Klinische aspecten van hiv infectie. Eric Florence

Transcriptie

1 Klinische aspecten van hiv infectie Eric Florence

2 Overzicht Klinisch verloop van hiv infectie, Eerste bilan, Antivirale therapie, Opportunistische infecties in tijden van hiv-remmers. 2

3 1. KLINISCH VERLOOP 3

4 Evolutie van HIV infectie AIDS CD4< 200/µl

5 Drie Fazes Acute HIV infectie/ seroconversie Seropositiviteit AIDS 5

6 Classificatie van HIV infectie Nadir CD4 CDC classificatie 1. >500/µl /µl 3. <200/µl Klinische stadium A. Asymptomatisch (acute infectie) B. Symptomatisch C. AIDS WGO classificatie Geen CD4 meting Intensiteit van de symptomen 1 4 Vooral in ontwikkelingslanden 6

7 2. EERSTE BILAN 7

8 Klinische opvolging Anamnese Huidige klachten, voorgeschedienis, medicatie, levensstijl, abusus, sociale anamnese Klinisch onderzoek: Lichaamsgewicht, BMI, waist Temperatuur Mond Lymfeklierstreken, huid Hart/longauscultatie Abdomen onderzoek EACS Guidelines Version 8.0 8

9 Labo onderzoeken CD4 lymfocyten Virale lading, resistentie test Hematologie Biochemie SOA testen EACS Guidelines Version 8.0 9

10 CD4 lymfocyten Geeft de beste indicatie over het risico op aids. Normale waarde (ITG): /µl. Hoe hoger, hoe beter. Best altijd in hetzelfde labo te bepalen. Bij hoge CD4 kan een grote variabiliteit optreden. 10

11 Virale lading Geeft indicatie over de ziekte activiteit (virale replicatie) Beste test om de therapie te monitoren Geen normale waarden Hoe lager, hoe beter Best altijd in hetzelfde labo (zelfde test) Cave variatie: tijdelijk verhoging na vaccinatie of infectie 11

12 3. ANTIVIRALE THERAPIE 12

13 13

14 Afkortingen ARV: antiretrovirale middelen HAART: highly active antiretroviral treatment cart: combination antiretroviral treatment 14

15 Evolutie van antivirale behandeling Behandeling van de opportunistische infecties Profylaxie van opportunistische infecties Antivirale behandeling HAART cart STR Cure? toekomst 15

16 Evolutie van antivirale behandeling Zwak & toxisch Sterk & toxisch Sterk & veilig Elvitegravir Dolutegravir

17 Tijdslijn ontwikkeling antivirale middelen Bron: the race against drug resistance 17

18 Levenscyclus van HIV Entry RNA RNA Eiwitten protease Reverse transcriptase RT RNA DNA RT RNA DNA DNA Provirus Integrase 18

19 Gouden regels voor antivirale behandeling Steeds combinatietherapie (3/2 regel) Therapietrouw is uitermate belangrijk Geïndividualiseerde behandeling Multidisciplinaire aanpak Cave medicamenteuze interacties Eens gestart, levenslang Nooit overhaast, cart is zelden dringend 19

20 Nooit dringend? PEP (post-exposure profylaxis) Acute hiv infectie Zwangerschap Opportunistische infecties 20

21 Begin geen cart als... De patiënt niet gemotiveerd is. De patiënt zijn diagnose niet verwerkt heeft Zonder voorbereiding/counselling. Als er geen monitoring mogelijk is. 21

22 Welke boodschappen meedelen? cart GENEEST NIET! Behandeling is levenslang met regelmatige controles Het belang van zeer correcte inname ( therapietrouw ) Informatie over het medicament zelf... Praktische aspecten: hoe in te nemen op t werk, op vakantie, in discotheek, op vergaderingen, vliegtuig... Geen serosorting : safe sex blijft belangrijk! Ook als partner HIV+ is!! 22

23 Voorkomen is beter dan genezen 23

24 Virale Lading cart vermindert drastisch de virale replicatie HIV wordt meer en meer beschouwd als een chronische ziekte Tijd (jaar) na start ARV 24

25 Daling van mortaliteit na introductie van HAART 40 Mortaliteit Mortaliteit (/100 pts y) Gebruik van PI (/100 pts y) 10 0 Gebruik van PIs Palella FJ et al. N Engl J Med 1998;338:

26 Daling van mortaliteit na introductie van HAART Palella FJ et al. JAIDS

27 Daling van mortaliteit na introductie van HAART 2,5 2,3 Sterftecijfer ITG (/100pts/jaar) 2 1,5 1 0, ,4 27

28 Voordelen van ARV behandeling Vertraagt (stopt?) progressie naar AIDS Vermindert opnames en mortaliteit Herstelt (deels) de immuniteit Verhoogt de levensverwachting* Verbetert de levenskwaliteit Vermindert het risico op transmissie** *ART Cohort Collaboration, Int J Epidemiol 2009 **Studie HPTN 052, NEJM Aug

29 Nadelen van antivirale behandeling Levenslange behandeling Nevenwerkingen op korte en langetermijn 29

30 HAART: Niet zonder problemen.. Dyslipidemie/Vaatlijden Lipodystrofie Lever Nier Osteoporose Hersenen Gastrointestinaal 30

31 HAART: Niet zonder problemen.. Dyslipidemie/Vaatlijden Lever Nier Osteoporose Hersenen Gastrointestinaal 31

32 Bijwerkingen op korte termijn. Zijn product of klasse specifiek. Zijn niet zo goed te voorspellen Meestal van voorbijgaande aard (eerste 4 à 8 weken). Kunnen potentieel levensbedreigend zijn en nopen tot stopzetten van de behandeling. Voorbeelden: rash (soms stevens-johnson), nausea, diarree, leverstoornissen, ernstige anemie, geelzucht, moeheid, hoofdpijn,... 32

33 Immune Reconstitution Illness Paradoxale reactie kort na het opstarten van cart. Bijna uitsluitend bij mensen met lage CD4. Van bijna asymptomatisch tot levensbedreigend Zeer vele mogelijkheden: klieren, TB, koorts, toename huidletsels, sluimerende infecties van het CZS, Aanpak: symptomatisch en causaal behandelen; eventueel corticoïden, cart MEESTAL NIET STOPPEN! 33

34 Syndroom van immuunreactivatie. 34

35 Nadelen van antivirale behandeling Levenslange behandeling Nevenwerkingen op korte en langetermijn Geneesmiddeleninteracties 35

36 Medicamenteuze interacties Medicatie (NNRTIs & PIs) Inductoren Rifampicin Nevirapine Efavirenz CytochroomP450 Inhibitoren Protease remmers (Efavirenz) Metabolieten 36

37 Enkele interacties van belang Pijnstillers, methadon Benzodiazepines Sildenafil en andere inhibitoren van PDE-5 Echinacea Sint-Janskruid Looktabletten + veel andere medicaties. 37

38 Praktische Info Liverpool HIV Pharmacology Group (LHPG) Website: Arts van wacht op het ITG: 03/

39 Nadelen van antivirale behandeling Levenslange behandeling Nevenwerkingen op korte en langetermijn Geneesmiddeleninteracties Kost 39

40 Hoeveel kost cart? Voor een eerstelijnsbehandeling: 822 tot 1200 per maand 27 tot 40 per dag Afgaand op een overleving van 30 jaar: tot Voor een patiënt met resistentie: Het kan oplopen tot 2960 per maand (99 per dag) 40

41 Wie betaalt dat? Gelukkig niet de patiënt zelf! Antivirale middelen terugbetaald in categorie A met a priori controle. (dus eerst toelating aan de geneesheer-adviseur vragen) Kostenbaten-analyse? 41

42 Verbetering van cart BID BID QD QD QD BI D QD Co-formulatie: voorbeeld van atripla 42

43 Verbetering van cart Bredere beschikbaarheid van STR* *STR: Single tablet Regimen 43

44 Samengevat VOORDELEN NADELEN Duurzaamheid EFFICACITEIT Verminderde transmissie Toxiciteit/Nevenwerking Interactie Kost 44

45 Levenscyclus van HIV Entry inhibitoren Protease inhibitoren Entry RNA RNA Eiwitten protease Reverse transcriptase RT RNA DNA RT Integrase inhibitoren RNA DNA Nucleoside analogen DNA Provirus Integrase 45

46 Nucleoside Analogen: NRTI s 46

47 Nucleoside Analogen: NRTI s 47

48 Nucleoside Analogues: NRTI s Blokkeert het enzym reverse transcriptase ( chain termination ) Oudste en meeste gekende produkten Eenvoudig toe te dienen: - Co-formulatie (QD) - Weinig beperking qua voeding Backbone van de meeste therapieën 48

49 49 Mogelijkheden: Combivir (lamivudine/zidovudine) BD Emtriva (emtricitabine) QD Epivir (lamivudine) QD of BD Kivexa (abacavir/lamivudine) QD Retrovir (zidovudine) BD Trizivir (abacavir/lamivudine/zidovudine) BD Truvada (tenofovir/emtiricitabine) QD Videx (didanosine) QD Viread (tenofovir) QD Zerit (stavudine) BD Ziagen (abacavir) QD of BD

50 In de praktijk Abacavir*/Lamivudine (kivexa ) 1/d Tenofovir/Emtricitabine (truvada ) 1/d *eerste HLA B5701 test doen 50

51 Niet-nucleoside analogen: NNRTI s Blokkeert actief de site van de reverse transcriptase Eenvoudig toe te dienen (BD of QD) Nevenwerkingen: Rash & hepatitis (vooral nevirapine) Slaapstoornissen & nachtmerries (vooral efavirenz) Druginteractie (inductor van Cytochrome P450) Zeer gevoelig voor resistentie, één mutatie is genoeg Lange Halfwaardetijd 51

52 52 Mogelijkheden: [Efavirenz (Stocrin ) 1/d] [Atripla (tenofovir/emtricitabine/efavirenz) ] [Nevirapine (Viramune ) 1/d*] Rilpivirine (Edurant ) 1/d Eviplera (tenofovir/emtricitabine/rilpivirine) Tweede generatie NNRTI: etravirine, minder vaatbaar voor resistentie. Enkel voor patiënten met therapiefalen *Toename levertoxiciteit en rash bij vrouwen met CD4>250/µl en mannen met CD4>400/µl

53 Proteaseremmers: PI s Verhindert scheiding van virale eiwitten en aanmaak van nieuwe virussen. [beperking qua voeding] Medicamenteuze interacties! GI nevenwerkingen en metabole toxiciteit Hoge genetische barrière Wordt meestal met booster gebruikt (ritonavir, cobicistat) 53

54 Werking van PI PI Protease Enzym geblokkeerd 54

55 55 Mogelijkheden: Aptivus (tipranavir) BD Invirase (Saquinavir) BD of QD Kaletra (Lopinavir/ritonavir) BD of QD Reyataz (atazanavir) QD Telzir (fosamprenavir) BD of QD Prezista (Darunavir) QD

56 56 In de praktijk: Voor naïeve patiënten: Reyataz /Norvir (atazanavir) QD Prezista /Norvir (darunavir) QD Voor patienten met resistentie: Prezista /Norvir (darunavir) BD (QD)

57 Integrase inhibitoren Blokkeert opname van virale DNA in DNA gastcel Recentste producten op de markten Worden meer en meer gebruikt Drie molecules beschikbaar Raltegravir (Isentress ) Elvitegravir (Stribild ) Dolutegravir (Tivicay & Triumeq ) 57

58 Andere behandelingsklasse CCR5 inhibitor = Celsentri (maraviroc) 58

59 Wanneer opstarten? Bij symptomen strongly recommended Opportunistische infecties B aandoeningen Indien CD4 < 350/µl strongly recommended Indien CD4>350/µl recommended Zwangerschap Acute HIV infectie EACS Guidelines Version

60 Start Study Insight START Study group NEJM

61 Start Study 1.38/100 PY 0.60/100 PY Insight START Study group NEJM

62 Wat Opstarten? Integrase inhibitoren NNRTI + 2NRTI Boosted PI EACS Guidelines Version

63 Wat in de praktijk? Triumeq Tivicay + Truvada Stribild Isentress + Truvada Integrase inhibitoren + 2NRTI s Eviplera Niet Nucl. Analoog + 2NRTI s Prezista + Truvada Prot. Remmers + 2NRTI s EACS Guidelines Version

64 Hoe weten we dat de HAART werkt? Symptomen verminderen of verdwijnen. Toename in lichaamsgewicht. Geen of minder opportunistische infecties. Toename in CD4 Daling van de virale lading! Doel van therapie: Daling van 2 log na 2-3 maanden Virale lading <50 copies/ml na 6 maanden 64

65 Hoe kiest men de behandeling? Co-morbiditeiten resistentie Zwangerschapswens therapietrouw eenvoud Druginteractie nevenwerkingen En dit allemaal aanpassen aan het levenstijl van de patient! 65

66 4. OPPORTUNISTISCHE INFECTIES 66

67 Definitie Een opportunistische infectie is een infectie die kan optreden bij mensen met een verminderde afweer, als iemand ziek is en verzwakt is ten opzichte van de normale toestand. Doordat het immuunsysteem niet correct functioneert is het mogelijk dat zelfs weinig agressieve ziekteverwekkers een kans krijgen iemand ziek te maken. Het gaat dan om ziekteverwekkers die gezonde personen niet ziek kunnen maken omdat ze niet pathogeen genoeg zijn. Bron: Wikipedia 67

68 Verloop van HIV infectie AIDS CD4< 200/µl Ann. Intern. Med :654

69 DEM PNB KS TBC HSV NHL Type van opportunistische infectie // CD4 gehalte 350 Median CD4 (IQR) DEM: HIV-related dementia; PNB: bacterial pneumonia; KS: Kaposi's sarcoma; TBC: tuberculosis; HSV: herpes simplex virus; NHL: non-hodgkin's lymphoma Ref.: ART cohort collaboration, CROI

70 OESO WAS PML DEM PNB KS TBC HSV NHL Type van opportunistische infectie // CD4 gehalte 350 Median CD4 (IQR) OESO: esophageal candidiasis; WAS: wasting; PML: progressive multifocal leukoencephalopathy; Ref.: ART cohort collaboration, CROI

71 MAC CRYPT TOX CMV PCP OESO WAS PML DEM PNB KS TBC HSV NHL Type van opportunistische infectie // CD4 gehalte 350 Median CD4 (IQR) MAC: Mycobacterium avium; CRYPT: cryptococcosis; TOX: toxoplasmosis; CMV: cytomegalovirus; PCP: pneumocystosis Ref.: ART cohort collaboration, CROI

72 OI s ifv localisatie in het lichaam Hersenen: Toxoplasmosis, cryptococcen, tuberculosis 72

73 Cerebral toxoplasmosis 73

74 OI s ifv localisatie in het lichaam Hersenen: Toxoplasmosis, cryptococcen, tuberculosis Ogen: Cytomegalovirus, toxoplasmosis Mond/keel: Candida, Kaposi 74

75 Kaposi sarcoma in de mond 75

76 Orale candidiasis 76

77 OI s ifv localisatie in het lichaam Hersenen: Toxoplasmosis, cryptococcen, tuberculosis Ogen: Cytomegalovirus, toxo Mond/keel: Candida, Kaposi Longen: Pneumocystosis, TBC 77

78 Pneumocystis jiroveci (vroeger carinii) 78

79 OI s ifv localisatie in het lichaam Hersenen: Toxoplasmosis, cryptococcen, tuberculosis Ogen: Cytomegalovirus, toxoplasmosis Mond/keel: Candida, Kaposi Longen: Pneumocystosis, TBC Darm: CMV, atypische mycobacteriosis Geslachtsorganen: Herpes simplex, HPV 79

80 Genitale wratten 80

81 Herpes genitalis 81

82 OI s ifv localisatie in het lichaam Hersenen: Toxoplasmosis, cryptococcen, tuberculosis Ogen: Cytomegalovirus, toxoplasmosis Mond/keel: Candida, Kaposi Longen: Pneumocystosis, TBC Darm: CMV, atypische mycobacteriosis Geslachtsorganen: Herpes simplex, HPV Huid: KS, Herpes zoster 82

83 Kaposi sarcoma op de huid 83

84 Kaposi sarcoma op de huid 84

85 Herpes zoster (gordelroos) 85

86 OI s ifv localisatie in het lichaam Hersenen: Toxoplasmosis, cryptococcen, tuberculosis Ogen: Cytomegalovirus, toxoplasmosis Mond/keel: Candida, Kaposi Longen: Pneumocystosis, TBC Darm: CMV, atypische mycobacteriosis Geslachtsorganen: Herpes simplex, HPV Huid: KS, Herpes zoster Bloed/beenmerg: CMV, TBC, MAC, NHL 86

87 Alarmtekens Orale candida Oral hairy leukoplakia Vermagering (>10% lichaamsgewicht in 4w) Chronische diarree (>4w) Nachtzweten 87

88 Oral Hairy Leucoplakia 88

89 Dermatitis seborreica 89

90 Alarmtekens Orale candida Oral hairy leukoplakia Vermagering (>10% lichaamsgewicht in 4w) Chronische diarree (>4w) Nachtzweten 90

91 Vermagering Vaak een reden voor consultatie. Ernstige of niet? Begeleidende symptomen: Nausea/braken/Diarrhea? Wat is het probleem: gewichtsverlies, anorexie, dysphagia, odynophagia, mondletsels? Wasting syndrome? Psychosociaal toestand? Andere symptomen? (infectie, maligniteit, endocrinologisch?) 91

92 Koorts/Nachtzweten Ook frequent! Moeilijk te objectiveren. Koorts + lage CD4: ernstig probleem tot tegendeel bewezen is. Indien aanwezig: sluit infectie uit M. Tuberculosis of atypische mycobacterieen (M. Avium Complex). 92

93 Andere frekwente klachten Vermoeidheid Huiduitslag Diarrea Braken 93

94 Vermoeidheid Sluit ook andere oorzaken vooraleer aan HIV toe te schrijven: 1. Levenshygiene/ abusus 2. Organische oorzaken - Schildklier - Bloedaarmoede - Hypogonadisme - Vit tekort (B12, D etc ) 3. Psychosocial screening is ook belangrijk! Depressie/angst? 94

95 Huiduitslag Frekwent in gevorderde HIV/AIDS Droge huid (Xerosis) Seborrheic dermatitis Psoriasis Atopic dermatitis Syphilis!! Medication reaction Eosinophilic folliculitis (biopsie) Prurigo nodularis Scabies Andere: Herpes simplex, zoster, Kaposi, wratten, etc. 95

96 Diarrea Vaak zeer invaliderend (morbiditeit en verminderd levenskwaliteit) Malabsorptie (voeding & medicaties) Huidprobleem Sluit infectie uit indien diarree samen met koorts en vermagering salmonella, shigella, campylobacter, E. Coli C. Difficile Cryptosporidium/Isospora/Microsporidium, Giardia, CMV SOA (Proctitis? Hepatitis? ) Endoscopie soms nodig Zeker bij chronische klachten Cytomegalovirus, MAC, KS, maligniteit, 96

97 Hoe OI s voorkomen? HIV diagnose tijdig stellen en HAART starten wanneer geindiceerd! (Vaccinatie) Profylactisch antibiotica/tuberculostatica 97

98 Voor meer info HIV 2012 (gratis textbook) Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Primary Care Approach To The HIV-Infected Patient A Guide to Primary Care for People with HIV/AIDS HIV Web study a case based curriculum Up To Date ( Primary care of HIV-infected adults ) 98

99 Belangrijke punten bij vermoeden OI Diagnose stellen ifv CD4 gehalte (laatste CD4) Zoeken naar alarmtekens Orientatie ifv aangetaste organen Inname van ARV medicatie 99

100 Genezing van HIV

101 Waarom kunnen we HIV (nog) niet genezen? Viral Reservoir («Verborgen virus») Ho D. Journ.Clin. Invest. 1999(11):2565

102 Wat betekent een ondetecteerbare virale lading? Shen L. J Allergy Clin Immunology 2008

103 «Berlin patient»

104 Dus: «proof of concept voor HIV genezing. («genetic engineering») Maar 1. Kost++ 2. Risico s +++ (mortalité 10-20%) 3. You should be very lucky!

105 Missisipi baby Persaud D et al. N Engl J Med 2013;369:

106 Etude Visconti Sáez-Cirión A. PLoS Pathog

107 Twee soorten genezing van HIV Eradicatie van het virus sterilizing cure Blijvende onderdrukking van het virus zonder antivirale behandeling functional cure 107

108 Drie onderzoeksrichtingen Shock and Kill HDAC inhibitors Romidepsin Panabinostat CD4 cellen HIV dicht maken Zinc finger nuclease Verbetering van immuun systeem PD-1 inhibitors Immunotherapie 108

109 Samengevat: Bron ASAP Science on YouTube

110 Bedankt voor jullie aandacht Contactgegevens: 03/