Algemeen: Hoe hoog is het risico op cardiovasculaire schade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom en wat zijn de risicofactoren daarvoor?

Transcriptie

1 Titels Korte titel (max 40 tekens) Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom - risicofactoren Volledige titel (max 100 tekens) BETER-richtlijn Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom module risico s en risicofactoren Inleiding Radiotherapie op het mediastinum of de (hals-)vaten, anthracyclinehoudende chemotherapie of de combinatie van deze behandelingen, gegeven in het kader van behandeling voor (non-)hodgkinlymfoom, kunnen op termijn leiden tot verhoogde risico s op morbiditeit en mortaliteit aan hart- en vaatziekten (zie literatuuronderbouwing). De mate van risicoverhoging hangt af van zowel patiënt- als behandelings-gerelateerde factoren (geslacht, leeftijd ten tijde van behandeling, algemene risicofactoren voor hart- en vaatziekten, gebruikte chemotherapeutica en de dosis hiervan, mate van blootstelling van hart en bloedvaten aan bestraling).

2 Uitgangsvragen Algemeen: Hoe hoog is het risico op cardiovasculaire schade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom en wat zijn de risicofactoren daarvoor? Subvragen: Hoe hoog is het risico op radiatie-gerelateerde hartschade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom en om welke aandoeningen gaat het? Wat zijn de risicofactoren voor radiatie-gerelateerde cardiale schade bij 5- jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom? Hoe hoog is het risico op chemotherapie-gerelateerde hartschade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom behandeld zonder bestraling van het mediastinum? Hoe hoog is het risico op cardiale schade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom behandeld met chemotherapie in combinatie met bestraling van het mediastinum? Hoe hoog is het risico op cardiale schade bij andere patiënten dan 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom behandeld met anthracyclines met of zonder bestraling? Wat is de invloed van traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten op het risico op cardiale schade bij 5-jaarsoverlevenden van Hodgkinlymfoom? Hoe hoog is het risico op TIA en CVA bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom en wat zijn de risicofactoren daarvoor?

3 Aanbevelingen Hartschade Bij wie? Overlevers van hodgkinlymfoom en bepaalde typen van non-hodgkinlymfoom, behandeld met o.a.: Cardiotoxische chemotherapie (doxorubicine, epirubicine, rubidomycine, daunorubicine, mitoxantrone): cumulatieve dosis equivalent aan doxorubicine 300 mg/m 2 ( epirubicine 540 mg/m 2 of mitoxantrone 90 mg/m 2 of idarubicine 112,5 mg/m 2 ). a Radiotherapie op (een deel van) het mediastinum in combinatie met anthracyclines (doxorubicine, epirubicine, rubidomycine, daunorubicine, mitoxantrone) onafhankelijk van de cumulatieve dosis anthracyclines Radiotherapie op (een deel van) het mediastinum Vanaf 5 jaar na diagnose tot 70-jarige leeftijd Mogelijke aandoeningen: Cardiomyopathie en hartfalen Coronairlijden Klepgebreken Pericarditis (chronisch) Geleidings- en ritmestoornissen a Dosis doxorubicine per kuur: MOPP-ABV hybride - 35 mg/m 2 ; ABVD 50 mg/m 2 ; BEACOPPesc - 35 mg/m 2 ; CHOP 50 mg/m 2 ; EBVP epirubicine per kuur 70 mg/m 2. CVA / TIA Bij wie? Overlevers van (non-)hodgkinlymfoom die zijn bestraald op (een deel van) de hals hebben een licht verhoogd risico op het ontwikkelen van een TIA of een CVA. Specifieke screening voor deze aandoeningen wordt niet aanbevolen. Bij mensen die om andere redenen voor screening worden gezien, gelden algemene adviezen ter voorkoming van hart- en vaatziekten. Regelmatige screening wordt vooralsnog niet geadviseerd. Mogelijke aandoeningen: TIA (transient ischemic attack) CVA (cerebrovasculair accident)

4 Overwegingen De werkgroep BETER-richtlijn Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom is voor het formuleren van haar aanbevelingen uitgegaan van zowel gegevens bij volwassen overlevers van maligne lymfoom als van gegevens die betrekking hebben op de behandeling van kinderkankeroverlevers en op gegevens, die betrekking hebben op screening en behandeling van hartziekten onder de algemene bevolking. Hierbij heeft de werkgroep ernaar gestreefd deze richtlijn op te stellen in lijn met de reeds bestaande richtlijn voor screening op hartziekten voor kinderkankeroverlevers (LATER-richtlijn voor hart- en vaatziekten). 1,2 Een belangrijk verschil tussen de LATER-richtlijn en de nu voorliggende BETER-richtlijn is dat in de huidige doelgroep naast de chemotherapie-geïnduceerde cardiotoxiciteit, de radiatie-gerelateerde ischemische hartziekten een belangrijke rol spelen, belangrijker dan bij kinderkankeroverlevers bij wie met name het risico op hartfalen na cardiotoxische chemotherapie van belang is. Uit de literatuur is gebleken dat voor het voorkomen van bestralingsgerelateerde ischemische hartziekten, behandeling van de traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten van groot belang is. Ook voor mensen behandeld voor hodgkinlymfoom met chemotherapie is er een verhoogd risico op (asymptomatische) linkerventrikeldysfunctie. Er zijn geen redenen gevonden om aan te nemen dat er voor deze mensen andere uitgangspunten gelden dan voor mensen in de algemene bevolking of kinderkankeroverlevers. Aangezien tijdig opsporen en behandelen van (asymptomatische) linkerventrikeldysfunctie kan leiden tot verlaging van morbiditeit en mortaliteit aan hartfalen is screening van (non-)hodgkinlymfoom-overlevers ook gericht op detectie van (asymptomatische) linkerventrikeldysfunctie. De in dit document geformuleerde richtlijnen zijn bedoeld voor mensen behandeld voor hodgkinlymfoom en voor patiënten behandeld voor een diffuus grootcellig B-cel nonhodgkinlymfoom middels vergelijkbare (cardiotoxische) behandelingen.

5 Samenvatting literatuur Verhoogde risico s op cardiovasculaire schade als een late bijwerking van de behandeling van (non-)hodgkinlymfoom worden gezien na radiotherapie op het mediastinum of (hals)vaten, chemotherapie of de combinatie van deze behandelingen Zie voor een overzicht de onderstaande tabellen en de uitgebreide bespreking hieronder. Tabel 1. Risico s op sterfte aan hartziekten na behandeling voor hodgkinlymfoom naar follow-upinterval (t.o.v. algemene bevolking) Stanford Harvard Nederland BNLI* CCSS Hoppe et al 7 (1997) Ng et al 17 (2002) Aleman et al 10 (2003) Mediane leeftijd in jaren (range) Interval (jaren) Niet 25 25,7 gerapporteerd (3-50) (2-40) Castellino Swerdlow et et al 16 al 15 (2007) (2011) Circa 30 jaar 14 (Alle (2-20) leeftijden) RR AER RR AER RR AER RR AER AER ,4 4,4 6,3 7,6 6,1 1,7 4, ,6 20,1 2,7 5,3 7,0 10,6 2,3 10,9 5, ,0 20,5 2,5 7,2 4,5 10,7 1,9 8,5 12, ,0 54,2 2,8 13,9 6,8 28,7 4,1 28,9 12,3 >20 5,6 70,6 4,5 41,1 8,3 53,9 3,1 22,2 25 Bewerking van tabel uit Long-term complications of lymphoma and its treatment Ng et al. 18 Tussen haakjes: jaar publicatie. * Alleen sterfte aan myocardinfarct Afkortingen: AER: absoluut extra risico per persoonsjaren; BNLI: British National Lymphoma Investigation; CCSS: Childhood Cancer Survivor Study; RR: relatief risico

6 Tabel 2. Risico s op cardiale morbiditeit na behandeling voor hodgkinlymfoom (t.o.v. algemene bevolking) Princess Universiteit Nederland Margaret van Florida Hospital Harvard Hull et al 9 (2003) Aleman et al 11 (2007) Myrehaug et al 12 (2008) Galper et al 19 (2011) RR RR AER RR AER RR AER CABG 1,63 3,2 18 PTCA 1,6 18 Hartklepchirurgie 8,42 9,2 14 Pacemaker 1,9 9 MI / angina pectoris 3,2 61,7 CHF 4,9 25,6 Ziekenhuisopname i.v.m. cardiaal probleem 1,9 35,6 Tussen haakjes: jaar publicatie. Afkortingen: AER: absoluut extra risico per persoonsjaren; CABG: coronary artery bypass graft; CHF: congestief hartfalen; MI: myocardinfarct; PTCA: percutane transluminale coronair angioplastiek; RR: relatief risico.

7 Hoe hoog is het risico op radiatie-gerelateerde hartschade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom en om welke aandoeningen gaat het? Ioniserende straling kan leiden tot beschadiging van alle onderdelen van het hart. 8,20,21 Epidemiologische studies onder overlevers van hodgkinlymfoom laten een 2 tot 8 keer verhoogd risico op overlijden ten gevolge van een cardiale oorzaak zien en een 2 tot 5 keer verhoogd risico op het voorkomen van een aantal hart- en vaatziekten Gerapporteerde aantallen extra sterfgevallen aan hartziekten variëren tussen 6 en 70 per persoonsjaren, onder andere afhankelijk van de samenstelling van de onderzoekspopulatie en de duur van de follow-up. 14 Een prospectieve screeningsstudie onder patiënten behandeld voor hodgkinlymfoom op jonge leeftijd (n=48; mediane leeftijd 16,5 jaar (6,4-25,0 jaar) ten tijde van behandeling; mediane follow-up 14,3 jaar) heeft laten zien dat klinisch significante cardiovasculaire afwijkingen zoals klepafwijkingen (42%), ritme- en geleidingsstoornissen (75%) en aanwijzingen voor verminderde linkerventrikelfunctie (12%) ook frequent voorkomen bij asymptomatische overlevers van hodgkinlymfoom. 22 Radiatie-gerelateerde aandoeningen van belang na behandeling van hodgkinlymfoom kunnen voor wat betreft het hart in vier aandoeningen worden verdeeld: coronairlijden, cardiomyopathie en hartfalen, klepgebreken en pericarditis. Coronairlijden Blootstelling van het hart aan bestraling kan leiden tot een verhoogd risico op sterfte en morbiditeit door coronairlijden. In een Nederlandse studie onder patiënten behandeld voor hodgkinlymfoom voor hun 41 e levensjaar werd ten opzichte van de algemene populatie een 3 tot 5 keer verhoogd risico op ischemisch hartlijden gezien. 11 Dit verhoogde risico ging gepaard met 60 tot 85 extra gevallen van ischemisch hartlijden per personen per jaar. Na bypassoperaties hebben patiënten die bestraald zijn voor hodgkinlymfoom een verhoogd risico een revascularisatieprocedure te moeten ondergaan. 9 Verder zijn er aanwijzingen voor een verhoogd risico op restenose na plaatsing van stents in coronairarteriën. 23 In dit verband is het belangrijk, dat gerapporteerd is dat dood ten gevolge van hartinfarct bij mediastinaal bestraalde patiënten vaak plaatsvindt zonder voorafgaande symptomen. 5 Cardiomyopathie en hartfalen De hartspier kan beschadigd worden door directe effecten van bestraling, maar ook secundair aan andere hartproblemen (zoals coronairlijden en hartklepafwijkingen). In een Nederlandse studie onder patiënten met een hodgkinlymfoom behandeld voor hun 41 e jaar werd ten opzichte van de algemene bevolking een circa 5 keer verhoogd risico gezien op hartfalen; dit leidde tot 27

8 extra gevallen van hartfalen per personen per jaar. 11 Chemotherapie heeft een belangrijk direct cardiotoxisch effect, zie paragraaf over anthracyclines. Klepgebreken Verhoogde risico s op hartklepgebreken (lekken en stenose) zijn gerapporteerd na radiotherapie voor hodgkinlymfoom en na radiotherapie in combinatie met anthracyclines. 6,11,22,24 Vergelijkingen met de algemene bevolking zijn niet mogelijk vanwege het ontbreken van referentiecijfers voor kleplijden. Referentiecijfers voor operatieve behandelingen zijn wel beperkt beschikbaar. Zo hebben overlevers van hodgkinlymfoom 15 tot 20 jaar na bestraling op het mediastinum ten opzichte van de algemene bevolking een circa 8 keer verhoogd risico om geopereerd te moeten worden voor een hartklepafwijking. 9,19 Pericarditis (chronisch) In het verleden, toen grote volumes van het hart werden blootgesteld aan bestraling tot een dosis van 40 Gy of meer (in fracties van 2 Gy), was pericarditis een relatief frequent voorkomend probleem. 20 Acute pericarditis gepaard gaande met pericardvocht kan enkele maanden tot een jaar na bestraling gezien worden. Dit fenomeen kan spontaan weer verdwijnen. Op langere termijn kan er een constrictieve pericarditis ontstaan. Medicamenteuze behandeling van deze aandoening is soms mogelijk maar vaak is operatief ingrijpen noodzakelijk. Tegenwoordig wordt pericarditis bij overlevers van hodgkinlymfoom nog maar zelden gezien, dankzij de nieuwere bestralingstechnieken.

9 Wat zijn de risicofactoren voor radiatie-gerelateerde cardiale schade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom? Bestraling Data met betrekking tot cardiovasculaire toxiciteit (na hodgkinlymfoombehandeling) in relatie tot bestralingsdosis (totaal en per fractie), bestralingsvolume en bestraalde structuren is nog steeds schaars. 21 Bestralingsdosis en -volume Er zijn zowel bij blootstelling aan relatief lage doseringen straling als bij therapeutische doseringen steeds meer aanwijzingen dat een hogere (gemiddelde) dosis op het hart gepaard gaat met een hoger risico op radiatie-gerelateerde hartziekten, hoewel er zeker bij de relatief lage doses nog veel onzekerheden zijn. 20,21,25-31 In een recente studie onder Europese vrouwen behandeld voor mammacarcinoom (n=2.168) bleek er sprake van een lineaire dosis-effectrelatie tussen gemiddelde hartdosis en het risico op ischemische hartziekten (in deze studie gedefinieerd als myocardinfarct, coronaire revascularisatie of dood door ischemische hartziekte). 28 Uiteraard is voorzichtigheid geboden met betrekking tot extrapolatie van deze data over vrouwen behandeld voor mammacarcinoom naar overlevers van hodgkinlymfoom gezien de verschillen in geslacht, leeftijd ten tijd van behandeling, mate van blootstelling van het hart aan straling etc. Studies naar mogelijke dosis-effectrelaties voor radiatie-gerelateerde hartschade bij hodgkinlymfoomoverlevenden zijn gaande. Bestraling voor maligne lymfomen, met name voor hodgkinlymfoom, is in de loop der decennia sterk gewijzigd. Door toepassing van gecombineerde radio-chemotherapie, juist in stadium I-II (beperkte ziekte), zijn de indicaties voor bestraling van hodgkinlymfoompatiënten beperkter, is de dosis veelal lager en de volumina van de bestraling aanzienlijk kleiner. 32 Structuren in bestraald gebied Het is aannemelijk dat niet alleen totale dosis en bestraald volume van belang zijn, maar ook welk deel van het hart in het bestralingsgebied ligt. Deze veronderstelling wordt gesteund door o.a. de bevinding van Hancock et al. dat het inkorten van het mediastinale bestralingsveld tot juist caudaal van de carina middels het plaatsen van een zogenaamd carinablok, niet leidde tot afname aan sterfte ten gevolge van een myocardinfarct maar wel tot afname van sterfte ten gevolge van andere hartziekten. 5 Vermoedelijk zijn niet alle onderdelen van het hart even gevoelig voor bestralingseffecten, maar hierover is nog weinig bekend. Indirect effect bestraling Bestraling van één van beide nieren (zoals bij bestraling van de milt) kan leiden tot hypertensie en daardoor tot een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. 33

10 Leeftijd ten tijde van primaire behandeling De hoogste risico s op radiatie-gerelateerde cardiotoxiciteit worden gezien na blootstelling aan bestraling op jonge leeftijd. 11,12,14-16,27 Een niet of nauwelijks verhoogd risico op sterfte aan myocardinfarct werd gerapporteerd na blootstelling op de leeftijd van 65 jaar of ouder in een grote Engelse studie naar de sterfte aan een myocardinfarct onder overlevers van hodgkinlymfoom. 15 Duur van de follow-up Met bestraling geassocieerde hartziekten, met uitzondering van pericarditis, presenteren zich meestal 10 tot 15 jaar na blootstelling aan bestraling, hoewel niet-symptomatische afwijkingen al eerder gezien kunnen worden. 22 Zo heeft een prospectieve screeningsstudie onder 48 patiënten behandeld voor hodgkinlymfoom op jonge leeftijd (mediane leeftijd 16,5 jaar (6,4-25,0 jaar) ten tijde van behandeling; mediastinale dosis 40 Gy) laten zien dat klinisch significante cardiovasculaire afwijkingen zoals verminderd volume van het linkerventrikel, klepafwijkingen en geleidingsdefecten ook frequent voorkomen bij asymptomatische overlevers van hodgkinlymfoom na 5,9-27,5 jaar (mediane follow-up 14,3 jaar). 22 Verschillende studies laten ook na een follow-up van meer dan 20 jaar nog een verhoogd risico op hart- en vaatziekten zien. 8,10,11,15-17 Dit persisterende verhoogde risico is van belang, omdat dit leidt tot een toename van het absolute extra risico op hart- en vaatziekten gezien de toename van het risico op hart- en vaatziekten met het toenemen van leeftijd in het algemeen.

11 Hoe hoog is het risico op chemotherapie-gerelateerde hartschade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom behandeld zonder bestraling van het mediastinum? Van de potentieel cardiotoxische chemotherapeutica, die bij de behandeling van het hodgkinlymfoom worden gebruikt, zoals anthracyclines, vinca-alkaloïden, cyclophosphamide en bleomycine, zijn de anthracyclines (doxorubicine) het best bestudeerd. Anthracyclines vormen een belangrijke component in de behandeling van hodgkinlymfoompatiënten en zullen naar verwachting worden blijven toegepast in de behandeling van de meeste patiënten. Cardiotoxiciteit na hodgkinlymfoombehandeling zal dus ook van belang blijven voor toekomstige patiënten. Anthracyclines kunnen leiden tot cardiomyopathie door directe toxische effecten op de hartspiercellen. Deze effecten kunnen vroeg (enkele maanden) maar ook zeer laat (10-15 jaar) na de behandeling optreden en uiten zich in hartfalen (congestive heart failure, CHF). Schade aan het myocard is sterk gecorreleerd met de cumulatieve dosis doxorubicine Er is een relatie tussen vroege cardiomyopathie en late hartschade. CHF komt bij jonge mensen minder vaak voor dan bij ouderen en een verhoogd relatief risico is daarom in een populatie van overlevers van hodgkinlymfoom goed meetbaar. In een grote Engelse studie is gekeken naar de sterfte aan een myocardinfarct (166 gevallen onder hodgkinlymfoom-overlevers) en vond men bij de patiënten behandeld voor hodgkinlymfoom met ABVD-kuren (adriamycine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine) zonder supradiafragmatische bestraling een gestandaardiseerde mortaliteitsratio (SMR) van 7,8 (12,1 in combinatie met bestraling). 15 Het statistisch verhoogde risico op sterfte aan een myocardinfarct werd gezien na zowel mediastinale bestraling (zonder chemotherapie), anthracyclinehoudende chemotherapie en vincristinehoudende chemotherapie (onafhankelijke risicofactoren). In een Mexicaanse drie-armige gerandomiseerde studie werden verschillen in cardiotoxiciteit van verschillende chemotherapieschema s bestudeerd; patiënten werden niet bestraald (n=399). 38 Na een mediane follow-up van 11,5 jaar werden 20 patiënten met congestief hartfalen en 19 met een hartinfarct gevonden. In totaal overleden 19 patiënten ten gevolge van een hartinfarct en 1 patiënt aan congestief hartfalen. De gestandaardiseerde sterfte door een cardiale oorzaak was 46,4 na ABVD en 19,4 na EBVP (epirubicine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine). De absolute extra sterfte (per persoonsjaren) was 39,0 na ABVD en 15,6 na EBVP. Er zijn weinig gegevens over subklinische hartschade bij overlevers van hodgkinlymfoom behandeld met alleen anthracyclines (zonder radiotherapie). 39

12 Hoe hoog is het risico op cardiale schade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom behandeld met chemotherapie in combinatie met bestraling van het mediastinum? Het risico op hartziekten is hoger na een combinatie van bestraling met anthracyclines dan na een van beide behandelingen afzonderlijk. Myrehaug et al. lieten zien dat voor mannen, behandeld voor hun 40 e jaar met alleen mediastinale bestraling, het 15-jaarsrisico op een aan hartklachten gerelateerde opname in een ziekenhuis 9,8% was (SIR=1,92). 12 Voor de combinatie van mediastinale bestraling met anthracyclines was dit 16,5% (SIR=2,80). Aleman et al. vonden dat bij de combinatie van mediastinale radiotherapie en anthracyclines de risico s op zowel congestief hartfalen als klepafwijkingen significant verhoogd waren ten opzichte van bestraling alleen (hazard ratios respectievely 2,8 en 2,1). 11 Het is echter niet duidelijk of de gecombineerde effecten additief zijn of synergistisch. 11,12 De toevoeging van anthracyclines aan mediastinale radiotherapie gaf geen verhoogd risico op hartinfarcten. 11 Hoe hoog is het risico op cardiale schade bij andere patiënten dan 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom behandeld met anthracyclines met of zonder bestraling? Bij kinderen behandeld voor leukemie en lymfomen is uitgebreid onderzoek gedaan naar late effecten van anthracyclines. 35,40,41 De klinische incidentie van congestief hartfalen bleek in een studie onder 830 kinderen behandeld met anthracyclines (gemiddelde leeftijd ten tijde van blootstelling aan anthracyclines 8,8 jaar; mediane follow up 8,5 jaar) 5-10% na een follow-up van 20 jaar bij cumulatieve anthracyclinedoses van boven de 300 mg/m 2. Subklinische effecten werden gezien bij 20-70% en cumulatieve anthracyclinedoses vanaf 100 mg/m Bij volwassenen is er ervaring bij overlevers van non-hodgkinlymfoom en mammacarcinoom. 25,36,42-45 Van belang bij het interpreteren van deze data is uiteraard dat hodgkinlymfoompatiënten gemiddeld aanzienlijk jonger zijn dan vrouwen met mammacarcinoom of mensen met een NHL. Verder ontbreken veelal vergelijkingen met de algemene bevolking. In een grote Amerikaanse studie onder patiënten behandeld voor een beperkt stadium non-hodgkinlymfoom (n=15.454; mediane leeftijd 64 jaar) werd onderzoek verricht naar cardiale mortaliteit. In deze studie werd verondersteld dat het grootste deel van de patiënten behandeld werd met chemotherapie. Gegevens met betrekking tot wel/geen bestraling waren wel beschikbaar. In de groep behandeld met bestraling werd een cardiale mortaliteit gezien van 13,8% gezien na 15 jaar en in de groep die niet bestraald werd van 16% na 15 jaar. Er werd geen onderscheid gemaakt naar de aard van de aandoeningen. 43 In een Europese studie bleek de cumulatieve incidentie van hart- en vaatziekten (inclusief CVA) 22% na 10 jaar; de gemiddelde cumulatieve anthracyclinedoses in deze studie was lager dan 400

13 mg/m In een Amerikaanse studie bij patiënten met mammacarcinoom (n=630) is een incidentie van klinisch hartfalen van 5-10% bij een cumulatieve dosis van <400 mg/m 2 beschreven oplopend tot een incidentie van 26% bij een dosis van 550 mg/m Wat is de invloed van traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten op het risico op cardiale schade bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom? De invloed van traditionele risicofactoren voor coronairlijden, zoals diabetes mellitus, verhoogd low-density-lipoproteinecholesterol, verlaagd high-density-lipoproteinecholesterol, roken, overgewicht, hypertensie en oudere leeftijd, zijn evenzeer van toepassing op overlevers van hodgkinlymfoom, maar het is controversieel in hoeverre de behandeling voor hodgkinlymfoom danwel een andere maligne aandoening een (meer dan) additief effect heeft. 6,25,26,46-50 Aleman et al. vonden geen interactie tussen deze traditionele factoren en de toxiciteit van de hodgkinlymfoombehandeling, oftewel geen risicotoename van >10%. 11 In een aantal studies werd bij patiënten die mediastinaal waren bestraald gezien dat het risico op cardiale afwijkingen verhoogd was bij alleen die patiënten, die één of meerdere traditionele risicofactoren hadden. 9,51,52 Myrehaug et al. vonden dat pre-existent cardiaal lijden de sterkste voorspellende factor was voor hospitalisatie voor hartklachten na behandeling voor hodgkinlymfoom (hazard ratio=3,98). 13 Hartfalen tijdens zwangerschap na behandeling voor hodgkinlymfoom Tijdens zwangerschap na een behandeling voor hodgkinlymfoom dient men er op bedacht te zijn dat tekenen van hartfalen kunnen ontstaan (waar men dit op grond van leeftijd niet zou verwachten). Bij vermoeden op hartfalen wordt geadviseerd naar een cardioloog te verwijzen. Hoe hoog is het risico op TIA en CVA bij 5-jaarsoverlevenden van Hodgkinlymfoom en wat zijn de risicofactoren daarvoor? Blijvende vasculaire aandoeningen buiten het hart, zoals een verminderde elasticiteit van de vaten, arteriosclerotische plaques en stenoses, al dan niet als voorloper van een cerebrovasculair accident (CVA) en transient ischemic attack (TIA) zijn eveneens beschreven als late complicaties van de behandeling van hodgkinlymfoom. 108 Evenals bij cardiale schade wordt er een sterke correlatie gezien met bestraling. De trombose die ontstaat als gevolg van deze vaatwandschade en een TIA/CVA veroorzaken kan, kan zowel gevormd zijn in het hart zelf als in de grote halsarteriën.

14 Bestraling CVA/TIA en bestraling van mediastinum en hals De meeste gegevens met betrekking tot hodgkinlymfoom-overlevers zijn bekend na mantelveldbestraling, waarbij zowel het hart als het onderste gedeelte van de carotiden in het bestralingsveld liggen. In de studie van De Bruin et al. (2.201 overlevers jonger dan 51 jaar ten tijde van hodgkinlymfoombehandeling) werd voor de bestraalde overlevers een relatief risico op TIA gezien van 3,1 en voor CVA van 2,1 ten opzichte van de algemene bevolking. 109 Mantelveldbestraling bleek een onafhankelijke risicofactor in vergelijking met hodgkinlymfoomoverlevers die geen bestraling hadden gekregen boven het diafragma (hazard ratio=2,5). De combinatie met chemotherapie leek geen verhoogd risico met zich mee te brengen. De mediane tijd tot het optreden van TIA/CVA was 17,5 jaar en het verhoogde risico werd vooral gezien bij overlevers die op jongere leeftijd waren behandeld. In een pediatrische studie (1.926 overlevers van hodgkinlymfoom) werd een 5,6 maal verhoogd risico op CVA gevonden bij overlevers behandeld met mantelveldbestraling (n=1.387), vergeleken met de broers en zussen van de overlevers. 46 Hull et al. beschreven in een studie van 415 overlevers van hodgkinlymfoom (mediane leeftijd 25 jaar (spreiding: 4-75 jaar)), die bestraald waren op het hart en/of de grote vaten van de hals, een actuariële incidentie van arteriosclerose met stenosering van 2% na 5 jaar, 3% na 10 jaar en 7% na 20 jaar. 9 Het effect was dosisafhankelijk. CVA/TIA en bestraling van alleen de hals In de studie van De Bruin et al. is ook een verhoogd risico gevonden op TIA/CVA wanneer alleen de hals werd bestraald in vergelijking met overlevers van hodgkinlymfoom die niet waren bestraald (hazard ratio 2,3; 95% CI=0,7-7,6). 109 Significant verhoogde risico s op een beroerte zijn ook beschreven na behandeling van volwassenen met bestraling voor hoofd-halstumoren (60-70 Gy; relatief risico (RR) 2,1-9,0 afhankelijk van duur van follow-up) en in langetermijn-overlevers van leukemie op de kinderleeftijd (RR 5,9) Asymptomatische schade van de halsvaten na bestraling Asymptomatische schade van de carotiden na bestraling werd in een groot aantal studies en met verschillende technieken aangetoond. Bij de meeste studies betreft het evenwel acute schade, die gedeeltelijk reversibel kan zijn. Blijvende schade (>5 jaar na behandeling) na hodgkinlymfoom is onderzocht. King et al. vonden bij 42 hodgkinlymfoom-overlevers die meer dan 5 jaar geleden bestraling op de hals hadden gehad bij 26% (n=11) met echografie een afwijking van de vaatwand (versus 3% bij gezonde vrijwilligers in de controlegroep). 113 Bij 10 overlevers resulteerde dit niet in een significante stenose. De afwijkingen waren niet duidelijk

15 groter in aantal bij overlevers die gecombineerde behandeling (bestraling en chemotherapie) hadden gehad ten opzichte van de overlevers die alleen bestraald waren. Longitudinale studies met de vraag in welke mate gevonden afwijkingen een risico kunnen gaan vormen voor CVA/TIA en wat de invloed van traditionele risicofactoren hierbij is, zijn er niet. Subdiafragmale bestraling Bij de behandeling van hodgkinlymfoompatiënten werd (sub)totale klierbestraling in het verleden niet zelden toegepast. Dit zou kunnen leiden tot angine abdominale en klachten van de onderste extremiteiten. Alleen de studie door Patel et al. waarin onder andere overlevers van hodgkinlymfoom werden geïncludeerd, vermeldt vasculaire schade van de buikarteriën na abdominale bestraling als late toxiciteit. 114 Traditionele factoren en het risico op TIA / CVA na hodgkinbehandeling In de bovengenoemde studies van de Bruin et al. en Hull et al. waren hypertensie, hyperlipidemie en diabetes mellitus extra risicofactoren voor TIA/CVA na bestraling. 9,109 De Bruin et al. vonden geen correlatie met roken, overgewicht of premature menopauze. 109 In de pediatrische studie van Bowers et al. waren hypertensie en diabetes mellitus geen risicofactoren, maar roken wel. 115 Chemotherapie CVA/TIA na alleen chemotherapie In de studie van De Bruin et al. werd geen verhoogd risico op TIA/CVA gevonden bij de 187 hodgkinlymfoom-overlevers die alleen chemotherapie hadden gehad. 109 In een studie bij nonhodgkinlymfoompatiënten die alleen chemotherapie hadden gehad was het relatief risico op CVA 0,6 vergeleken met een gematchte controlegroep. 25 Bij deze patiënten is evenwel enerzijds de cumulatieve dosis van anthracyclines hoger, anderzijds de gemiddelde leeftijd ook. Concluderend is het niet waarschijnlijk dat alleen chemotherapie leidt tot een verhoogd risico op CVA/TIA.

16 Conclusies Niveau 1: Het is aangetoond dat het risico op sterfte aan hartziekten verhoogd is na blootstelling van het hart aan bestraling in het kader van hodgkinlymfoombehandeling.[a2 Hancock , A2 Ng , A2 Aleman , A2 Swerdlow ] Niveau 1: Het is aangetoond dat het risico op klinische manifestaties van ischemische hartziekten verhoogd is bij overlevers van hodgkinlymfoom na blootstelling van het hart aan bestraling [A2 Ng , A2 Aleman , A2 Swerdlow , A2 Aleman , A2 Galper ] Niveau 1: Het is aangetoond dat het verhoogde risico op hartziekten na hodgkinlymfoom tenminste 20 jaar blijft bestaan.[a2 Ng , A2 Swerdlow , A2 Aleman , A2 Aleman ] Niveau 1: Het is aangetoond dat het verhoogde risico op hartziekten na hodgkinlymfoom gerelateerd is aan de leeftijd bij behandeling, waarbij de jongsten relatief de hoogste risico s lopen.[a2 Ng , A2 Aleman ] Niveau 1: Het is aangetoond dat het risico op hartklepafwijkingen onder hodgkinlymfoomoverlevers verhoogd is na blootstelling van het hart aan bestraling.[a2 Hull , B Adams , A2 Aleman , A2 Galper , B Glanzmann ] Niveau 2: Het is aannemelijk dat het risico op hartfalen verhoogd is onder hodgkinlymfoomoverlevers na blootstelling van het hart aan bestraling.[a2 Aleman ] Niveau 2: Op basis van gegevens van andere vormen van kanker is het aannemelijk dat er een relatie bestaat tussen de gemiddelde bestralingsdosis op het hart en het risico op hartziekten na behandeling voor kanker.[b Mulrooney , A2 Darby ] Niveau 2: Het is aannemelijk dat het risico op sterfte aan een myocardinfarct verhoogd is na behandeling met anthracyclinebevattende chemotherapie bij overlevers van hodgkinlymfoom.[a2 Swerdlow ] Niveau 2: Het is aannemelijk dat het risico op klinisch hartfalen verhoogd is bij overlevers van hodgkinlymfoom na behandeling met anthracyclinehoudende chemotherapie.[a2 Swerdlow , B Aviles ] Niveau 2: Het is aannemelijk dat het risico op sterfte aan een myocardinfarct verhoogd is na behandeling met vincristine voor hodgkinlymfoom.[a2 Swerdlow ] Niveau 2: Het is aannemelijk dat het al door bestraling verhoogde risico op hartziekten na hodgkinlymfoom nog meer wordt verhoogd door blootstelling aan anthracyclinehoudende chemotherapie.[a2 Aleman , B Myrehaug ] Gebrek aan bewijs: Er is gebrek aan bewijs dat de behandeling voor hodgkinlymfoom een (meer dan) additief effect heeft op verhoging van het risico op hart- en vaatziekten door traditionele risicofactoren.[glanzmann , Bowers , Moser , Hooning ]

17 Zoeken en selecteren Na analyse van de knelpunten door de werkgroepen zijn de uitgangsvragen voor de wetenschappelijke onderbouwing opgesteld. Hierbij werd gebruik gemaakt van de PICOsystematiek (PICO = patient problem or population, intervention, comparison (C), outcome(s)). 1 Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de wetenschappelijke vraagstelling met PICO: P: 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom. O1: Risico op hart- en vaatziekten 5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom: relatief risico (RR), standardized incidence ratio (SIR), cumulative (actuarial estimated) risk, absolute excess risk (AER) O2: Risicofactoren voor hart- en vaatziekten 5 jaar na diagnose van hodgkinlymfoom Studiedesign: cohort studies, case-control studies Voor de beantwoording van de uitgangsvraag hebben wij gezocht naar systematische reviews, boeken over de late effecten van hodgkinlymfoom, en naar Nederlandse en internationale richtlijnen over de desbetreffende aandoeningen. Daarnaast zijn artikelen gebruikt uit over de desbetreffende aandoeningen die getraceerd zijn via Pubmed in januari-mei De volgende zoektermen werden gebruikt: Zoektermen voor hart, TIA en CVA: # Heart Cardio* Heart failure Asymptomatic heart failure Ejection fraction Shortening fraction Cardiac dysfunction Stroke TIA # Deze zoektermen zijn gecombineerd met cancer en/of Hodgkin en/of lymphoma en/of: Radiotherapy, radiation Chemotherap*, anthracyclin* OR anthracyclines Screening Chest X-ray, CT, low dose CT, PET MRI Ultrasound

18 Biomarkers Myocardial markers Cardiac enzymes ProBNP of Pro-BNP Brain AND (B-type) AND natriuretic peptide Op basis van de titel, abstract en volledige tekst is beoordeeld of het artikel voldeed aan de gestelde PICO-criteria (zie uitgangsvragen). Indien dit het geval was, is het artikel door drie van de werkgroepleden (BMPA, LK en ES) gescoord. De definitieve conclusies zijn hier op gebaseerd en voorzien van een evidence-niveau (1-3 of gebrek aan bewijs). Voor het indelen van de methodologische kwaliteit van individuele studies en de niveaus van de conclusies is gebruik gemaakt van de door het CBO ontwikkelde Evidence-based richtlijnontwikkeling-methodiek (EBRO; zie

19 Geldigheid Uiterlijk in 2017 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De NVRO is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Algemene gegevens Deze richtlijn werd ontwikkeld in het kader van het BETER-project (Beter na Hodgkin: Evaluatie van de langetermijneffecten van chemo- en Radiotherapie). De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd met een subsidie van KWF-Alpe d HuZes (projectnummer NKI ). Doel en doelgroep Het doel van de BETER-richtlijnen is het ondersteunen van hoogkwalitatieve en uniforme langetermijn-nazorg voor overlevers van hodgkinlymfoom. De richtlijnen gaan over relevante late effecten waarvan bekend is dat zij relatief vaak optreden na behandeling voor hodgkinlymfoom.

20 Samenstelling werkgroep Voor elk van de BETER-richtlijnen is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep opgericht, bestaande uit leden van het BETER-consortium en waar nodig aangevuld met externe experts. Elke werkgroep had twee voorzitters en werd ondersteund door één van de BETERprojectcoördinatoren voor het uitwerken van de richtlijnen en de wetenschappelijke onderbouwing. Voor de BETER-richtlijn Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom bestond de werkgroep uit: Dr. B.M.P. Aleman, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam Dr. J. Borger, radiotherapeut-oncoloog, MAASTRO clinic, Maastricht Dr. J.C. Kluin-Nelemans, internist-hematoloog, UMCG, Groningen Dr. A.D.G. Krol, radiotherapeut-oncoloog, LUMC, Leiden Dr. H.C.M. Schouten, internist-hematoloog, AZM, Maastricht Dr. L.C. Kremer, kinderarts, AMC Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam Dr. W. Kok, cardioloog, AMC, Amsterdam Prof. dr. ir. F.E. van Leeuwen, epidemioloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam Dr. E. Sieswerda, arts-epidemioloog, AMC Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam Dr. J.M. Zijlstra, internist-hematoloog, VUmc, Amsterdam Dr. M.B. van t Veer, internist-hematoloog en coordinator BETER-project, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam

21 Belangenverklaringen De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS), een overzicht vindt u hieronder: Naam werkgroeplid Belangen Toelichting Dr. B.M.P. Aleman 1) Projectleider BETER 1-3: Onbetaald 2) Lid executive committee EORTC lymphoma group 3) Voorzitter Radiotherapy subcommittee EORTC lymphoma group Dr. J. Borger Geen Dr. J.C. Kluin-Nelemans Geen Dr. A.D.G. Krol Geen Dr. H.C.M. Schouten Geen Dr. L.C. Kremer Geen Dr. W. Kok 1) Voorzitter Amsterdams Hartfalen Overleg 2) Deelname commissie Dutch Childhood Oncology Group 3) PRIMA2-studie Nederlandse Hartstichting 1-2: Onbetaald 3) Niet aan deze richtlijn gerelateerd Prof. dr. ir. F.E. van Leeuwen 1) Projectleider BETER 2) Lid stuurgroep HEBON 3) Lid Wetenschappelijke adviesraad Nederlands DES centrum 4) Lid Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 5) Lid Permanent Health Council Committee on Health effects of Electromagnetic Fields and Radiofrequency radiation 6) Lid adviesraad patientenvereniging Hematon 7) Lid Wetenschappelijke Raad Pink Ribbon 8) Lid CBS-commissie provisie doodsoorzaken 1-16: Onbetaald

22 voor wetenschappelijk onderzoek 9) Lid Wetenschappelijke raad KWF en twee subcommissies 10) Lid stuurgroep LATER 11) Lid stuurgroep BBMRI 12) Lid externe adviesraad US Childhood Cancer Survivor Study 13) Lid Presidium wetenschappelijke raad KWF 14) Lid Scientific committee of the European Code Against Cancer Project, International Agency for Research in Cancer 15) Lid Cancer Survivorship Committee, American Society of Clinical Oncology 16) Voorzitter Commissie Preventie KWF Dr. E. Sieswerda 1) Als arts-epidemioloog betrokken bij wetenschappelijk onderzoek naar de gevolgen van behandeling van kanker 2) Promotieonderzoek naar gevolgen van kankerbehandeling bij kinderen 1) Onbetaald 2) Deels gefinancierd door KiKa fonds, de sponsor had geen inspraak in de opzet en resultaten van het onderzoek. Dr. J.M. Zijlstra Geen Dr. M.B. van t Veer 1) Coördinator BETER-project 1) Betaald door KWF- Alped HuZes Inbreng patiëntenperspectief Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door de inbreng van afgevaardigden van patiëntenorganisatie Stichting Hematon tijdens de commentaar- en autorisatiefase van de BETER-richtlijnen. Implementatie De BETER-richtlijnen worden gratis beschikbaar gesteld via de landelijke richtlijnendatabase van KiMS en IKNL ( en op De huidige

23 versie van de richtlijnen is bedoeld voor zorgverleners. Een versie voor de overlevers van hodgkinlymfoom zelf en een Engelstalige versie voor zorgverleners worden in 2015 ontwikkeld. De implementatie van de richtlijnen zal verder bevorderd worden door het gebruik van een persoonlijk nazorgplan op de BETER-poliklinieken en het aanbieden van een applicatie waarmee zorgverleners kunnen bepalen voor welke nazorg de hodgkinlymfoom-overlevers in aanmerking komen. Daarnaast zullen er publicaties aangeboden worden in Nederlandse en internationale medische tijdschriften, om de kennis van zorgverleners over het BETER-project en deze richtlijnen te vergroten. Ook zullen de richtlijnen worden besproken tijdens vergaderingen en congressen. Het vergroten van deze kennis leidt niet alleen tot een betere toepassing van de richtlijnen op de BETER-poliklinieken, maar ook tot een beter bewustzijn bij zorgverleners over het verwijzen van hun patiënten naar deze nazorgpoliklinieken. Werkwijze Voor het ontwikkelen van alle BETER-richtlijnen is gebruik gemaakt van de Richtlijn voor Richtlijnen van de Regieraad Kwaliteit van Zorg 2012 ( de rde_herziene_editie.pdf). In is door de richtlijnwerkgroepen binnen het BETER-consortium een samenvatting gemaakt met de belangrijkste aanbevelingen voor alle BETER-richtlijnen. In is de wetenschappelijke onderbouwing uitgewerkt door de projectcoördinatoren en voorzitters van de werkgroepen. De verschillende versies van deze richtlijnen zijn per rondgestuurd en in landelijke vergaderingen van het BETER-consortium besproken. De richtlijnen zijn in geaccordeerd door het BETER-consortium. De richtlijnen zijn in 2014 overgenomen door de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie en in ter accordering naar de betreffende wetenschappelijke en beroepsverenigingen gestuurd. Metagegevens Versie 1 (2014) Submodule van BETER-richtlijn Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom Referentie style Vancouver Taal Nederlands Methode Evidence-based Status Voor commentaar Tags: Zorgproces (Preventie, diagnostiek, Screening, nazorg

24 behandeling, prognose, screening, nazorg) Symptomen (volgens ICPC) B72.01 Ziekte van Hodgkin K75 Acuut myocardinfarct K76.01 Coronairsclerose K77 Decompensatio cordis K83 Niet-reumatische klepaandoening K84.03 Cardiomyopathie K89 Passagère cerebrale ischemie/tia K90 Cerebraal vasculair accident (CVA) Aandoening (volgens ICD10) C81 Hodgkin-lymfoom I20-I25 Ischemische hartziekten I31 Overige ziekten van pericard I34 Niet-reumatische mitralisklepaandoeningen I35 Niet-reumatische aortaklepaandoeningen I36 Niet-reumatische tricuspidalisklepaandoeningen I37 Pulmonalisklepaandoeningen I42 Cardiomyopathie I50 Hartdecompensatie I61 Intracerebrale bloeding I63 Cerebraal infarct I65.2 Occlusie en stenose van arteria carotis Specialisme (relevant voor welke Cardiologie, cardiothoracale chirurgie, huisartsgeneeskunde, specialismen) heelkunde, interne geneeskunde, neurologie, oncologie, radiotherapie. Trefwoorden (overige relevante termen, Late effecten, kankerbehandeling maximaal 2) Koppelingen andere aanbevelingen Gerelateerde modules (die geen onderdeel van de huidige - richtlijn zijn) Gerelateerde richtlijnen CBO Multidisciplinaire richtlijn cardiovasculair risicomanagement SKION-LATER. Richtlijn follow-up na kinderkanker meer dan 5 jaar na diagnose. Bijlagen (kan per richtlijn of per module) HTML Bijlagen (welke bijlagen wilt u koppelen, graag juiste Patiëntenversie BETER-richtlijn Hart- en naam en volgorde doorgeven) vaatziekten na hodgkinlymfoom (in

25 Hyperlinks (naar welk hyperlinks wilt u verwijzen, graag juiste naam en volgorde doorgeven) Bijlagen als bestand (bijv. word of excel) ontwikkeling) 1. Late effecten na hodgkinlymfoom: 2. Patiëntenorganisatie Stichting Hematon: 1. Referenties BETER-richtlijn Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom