IASLC/ATS/ERS International multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. Kristof Cokelaere LOK ZWVl 6/6/12

Transcriptie

1 IASLC/ATS/ERS International multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma Kristof Cokelaere LOK ZWVl 6/6/12

2 IASLC/ATS/ERS Long adenocarcinoma classificatie Rationale voor een nieuwe classificatie Classificatie voor kleine biopten/cytologie Voor resectiestukken Practice points Enkele voorbeelden

3 IASLC/ATS/ERS: multidisciplinair Voorgaande WHO classificaties ( 67, 81, 99, 04): by pathologists for pathologists Laatste 10 jaar belangrijke nieuwe inzichten: Oncologie, moleculaire biologie, radiologie, chirurgie Nood aan multidisciplinaire aanpak IASLC: International Association for the Study of Lung Cancer ATS: American Thoracic Society ERS: European Respiratory Society Paul Van Schil (UZA) Johan Vansteenkiste (KUL)

4

5 Rationale voor nieuwe classificatie Uniforme classificatie belangrijk bij vergelijkende trials Vele nieuwe pharmaceuticals in phase II/III Long adenocarcinoma = zeer heterogeen WHO 2004: >90% belandt in de mixed categorie BAC: verwarring, verschillend gebruik van deze term, mucineus/nonmucineus WHO 2004: nog geen inclusie van micropapillair adenocarcinoma Noodzaak classificatie voor kleine biopten >70% van diagnoses WHO 2004: enkel voor resectiestukken Histologische subtypering belangrijk voor therapie

6 Rationale voor nieuwe classificatie Prognose/predictief Gradering longadenocarcinoma? Voorlopig nog geen algemeen aanvaard graderingssysteem Correlatie histologisch type/moleculair profiel? predictief Correlatie met radiologie Planning chirurgie obv radiologie? Impact op TNM? Evaluatie nieuwe classificatie in komende jaren

7 uitgebreid NSCLC Predictieve waarde van histologisch subtype bij therapie! Respons EGFR-TKI (Erlotinib/Gefitinib): EGFR-mutatie bij adenocarcinoma Pemetrexed (Alimta): non squamous carcinoma (adenocarcinoma of NSCLC-NOS) TS: thymidylate synthase Toxiciteit Bevacizumab (Avastin): contraindicatie (bloeding) bij squamous carcinoma

8 Eerste lijns therapie voor uitgebreid NSCLC Adenocarcinoma/NSCLC-NOS Spinocellulair carcinoma Moleculaire testing (EGFR, KRAS, EML4-ALK, ) EGFR mutatie -exon 19 del -exon 21 L868R, L881X -exon 18 G719A/S Geen EGFR mutatie Contraindictie Bevacizumab!! -Erlotinib/Gefitinib -Pem/Bev + Cis -Pemetrexed (Alimta) -Bevacuzimab (Avastin) -Cisplatinum+ -cisplatinum+ (gemcitabine of paclitaxel)

9 IASCL/ATS/ERS classificatie voor kleine biopten/cytologie

10

11

12 NSCLC algorithm (Belgian mesothelioma Registry) NSCLC SCC undetermined ADC PAS after diastase immunohistochemistry concordant - CK7 + - TTF-1 +/- + P63 - +/- HMW - discordant CK7 + CK7 - Favours SCC Favours ADC Favours non-scc (ADC + LCC) NSCLC NOS

13 TTF-1 P63 -trend naar minimalistische immunohistochemie (materiaal sparen voor moleculair OZ) -enkel TTF-1 en P63? -TTF-1/HMW en CK7(napsin-A)/p63 dual stains -specifieke(re) markers op komst (Napsin-A; desmocollin-3)

14 IASLC/ATS/ERS long adenocarcinoma classificatie voor resectiestukken Probleem met entiteit BAC WHO 2004 mixed category = vergaarbak (90%) wegens tumorheterogeneïteit Onderscheid mucineuze versus niet-mucineuze tumoren Andere klinische presentatie Vaak ander phenotype (TTF-1-; vaak KRAS mutatie; geen EGFR mutatie) Nieuwe entiteiten Micropapillary adenocarcinoma Enteric adenocarcinoma

15 Bronchiolo-alveolair carcinoma lepidisch groeipatroon Lepidoptera ( schubvleugelen zoals vlinders) niet invasief maar kan toch dodelijk zijn Indien uitgebreid: problemen met gasuitwisseling Originele beschrijving van BAC (Liebow, 1950s) BAC voor invasieve en niet-invasieve tumoren To insist that the lesion called BAC grows on the unaltered walls of alveoli is to add confusion to the definition WHO 2004 BAC uitsluitend voor niet-invasief (in situ) adenocarcinoma Deze nieuwe interpretatie wordt niet door iedereen gedeeld/toegepast Verschillende studies (vnl Japan) tonen +/- 100% survival bij BAC én BAC met beperkte invasie

16 IASLC/ATS/ERS Classification of Lung Adenocarcinoma in Resection Specimens Preinvasive lesions Atypical adenomatous hyperplasia Adenocarcinoma in situ (<=3 cm formerly BAC) Nonmucinous Mucinous Mixed mucinous/nonmucinous Minimally invasive adenocarcinoma (<=3 cm lepidic predominant tumor with <=5 mm invasion) MIA Nonmucinous Mucinous Mixed mucinous/nonmucinous AIS Invasive adenocarcinoma (semiquantitative subtyping with 5% increments) Lepidic predominant (formerly nonmucinous BAC pattern, with >5 mm invasion) Acinar predominant Papillary predominant Micropapillary predominant Solid predominant with mucin production Variants of invasive adenocarcinoma Invasive mucinous adenocarcinoma (formerly mucinous BAC) Colloid Fetal (low and high grade) Enteric

17 Changes (arrows) incorporated into new International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society (IASLC/ATC/ERS) pulmonary adenocarcinoma classification. Franklin W A et al. JCO 2012;30: by American Society of Clinical Oncology

18 AAH: atypische adenomateuze hyperplasie -meestal <= 0,5cm -lepidisch groeipatroon -milde/matige nucleaire atypie

19 AIS: adenocarcinoma in situ; niet-mucineus -<= 3cm -lepidisch groeipatroon -geen stromale invasie -geen miliaire spreiding -milde/matige nucleaire atypie -bijna altijd niet-mucineus

20 AIS: Adenocarcinoma in situ; mucineus (met centrale scar, geen invasie)

21 MIA: minimally invasive adenocarcinoma, niet-mucineus -<= 3cm -lepidisch predominant groeipatroon -<= 5mm stromale invasie -niet-lepidisch patroon acinair, papillair,.. -desmoplasie -grootste invasieve focus telt! -niet optellen!! -geen MIA indien: -lymfangio of pleurale invasie -tumor necrose

22 MIA minimally invasive adenocarcinoma, mucinous

23 AIS en MIA Tumor volledig inbedden! Onderscheid tussen celrijk/atypisch AAH en AIS soms onmogelijk (continuum) 100% disease-free survival Correleert met CT-beelden (GGO en GGO-part solid nodule) GGO = ground glass opacity Indien >3 cm: lepidic predominant adenocarcinoma, suspect AIS or MIA Nog geen validatie voor 100% DFS in deze gevallen klinisch gedrag onzeker invasieve componente kan niet worden uitgesloten

24

25

26 Invasief adenocarcinoma -invasie >0,5 cm of -afmeting > 3cm -predominant patroon -LPA -APA -PPA -MPA -SPA -documenteer ook alle andere patronen indien >5% -semikwantitatief per 5%

27

28 Invasief mucineus adenocarcinoma - >3 cm lepidisch groeipatroon met of zonder invasie -duidelijke mucineuze (goblet of columnar cell) morfologie -histologische subtypering van patronen niet nodig! -vaak multicentrisch/multilobair en zelfs bilateraal -soms mixed mucinous and nonmucinous adenocarcinoma (indien minstens 10% van elk) -te onderscheiden van adenocarcinoma with mucin production -geen karakteristieke goblet of columnar cell morfologie

29 Invasief mucineus adenocarcinoma Vroeger: mucinous BAC Kan verschillende patronen tonen, met meestal predominant lepidisch patroon Aparte classificatie (hoort NIET bij lepidic predominant adenocarcinoma thuis!) Verschilt van LPA (altijd niet-mucineus!) qua klinische presentatie, radiologie, phenotype (meestal TTF-1 -) en genotype (EGFR -; KRAS vaak +) Verschilt van mucineus AIS of MIA door (1 van deze): >3 cm >0,5 cm invasie Multipele noduli Miliaire spreiding

30 A,B colloid adenocarcinoma C fetal adenocarcinoma D Enteric adenocarcinoma

31 -low grade AIS MIA -Intermediate grade LPA APA PPA (100%DFS) (84-90% DFS) Yoshizawa et al. Mod Pathol high grade (67-76% DFS) SPA MPPA invasive mucinous A colloid A

32 Practice points Implicaties voor TNM? Implicaties voor kliniek? Implicaties voor pathologen?

33 TNM implicaties AIS = Tis Tis (squamous) Tis (adenocarcinoma) MIA = T1mi TNM 7th edition: invasieve + lepidische component Voorstel: enkel invasieve component meetellen

34 Klinische implicaties AIS/MIA: 100% DFS: eventueel beperkte chirurgie (wigresectie ipv lobectomie) of enkel follow-up - nog te valideren Gradering volgens histologische subtype (of optellen 2 patronen, cfr. Gleason) nog te valideren Staging (cfr. TNM) Correlatie histologie-moleculaire biologie? Voorlopig enkel correlatie invasief mucineus adeno + KRAS (geen EGFR) Vaker EGFR bij AIS en MIA EML4/ALK: >5% bij acinair predominant en solied predominant adenocarcinoma

35 Implicaties voor pathologen Verwarring clinici? WHO 2004: officieel IASCL/ATS/ERS: proposal (recommended) Wellicht best beide te vermelden Criteria invasie? Non-lepidic (complex acinar/papillary) pattern without desmoplasia Invasive with desmoplasia, open acini Invasive with desmoplasia, compressed glands or single-cell invasion Peroperatoir? AIS? MIA? LPA? < of > 0,5 cm invasieve focus? Macroscopie? Indien <3 cm: volledig inbedden

36 Figure 2 Adenocarcinomas With Prominent Lepidic Spread: Retrospective Review Applying New Classification of the American Thoracic Society Xu, Lauren; Tavora, Fabio; Battafarano, Richard; Burke, Allen The American Journal of Surgical Pathology. 36(2): , February doi: /PAS.0b013e31823b3eeb FIGURE 2. In situ adenocarcinoma (lepidic spread), morphologic patterns. A, Crowded, hyperchromatic tumor cells are lining the alveolar walls at the edge of an adenocarcinoma (invasive component not shown). B, In some tumors the lepid spread involved bullous emphysema, with thickened septa. C, Adenocarcinoma in situ, without clear invasion, with thickened, elastotic septa. This was an incidental 1.4-mm tumor in the same lobe as a larger invasive carcinoma. D, In this example, the alveolar septa are only minimally thickened. Copyright 2012 The American Journal of Surgical Pathology. Published by Lippincott Williams & Wilkins. 36

37 Figure 3 Adenocarcinomas With Prominent Lepidic Spread: Retrospective Review Applying New Classification of the American Thoracic Society Xu, Lauren; Tavora, Fabio; Battafarano, Richard; Burke, Allen The American Journal of Surgical Pathology. 36(2): , February doi: /PAS.0b013e31823b3eeb FIGURE 3. In situ adenocarcinoma (lepidic spread), morphologic patterns. A, The degree of septal thickening varies within the tumor. B, This was an incidental tumor with mildly thickened alveolar septa in the same lobe as a larger invasive carcinoma. The tumor diameter is 2.1 mm. C, There is a fairly clear distinction in this tumor between the in situ component (lepidic spread) and the invasive tumor (interrupted line). D, A higher magnification of (B) shows alveolar thickening with mild elastosis in the in situ adenocarcinoma. Copyright 2012 The American Journal of Surgical Pathology. Published by Lippincott Williams & Wilkins. 37

38 Figure 5 Adenocarcinomas With Prominent Lepidic Spread: Retrospective Review Applying New Classification of the American Thoracic Society Xu, Lauren; Tavora, Fabio; Battafarano, Richard; Burke, Allen The American Journal of Surgical Pathology. 36(2): , February doi: /PAS.0b013e31823b3eeb FIGURE 5. Acinar adenocarcinoma, with desmoplastic invasion. A, Scarring with entrapped tumor acini is often composed of elastotic, collapsed acini, typically central within the tumor. B, A higher magnification of an area of the tumor shown in (A) shows invasive acini with elastotic stromal reaction and prominent smooth muscle bundles. C, A different tumor demonstrates entrapped tumor acini with fibroelastotic desmoplasia. D, Desmoplasia surrounding these tumor acini is composed of collagen, elastin, fibroblasts, and chronic inflammatory cells. Copyright 2012 The American Journal of Surgical Pathology. Published by Lippincott Williams & Wilkins. 38

39 Figure 6 Adenocarcinomas With Prominent Lepidic Spread: Retrospective Review Applying New Classification of the American Thoracic Society Xu, Lauren; Tavora, Fabio; Battafarano, Richard; Burke, Allen The American Journal of Surgical Pathology. 36(2): , February doi: /PAS.0b013e31823b3eeb FIGURE 6. Acinar adenocarcinoma with invasion composed of compressed glands or single cells. A, The infiltrating acini are focally compressed, irregular, and angulated. B, The desmoplastic reaction contains irregular, compressed glands, some infiltrating as single cells. C and D, Tumor acini break off to form single cells and compressed glands. Copyright 2012 The American Journal of Surgical Pathology. Published by Lippincott Williams & Wilkins. 39

40 Figure 4 Adenocarcinomas With Prominent Lepidic Spread: Retrospective Review Applying New Classification of the American Thoracic Society Xu, Lauren; Tavora, Fabio; Battafarano, Richard; Burke, Allen The American Journal of Surgical Pathology. 36(2): , February doi: /PAS.0b013e31823b3eeb FIGURE 4. Acinar adenocarcinoma, invasive without desmoplastic invasion. A, There is an invasive area with desmoplasia to the left of the hatched line, which marks the approximate junction with the in situ component. There is also respiratory bronchiolitis. B, There is loss of recognizable alveolar architecture, with marked thickening of the septa between the tumor acini. C, There is complex papillary growth within the tumor acini but no desmoplastic invasion. D, A typical pattern of acinar adenocarcinoma, with relatively uniform thickened tumor septa, no recognizable alveolar architecture, and no clear desmoplasia. Copyright 2012 The American Journal of Surgical Pathology. Published by Lippincott Williams & Wilkins. 40

41 Casus 1 Man 67 jaar Afgeronde tumor, op CT deels GGO, deels solied Lobectomie inferior rechts Afgelijnde tumor, 3 cm, wit-blauw van aspect

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57 besluit WHO 2004: adenocarcinoma mixed subtype IASLC/ATS/ERS: micropapillair predominant invasief adenocarcinoma (60%) secundair patroon van lepidisch adenocarcinoma (30%) Tertiair patroon van invasief acinair adenocarcinoma (10%) Totale diameter: 3 cm; diameter invasief deel: 1,2 cm Geen activerende EGFR-mutatie

58 Casus 2 Vrouw, non-smoker, 49 jaar Op CT afgelijnde GGO (2,3 cm), met part-solid nodule 0,5 cm Wigresectie (met vriescoupe), nadien lobectomie rechts boven macroscopie: centraal een witte, afgelijnde nodule van 2,3 cm

59

60

61

62

63

64

65

66 besluit WHO 2004: invasief adenocarcinoma, mixed subtype (acinair en BAC patroon) IASLC/ATS/ERS: Minimally invasive adenocarcinoma (MIA) Max diameter 2,3 cm Invasieve focus van 0,5 cm Geen activerende EGFR-mutatie

67 BAC RIP March,