseremmers. Bij sommige patiënten werd aanvullend factor VIII gegeven. Bij meer dan de helft van de gemelde gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet of opnieuw begonnen als de behandeling was gestopt. Een causaal verband is waarschijnlijk, hoewel het werkingsmechanisme niet is opgehelderd. Patiënten met hemofilie moeten daarom op de hoogte worden gesteld van een mogelijke toename van bloedingen. Patiënten dienen erop gewezen te worden dat VIRACEPT HIV-infectie niet geneest, dat ze nog steeds infecties of andere aandoeningen kunnen krijgen, die samenhangen met de HIV-ziekte, en dat niet is aangetoond dat VIRACEPT het risico van overdracht van de HIV-ziekte door sexueel contact of bloedcontaminatie vermindert. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Nelfinavir wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door middel van het cytochroom P450 3A-systeem (CYP3A). 11

12 Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die CYP3A induceren of potentieel toxische geneesmiddelen die zelf gemetaboliseerd worden door CYP3A. Gebaseerd op in vitro- gegevens is het niet te verwachten dat nelfinavir andere cytochroom P450 isovormen remt bij concentraties in het therapeutisch bereik. Andere antiretrovirale middelen: er zijn geen klinische significante interacties waargenomen tussen nelfinavir en nucleoside-analogen (met name zidovudine plus lamivudine, stavudine en stavudine plus didanosine). Momenteel zijn er geen aanwijzigingen voor een te kort schietende effectiviteit van zidovudine in het CZS, die in verband zouden kunnen worden gebracht met de bescheiden verlaging van de plasmaspiegels van zidovudine, wanneer het samen met VIRACEPT wordt toegediend. Aangezien het aanbeveling verdient om didanosine toe te dienen op een lege maag, moet VIRACEPT (met voedsel) één uur ná of meer dan 2 uur vóór didanosine worden toegediend. Ritonavir: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 3 doses ritonavir van 500 mg tweemaal daags resulteerde in een toename van 152% van de oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve (AUC) van nelfinavir en een toename van 156% van de eliminatiehalfwaardetijd van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis van 500 mg ritonavir na 6 doses VIRACEPT 750 mg driemaal daags resulteerde in een minimale toename (8%) van de ritonavirplasma-auc. De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld. Indinavir: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 800 mg indinavir elke 8 uur gedurende 7 dagen resulteerde in een toename van 83% van de plasma-auc van nelfinavir en een toename van 22% van de eliminatiehalfwaardetijd van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis indinavir van 800 mg na 750 mg VIRACEPT driemaal daags gedurende 7 dagen resulteerde in een toename van 51% van de plasma-auc van indinavir concentraties, met een 5-voudige toename van de dalconcentraties, gemeten na 8 uur, maar geen toename van piekconcentraties. De veiligheid van deze combinatie is niet vastgesteld. Saquinavir zachte gelatine capsule: toediening van een enkele dosis VIRACEPT van 750 mg na 4 dagen met 1200 mg saquinavir zachte gelatine capsules driemaal daags resulteerde in een toename van 30% van de plasma- AUC van nelfinavir. Toediening van een enkele dosis saquinavir van 1200 mg zachte gelatine capsules na 4 dagen met 750 mg VIRACEPT driemaal daags resulteerde in een toename van 392% van de plasma-auc van saquinavir. Metabole enzyminductoren: rifampicine vermindert de plasma-auc van nelfinavir met 82%. Andere potente inductoren van CYP3A (bijv. fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) kunnen ook de nelfinavirplasmaconcentraties verminderen. Als de therapie met zulke geneesmiddelen nodig wordt geacht, moeten artsen alternatieven overwegen als een patiënt VIRACEPT gebruikt. Gelijktijdige toediening van VIRACEPT en rifabutine resulteert in een afname van 32% van de plasma-auc van nelfinavir en een toename van ongeveer 200% van de plasma-auc van rifabutine (zie ook rubriek 4.4). Als VIRACEPT en rifabutine gelijktijdig worden toegediend is het noodzakelijk dat de dosering van rifabutine wordt gereduceerd tot de helft van de gebruikelijke dosis. Metabole enzymremmers: gelijktijdige toediening van VIRACEPT en een sterke CYP3A-remmer, ketoconazol, resulteerde in een 35% toename van de nelfinavirplasma-auc. Deze verandering wordt niet als klinisch significant beschouwd en er is geen dosisaanpassing nodig wanneer ketoconazol samen met VIRACEPT wordt toegediend. Gebaseerd op de metabole profielen wordt geen klinisch relevante geneesmiddeleninteractie verwacht met andere specifieke CYP3A-remmers (bijv. fluconazol, itraconazol, claritromycine, erytromycine); de mogelijkheid kan echter niet worden uitgesloten. Andere mogelijke interacties: VIRACEPT verhoogt terfenadineplasmaconcentraties; derhalve mag VIRACEPT niet gelijktijdig worden toegediend met terfenadine, met het oog op mogelijke ernstige en/of levensbedreigende hartaritmieën. Aangezien met astemizol en cisapride vergelijkbare interacties te verwachten zijn, moet VIRACEPT ook niet gelijktijdig met deze geneesmiddelen toegediend worden. Hoewel er geen specifiek onderzoek naar is gedaan, moeten sterke sedativa, die gemetaboliseerd worden door CYP3A, zoals triazolam of midazolam, niet gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT vanwege de mogelijk verlengde sedatieve werking. Van andere stoffen, die 12

13 substraten zijn voor CYP3A (bijv. calciumkanaalblokkeerders) kunnen de plasmaconcentraties verhoogd worden als zij gelijktijdig toegediend worden met VIRACEPT; derhalve moeten patiënten onder controle blijven in verband met toxische effecten die met zulke geneesmiddelen samenhangen. Orale contraceptiva: toediening van 750 mg VIRACEPT driemaal daags en een oraal combinatiecontraceptivum met 0,4 mg norethisteron en 35 µg 17 α-ethinyloestradiol gedurende 7 dagen resulteerde in een afname met 47% van de plasma-auc van ethinyloestradiol en een afname met 18% van de plasma-auc van norethisteron. Alternatieve contraceptiemaatregelen moeten in overweging genomen worden. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Er zijn geen aan behandeling gerelateerde bijwerkingen waargenomen tijdens de toxiciteitsonderzoeken betreffende de voortplanting bij ratten met doseringen die een systemische blootstelling opleverden die vergelijkbaar is met die van de klinische dosis. Klinische ervaring met zwangere vrouwen ontbreekt. Totdat verdere gegevens beschikbaar zijn, mag VIRACEPT slechts na bijzondere overweging tijdens de zwangerschap worden toegediend. Het wordt aanbevolen dat vrouwen met HIV-infectie hun baby s onder geen voorwaarde borstvoeding geven, om zo het overbrengen van HIV te voorkómen. Onderzoek met zogende ratten wijst uit dat nelfinavir uitgescheiden wordt in moedermelk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over nelfinavir uitscheiding in de moedermelk bij de mens. Moeders moeten worden geïnstrueerd met de borstvoeding te stoppen als zij VIRACEPT krijgen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen aanwijzingen dat VIRACEPT de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, beïnvloedt. 4.8 Bijwerkingen De veiligheid van VIRACEPT werd in gecontroleerde klinische onderzoeken met meer dan 800 patiënten onderzocht, van wie meer dan de helft een dosis van 750 mg driemaal daags kreeg ofwel alleen ofwel in combinatie met nucleoside-analogen. Meer dan 4000 patiënten van 13 jaar en ouder kregen in compassionate use programma s VIRACEPT in een dosis van 750 mg driemaal daags. Het merendeel van de bijwerkingen was mild van aard. De meest gemelde bijwerking bij patiënten die VIRACEPT kregen, was diarree. Ongewenste effecten met een matige tot ernstige intensiteit, die binnen de twee fase III, dubbelblinde studies optraden bij 2% van de patiënten die behandeld werden met de dosis van 750 mg VIRACEPT driemaal daags (n=200) in combinatie met nucleoside-analogen (gedurende 24 weken), en die volgens de onderzoekers op zijn minst mogelijk in relatie stonden tot VIRACEPT of waarvan de relatie onbekend was, omvatten de volgende bijwerkingen: diarree (25,9%), flatulentie (2,5%), misselijkheid (4,5%), huiduitslag (3,0%). Duidelijke klinische laboratoriumafwijkingen (verandering van graad 0 naar graad 3 of 4, of verandering van graad 1 naar graad 4) gerapporteerd bij 2% van de patiënten behandeld met 750 mg VIRACEPT driemaal daags (gedurende 24 weken) binnen dezelfde studies, omvatten toegenomen creatinekinase (3,9%) en verminderde neutrofielen (4,5%). Een duidelijke toename in de transaminasen trad op bij minder dan 2% van de patiënten, die VIRACEPT kregen in de aanbevolen dosering en ging soms vergezeld van klinische tekenen en symptomen van acute hepatitis. Het was bekend dat sommige van deze patiënten chronische dragers waren van hepatitis B en/of hepatitis C virussen. Met uitzondering van diarree, werden er geen significante verschillen in ongewenste effecten gemeld door de patiënten, die behandeld werden met VIRACEPT versus de controlegroepen met zidovudine plus lamivudine of alleen stavudine. 4.9 Overdosering 13

14 De ervaring met acute overdosering bij de mens met VIRACEPT is beperkt. Er is geen specifiek antidotum voor een overdosering met VIRACEPT. Indien aangewezen moet door middel van braken of maagspoelen het nog niet geabsorbeerde nelfinavir worden geëlimineerd. Toediening van geactiveerde kool kan ook worden gebruikt om te helpen bij het verwijderen van het nog niet geabsorbeerde nelfinavir. Aangezien nelfinavir zeer sterk aan proteïnen gebonden is, zal dialyse het waarschijnlijk niet in aanzienlijke mate uit het bloed verwijderen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antiviraal middel, ATC-code: J05A E04 Werkingsmechanisme: HIV-protease is een enzym dat noodzakelijk is bij de proteolytische splitsing van de virale voorloperpolyproteïnen, tot de afzonderlijke eiwitten die gevonden worden bij het infectieuze HIV. De splitsing van deze virale polyproteïnen is van essentieel belang voor de ontwikkeling van het infectieuze virus. Nelfinavir bindt reversibel aan de actieve zijde van het HIVprotease en voorkomt de splitsing van de polyproteïnen, wat resulteert in de vorming van onrijpe niet-infectieuze virale partikels. Antivirale activiteit in vitro: de antivirale activiteit van nelfinavir in vitro is zowel bij acute als bij chronische HIV-infecties aangetoond in lymfoblastoïde cellijnen, perifere bloedlymfocyten en monocyten/macrofagen. Nelfinavir is werkzaam bevonden tegen een breed spectrum van laboratoriumstammen en klinische isolaten van de HIV-1 en de HIV-2-stam ROD. De EC 95 (95% effectieve concentratie) van nelfinavir was tussen 7 en 111 nm (gemiddelde waarde 58 nm). Het is aangetoond dat nelfinavir additief tot synergistisch werkt tegen HIV wanneer het gebruikt wordt in combinatie met de reverse transcriptaseremmers zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddi), zalcitabine (ddc) en stavudine (d4t) zonder verhoogde cytotoxiciteit. Resistentie: HIV-isolaten met verminderde gevoeligheid voor nelfinavir zijn in vitro geselecteerd. Genotypische analyse van een variant met een negenvoudige vermindering in gevoeligheid vertoonde een unieke substitutie van een asparaginezuur (D) naar een asparagine (N) in HIV-protease bij aminozuurresidu 30 (D30N). Genotypische veranderingen in HIV-proteasegenen, verkregen bij 58 patiënten die deelnamen aan fase I/II-studies, werden ook beoordeeld. In overeenstemming met de in vitro-resultaten was de voornaamste verandering, die werd waargenomen, de D30N substitutie. In een subgroep van deze patiënten die maximaal 44 weken werden gevolgd, bleef deze substitutie bestaan. Mutaties die beschreven zijn voor andere proteaseremmers werden ofwel nooit waargenomen (G48V, V82F/T, I84V) ofwel slechts zelden (3 van 55 patiënten) waargenomen (L90M). Analyses van de volgorde werden uitgevoerd met de proteasegenen na 16 weken afkomstig van willekeurig geselecteerde patiënten die nelfinavir alleen (n=64) of in combinatie met ZDV en 3TC (n=49) hadden gekregen in belangrijke studies. De incidentie van genotypische resistentie tegen nelfinavir na 16 weken was significant minder wanneer nelfinavir was gebruikt in combinatie met ZDV en 3TC (6%), vergeleken met monotherapie (56%). Kruisresistentie tegen andere antivirale middelen: kruisresistentie tussen nelfinavir en reverse transcriptaseremmers is onwaarschijnlijk vanwege de verschillende doelenzymen die erbij betrokken zijn. HIV-isolaten die resistent zijn tegen nucleoside analogen en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers blijven in vitro gevoelig voor nelfinavir. De mogelijkheid van kruisresistentie van HIV tegen andere proteaseremmers is onderzocht met nelfinavir. Zes klinische isolaten met de D30N substitutie, vertoonden in vitro geen verandering in gevoeligheid voor saquinavir, ritonavir, indinavir of 141W94. De afwezigheid van kruisresistentie werd bevestigd met een HIV-recombinant virus dat de D30N substitutie bevatte; het recombinante virus vertoonde een verminderde gevoeligheid voor nelfinavir, maar bleef wel volledig gevoelig voor de andere proteaseremmers. Bovendien waren bij patiënten, die eerder waren behandeld met ritonavir, indinavir en/of saquinavir, 14

15 vijf van de veertien klinische isolaten met een afgenomen gevoeligheid voor een of meer van deze proteaseremmers, gevoelig voor nelfinavir. Klinische farmacodynamische gegevens: het is gedocumenteerd dat behandeling met nelfinavir alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen de viral load vermindert en het aantal CD4-cellen verhoogt bij HIV-1 seropositieve patiënten. De effecten van nelfinavir (alleen of gecombineerd met andere antiretrovirale middelen) op biologische markers van de ziekteactiviteit, het aantal CD4-cellen en het virale RNA, werden geëvalueerd in verscheidene onderzoeken met HIV- 1 geïnfecteerde patiënten. VIRACEPT 750 mg driemaal daags in combinatie met een of meer nucleoside analogen werd consistent geassocieerd met een afname in het gemiddelde plasma HIV-RNA van meer dan 1 log 10 kopieën/ml en een toename in het gemiddelde aantal CD4 cellen van cellen/mm 3, wat tot tenminste 24 weken aanhield. Een afname van HIV-RNA, waargenomen bij VIRACEPT monotherapie, was minder uitgesproken en van kortere duur. In een onderzoek met 297 HIV-1 seropositieve patiënten, die zidovudine en lamivudine plus VIRACEPT (in 2 verschillende doses) of alleen zidovudine en lamivudine kregen, was na 24 weken de gemiddelde daling in het plasma HIV-RNA 2.15 log 10 bij de patiënten, die de combinatietherapie met VIRACEPT 750 mg driemaal daags kregen, vergeleken met 1.54 log 10 bij patiënten, die alleen zidovudine en lamivudine kregen. Na 24 weken waren de percentages van de patiënten, bij wie de plasma HIV-RNA spiegels waren gedaald tot beneden de detectiegrens van de test (< 500 kopieën/ml), respectievelijk 81% en 18% voor de groepen, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine. De gemiddelde aantallen CD4 cellen waren na 24 weken respectievelijk met 108 en 81 cellen/mm 3 toegenomen bij de groepen, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine of alleen zidovudine en lamivudine. Na 48 weken bleven bijna 80% van de patiënten, behandeld met VIRACEPT 750 mg driemaal daags plus zidovudine en lamivudine, beneden de detectiegrens van de test; bij deze groep waren de aantallen CD4 cellen na 48 weken toegenomen met meer dan 170 cellen/mm Farmacokinetische gegevens De farmacokinetische gegevens van nelfinavir zijn bij gezonde vrijwilligers en patiënten met HIVinfectie onderzocht. Er zijn geen wezenlijke verschillen tussen gezonde vrijwilligers en patiënten met HIV-infectie waargenomen. Absorptie: na enkelvoudige of meervoudige orale doseringen van 500 tot 750 mg (twee tot drie tabletten van 250 mg) met voedsel werden de piekplasmasconcentraties van nelfinavir over het algemeen in 2 tot 4 uur bereikt. Na meervoudige doseringen van 750 mg elke 8 uur gedurende 28 dagen (steady-state) waren piekplasmaconcentraties (C max ) gemiddeld 3-4 µg/ml en de plasmaconcentraties voorafgaand aan de volgende dosis (dalspiegel) 1-3 µg/ml. Er werd in verhouding tot de dosering een grotere toename van nelfinavirplasmaconcentraties waargenomen na enkelvoudige doseringen; dit werd echter niet waargenomen na meervoudige doseringen. De absolute biologische beschikbaarheid is niet vastgesteld. Effect van voedsel op de gastro-intestinale absorptie: maximale plasmaconcentraties en oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve waren steeds 2 tot 3 keer hoger na voedselopname vergeleken met een nuchtere toestand. De toegenomen plasmaconcentraties in combinatie met voedsel waren onafhankelijk van de hoeveelheid vet in de maaltijden. Distributie: zowel bij dieren als bij de mens waren de geschatte verdelingsvolumes (2-7 l/kg) groter dan totale hoeveelheid lichaamsvocht, wat suggereert dat nelfinavir uitgebreid doordringt in weefsels. Ofschoon er geen humane onderzoeken zijn uitgevoerd, is er in onderzoeken met een enkele dosis 14 C-nelfinavir van 50 mg/kg bij ratten aangetoond dat concentraties in de hersenen lager waren dan in andere weefsels, maar zij overschreden de in vitro EC 95 voor de antivirale werking. Nelfinavir is in het serum sterk eiwitgebonden ( 98%). 15

16 Metabolisme: na een enkele orale dosis 14 C-nelfinavir van 750 mg bestaat 82-86% van de totale radioactiviteit in het plasma uit onveranderd nelfinavir. Er werden één belangrijke en verscheidene minder belangrijke oxidatieve metabolieten in het plasma gevonden. De belangrijkste oxidatieve metaboliet heeft in vitro een antivirale werking die overeenkomt met die van het oorspronkelijk geneesmiddel. De plasmaspiegels van deze metaboliet bedragen bij benadering 25% van de totale aan nelfinavir gerelateerde plasmaconcentratie. In vitro zijn meerdere cytochroom P-450 isovormen waaronder CYP3A, CYP2C19/C9 en CYP2D6 verantwoordelijk voor het metabolisme van nelfinavir. Uitscheiding: schattingen met betrekking tot de klaring na orale toediening van een enkelvoudige dosering (24-33 l/uur) en meervoudige doseringen (26-61 l/uur) duiden erop dat nelfinavir een gemiddelde tot hoge hepatische biologische beschikbaarheid vertoont. De terminale halfwaardetijd in het plasma was over het algemeen 3,5 tot 5 uur. Het grootste deel (87%) van een orale dosis van 750 mg die 14 C-nelfinavir bevatte, werd teruggevonden in de faeces; de totale radioactiviteit in de faeces bestond uit nelfinavir (22%) en talrijke oxidatieve metabolieten (78%). Slechts 1-2% van de dosis werd teruggevonden in de urine, voor het grootste deel onveranderde nelfinavir. Farmacokinetiek bij kinderen en bejaarden: bij kinderen tussen 2 en 13 jaar oud is de klaring van nelfinavir na orale toediening ongeveer 2 tot 3 keer hoger dan bij volwassenen, met een grote interindividule variabiliteit. Na toediening van VIRACEPT Poeder voor oraal gebruik of tabletten in een dosering van ongeveer mg/kg driemaal daags samen met voedsel worden steady-state plasmaconcentraties bereikt die vergelijkbaar zijn met die bij volwassen patiënten die 750 mg driemaal daags krijgen. Met betrekking tot bejaarden zijn geen gegevens beschikbaar. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute en chronische toxiciteit: er is onderzoek gedaan naar acute en chronische toxiciteit met orale toediening aan muizen (500 mg/kg/dag), ratten (tot 1000 mg/kg/dag) en apen (tot 800 mg/kg/dag). Bij ratten was er verhoogd levergewicht en een aan de dosis gerelateerde hypertrofie van folliculaire cellen in de schildklier. Bij apen werd gewichtsverlies en algemene lichamelijke achteruitgang samen met algemene aanwijzigingen voor gastrointestinale toxiciteit waargenomen. Mutagene eigenschappen: in vitro en in vivo onderzoek met en zonder metabolische activering hebben aangetoond dat nelfinavir geen mutagene of genotoxische werking heeft. Carcinogene eigenschappen: Onderzoeken naar carcinogene eigenschappen van nelfinavir zijn niet voltooid. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Elke tablet bevat calciumsilicaat, crospovidon, magnesiumstearaat, indigokarmijn (E132) in poedervorm en aluminiumkarmijn. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 18 maanden 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag In oorspronkelijke verpakking bewaren bij een temperatuur tussen C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 16

17 VIRACEPT Tabletten zijn verkrijgbaar in plastic flacons met 180 of 270 tabletten. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking, en aanwijzingen voor het afvoeren van nietgebruikt product en afgeleide afvalstoffen (indien van toepassing) Niet van toepassing 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Roche Registration Limited 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Verenigd Koninkrijk 17

18 8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 18

19 BIJLAGE II VERGUNNINGHOUDER VERANTWOORDELIJK VOOR IMPORT EN VRIJGIFTE, VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK EN DE SPECIFIEKE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN NA TE KOMEN VERPLICHTINGEN 19

20 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING Fabrikant verantwoordelijk voor import en vrijgifte in de Europese Economische Ruimte Galen Limited, Deagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Northern Ireland, BT63 5UA Verenigd Koninkrijk Vergunning voor de vervaardiging verleend op 1 oktober 1992 door het Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, Londen SW8 5NQ. B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Op beperkt medisch recept verkrijgbaar geneesmiddel.(voor meer informatie: zie de samenvatting van de productkenmerken) C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding. Roche Registration Limited verplicht zich zolang gegevens over de klinische werkzaamheid en de veiligheid die uit lopende en/of nieuwe onderzoeken bij volwassenen en kinderen naar voren komen, te verstrekken tot het mogelijk is om conclusies te trekken over de lange-termijn effecten van toevoeging van nelfinavir aan een tweeledige nucleosidentherapie: De resultaten van onderzoek 514 (CPCRA 042/CTN 102) zullen gerapporteerd worden, zodra ze door de samenwerkende klinische-testgroepen in de V.S. en in Canada beschikbaar zijn gesteld. Volledige verslagen over onderzoeken 506 en 511 na een behandeling van alle patiënten gedurende 48 weken zullen uiterlijk 30 september 1998 worden verstrekt. Meer informatie over de farmacokinetiek van nelfinavir bij kinderen met inbegrip van kinderen jonger dan 2 jaar zal worden verstrekt tijdens de jaarlijkse herbeoordeling. Ook in de periode nadat de vergunning voor het in de handel brengen is verleend zullen er gegevens worden verzameld en gerapporteerd tijdens de jaarlijkse herbeoordeling over andere zaken met betrekking tot werkzaamheid met inbegrip van: metingen van de virale load (als plasma HIV RNA) bij volwassenen en kinderen; de ontwikkeling van virale resistentie tegen nelfinavir gedurende een lange-termijn combinatietherapie (met inbegrip van onderzoeken naar lange-termijn mutaties); de resultaten van overschakeling van respectievelijk op nelfinavir wanneer resistentie tegen een of meer protease-remmers is opgetreden. 20