Long-term excess mortality and morbidity following treatment of childhood cancer Ubbink, M.C.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Long-term excess mortality and morbidity following treatment of childhood cancer Ubbink, M.C. Link to publication Citation for published version (APA): Ubbink, M. C. (2009). Long-term excess mortality and morbidity following treatment of childhood cancer General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 03 Feb 2017

2

3

4 SAMENVATTING Kanker bij kinderen en jongvolwassenen betreft slechts een klein percentage van het voorkomen van kanker wereldwijd. Jaarlijks wordt er in Nederland bij ongeveer 480 kinderen (in de leeftijd van 0-14 jaar) kanker gediagnosticeerd en geregistreerd in de Nederlandse Kanker Registratie (NKR). De introductie van meer effectieve behandelingsmethoden met radiotherapie en chemotherapie voor kinderen met kanker vanaf de jaren 70 van de vorige eeuw heeft geleid tot aanzienlijke verbetering van de overleving. Eind jaren 60 van de vorige eeuw overleefde slechts 30% van de kinderen hun kanker 5 jaar of langer; tegenwoordig ligt het percentage 5-jaars overlevenden rond de 75% voor kinderen van 0-14 jaar. Door deze verbeterende overleving is er een sterk groeiende groep jong volwassenen die genezen zijn van kanker op de kinderleeftijd. Helaas kent deze goede genezing ook een keerzijde, namelijk het optreden van gezondheidsproblemen op de lange termijn (zogenaamde late effecten), zoals tweede primaire tumoren, verminderde functie van organen en psychosociale en cognitieve problematiek. Deze late effecten verhogen het ontstaan (incidentie) van chronische ziekten in deze groep overlevenden van kanker op de kinderleeftijd en zullen naar verwachting uiteindelijk ook de levensverwachting reduceren. Het doel van dit proefschrift is het in kaart brengen van het vóórkomen van late effecten en het vaststellen van de risicofactoren voor het ontwikkelen van late effecten in 5-jaars overlevenden na de behandeling van kanker op de kinderleeftijd. De studiepopulatie bestaat uit een groep (cohort) van overlevenden waar over een periode van minstens 5 jaar na diagnose van de primaire kanker op de kinderleeftijd gegevens verzameld zijn (follow-up), alle overlevenden waren jonger dan 18 jaar op het moment van diagnose en werden gediagnosticeerd tussen 1966 en 1996 in het Emma Kinderziekenhuis AMC (EKZ/AMC) te Amsterdam. In het onderzoek beschreven in dit proefschrift, bestond het cohort van overlevenden van kanker op de kinderleeftijd in het EKZ/AMC bestond uit 1362 overlevenden. Van dit cohort hebben 1080 overlevenden de Polikliniek Late Effecten Kindertumoren (PLEK) bezocht en zijn daar medisch onderzocht op de aanwezigheid van eventuele ernstige aandoeningen (zogenaamde late effecten). De voordelen van dit cohort zijn de zeer lange follow-up (mediane follow-up duur 17 jaar), het hoge percentage overlevenden met complete medische follow-up gegevens (meer dan 94%) en het feit dat de overlevenden die de PLEK bezochten medisch onderzocht zijn door één van de daar werkzame artsen, gebruik makend van gestandaardiseerde follow-up protocollen gebaseerd op de vroegere behandeling. Om de onderzoeksvragen te beantwoorden is voor drie van de vier studies beschreven in dit proefschrift gebruikt gemaakt van het PLEK-cohort en voor de vierde studie is een patiënt-controle studie uitgevoerd binnen dit cohort. Aan het eind van de follow-up hadden de 5-jaarsoverlevenden een mediane leeftijd van 24 jaar. 119

5 Onderzoek gericht op de identificatie en karakterisering van hoog risico groepen van overlevenden van kanker op de kinderleeftijd is essentieel om op voldoende onderzoeksgegevens gebaseerde (evidence based) aanbevelingen te kunnen doen voor lange termijn follow-up. Hoewel vele studies lange termijn effecten van behandeling na kanker op de kinderleeftijd hebben beschreven, richtten de meeste studies zich op één of enkele specifieke ernstige aandoeningen, hadden een onvolledige follow-up of werden uitgevoerd in kleine studiepopulaties. Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 2 was het beoordelen van de totale ziektelast ten gevolge van alle voorkomende late effecten in ons cohort van 1362 overlevenden met een vrijwel complete follow-up. Alle late effecten zijn geclassificeerd met behulp van de Common Terminology Criteria of Adverse Events, een scoringssysteem ontwikkeld door het US National Cancer Institute. Dit scoringssysteem voor de ernst van elk type laat effect maakt onderscheid in graad 1 tot en met 5, met unieke klinische definities voor de ernst van elk type laat effect (graad 1: mild, graad 2: gemiddeld, graad 3: ernstig, graad 4: levensbedreigend of invaliderend, graad 5: overleden ten gevolge van het late effect). Aan het einde van de follow-up (1 Januari 2004) van deze studie was de mediane leeftijd van de overlevenden van kanker op de kinderleeftijd 24,4 jaar en 88% van de overlevenden was jonger dan 35 jaar. Ondanks deze jonge leeftijd ontwikkelde in totaal bijna 75% van de overlevenden op zijn minst één aandoening en een kwart had zelfs 5 of meer aandoeningen. Verder had 40% van de overlevenden minstens één ernstige tot levensbedreigende/invaliderende aandoening (minimaal graad 3 aandoening). In totaal werden er 3751 ernstige aandoeningen geobserveerd bij de 1015 overlevenden bij wie minstens één ernstige aandoening werd geregistreerd. Bijna 22% van deze aandoeningen waren van graad 3 of hoger (ernstig, levensbedreigend en/of invaliderend of overlijden ten gevolge van de ernstige aandoening). Van alle geregistreerde ernstige aandoeningen waren de meest voorkomende: orthopedische problemen, tweede primaire tumoren, zwaarlijvigheid, verminderde vruchtbaarheid, psychosociale en cognitieve aandoeningen, neurologische effecten en hormonale verstoringen. Een hoge ziektelast was gedefinieerd als minstens 2 of meer ernstige aandoeningen (graad 3) en een ernstige ziektelast als 1 of meer levensbedreigende en/ of invaliderende ernstige aandoeningen (graad 4). Van de patiënten behandeld met radiotherapie ervoer 55% een hoge of ernstige ziektelast door deze aandoeningen. Bij overlevenden behandeld met alleen chemotherapie of alleen chirurgie was het percentage met een hoge of ernstige ziektelast respectievelijk 15% en 25%. De gecorrigeerde relatieve risico s voor radiotherapie en chemotherapie waren 2,18 (95% Betrouwbaarheidsinterval (BI): 1,62 2,95) en 0,65 (95% BI: 0,46 0,90)) ten opzichte van chirurgie. Een hoge of ernstige ziektelast werd het meest vaak gesignaleerd bij overlevenden van bottumoren (64%) en het minst vaak bij overlevenden van leukemie of Wilms tumor (type niertumor) (elk 12%). Concluderend, van de groep jong volwassenen genezen van kanker op de kinderleeftijd, ondervindt een substantieel percentage op deze jonge leeftijd al een hoge of ernstige 120

6 ziektelast na hun anti-kanker behandeling, in het bijzonder na radiotherapie. Deze onderzoeksresultaten benadrukken het belang van levenslange medische controles van personen behandeld voor kanker op de kinderleeftijd, toegespitst op risicoprofielen gebaseerd op de vroegere behandeling. Het is bekend dat overlevenden van kanker op de kinderleeftijd een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van een tweede primaire tumor (maligniteit) op latere leeftijd. Dit is echter zelden onderzocht in een groot cohort met complete en zeer lange follow-up. Hoofdstuk 3 beschrijft het risico op een tweede maligniteit in jaars overlevenden van kanker op de kinderleeftijd in het PLEK-cohort met een hoog percentage complete follow-up. Het merendeel van de overlevenden zijn in het verleden voor de eerste kanker op de kinderleeftijd behandeld met alleen chemotherapie (48%) of met een combinatie van zowel chemotherapie als radiotherapie, met of zonder operatie (38%). Negen procent (n=123) van de overlevenden was aan het einde van de follow-up overleden. De tweede maligniteiten ontstonden gemiddeld 17 jaar na de diagnose van de primaire kanker op de kinderleeftijd. Van de overlevenden die een tweede primaire tumor ontwikkelden, was bijna 27% aan het einde van de follow-up overleden, in de meeste gevallen ten gevolge van de tweede of derde maligniteit. Het risico op een tweede primaire tumor was in ons cohort sterk verhoogd: 60 tweede primaire tumoren werden geobserveerd vergeleken met 5,4 verwachte tumoren in ons cohort, gebaseerd op leeftijds- en geslachtsspecifieke referentiecijfers (gestandaardiseerde incidentie ratio [SIR] 11,2 [95% BI: 8,53-14,4]). Dat komt overeen met 3,2 extra gevallen van kanker per 1000 personen per jaar, boven op wat normaliter verwacht zou worden in de algehele populatie (absoluut extra risico [AER]). Overlevenden die met radiotherapie werden behandeld voor hun primaire kanker op de kinderleeftijd hadden een 2 keer zo groot risico om een tweede maligniteit te ontwikkelen vergeleken met overlevenden die voor de primaire kanker alleen met chemotherapie werden behandeld. Behandeling met enkel radiotherapie en behandeling met zowel radiotherapie als chemotherapie inclusief behandeling voor één of meerdere recidieven lieten de hoogste SIRs zien (respectievelijk 15,4 en 15,7). Echter, de hoogste AER (6,35 per 1000 personen per jaar) werd gevonden bij de overlevenden behandeld met enkel radiotherapie en draagt daarom het meest bij aan het verhoogde risico op het ontwikkelen van een tweede primaire tumor. Hoge relatieve en absolute risico s werden gezien voor tweede solide tumoren (SIR=12; AER=2,74 per 1000 personen per jaar). Met name weke delen tumoren en tumoren van het centraal zenuwstelsel lieten de hoogste SIRs (respectievelijk 48,6 en 40,1) en AERs (respectievelijk 0,57 en 0,74 per 1000 personen per jaar) zien. Nieuw in deze studie ten opzichte van de bestaande literatuur was het sterk verhoogde risico op meningeomen (SIR=40) en basaalcelcarcinomen (SIR=9). Verder was de SIR het hoogst in het follow-up interval van 5 tot en met 9 jaar (SIR=19,2) en stabiliseerde op een 9 keer verhoogd risico na 10 jaar follow-up, zonder verder te dalen tot tenminste 30 jaar follow-up. 121

7 Een belangrijke conclusie van dit onderzoek is dat het risico op een tweede maligniteit niet afneemt, zelfs niet 30 jaar na de gegeven behandeling. Het ouder worden van dit cohort zal resulteren in een steeds hoger wordend absoluut risico, omdat het achtergrond risico op kanker (risico op kanker in de algehele populatie) toeneemt bij een hogere leeftijd. Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 4 was het in kaart brengen van het oorzaakspecifieke lange termijn risico om na 5 jaar na diagnose te overlijden. De followup voor deze sterftestudie was compleet voor 99% van de 1378 overlevenden van kanker op de kinderleeftijd. Oorzaakspecifieke sterfte in het cohort is vergeleken met het leeftijds- en geslachtspecifieke sterfte risico in de algehele populatie om relatieve (gestandaardiseerde mortaliteitsratio = SMR) en absolute (AER) risico s op oversterfte te bepalen. Na een mediane follow-up duur van ruim 16 jaar waren 120 personen uit het cohort overleden, overeenkomend met 7 extra sterfgevallen per 1000 personen per jaar vergeleken met sterfte in de algehele populatie. De algehele gestandaardiseerde mortaliteitsratio (SMR) in ons cohort bedroeg 17,2 vergeleken met de algehele populatie (95% BI: 14,3-20,6). Het hoogste overlijdensrisico werd gezien in de groep patiënten die in hun kindertijd behandeld werden met zowel radiotherapie als chemotherapie en die minstens één recidief ontwikkelde waarvoor zij behandeld werden (SMR 92,3 en AER=37,0 per 1000 personen per jaar). De SMR leek te stabiliseren rond een 4 à 5-voudig verhoogd sterfterisico 20 jaar na de diagnose van de primaire kanker op de kinderleeftijd. Pas 20 jaar na de diagnose van de primaire kanker op de kinderleeftijd werd de sterfte ten gevolge van andere oorzaken dan de primaire tumor hoger dan de sterfte ten gevolge van de primaire tumor zelf (2,3 versus 0,3 per 1000 personen per jaar). In 25-jaars overlevenden was de SMR voor alle oorzaken behalve de primaire kanker 5,4. Het algehele sterfte risico nam sterk af met een toenemende leeftijd aan het einde van de follow-up met een SMR van 1,6 (niet statistisch significant verhoogd) en een AER van 0,3 per 1000 personen per jaar bij overlevenden van 30 jaar of ouder. Concluderend, de eerste primaire tumor draagt het meest bij aan het verhoogde absolute overlijdensrisico in 5-jaars overlevenden van kanker op de kinderleeftijd, maar na 25 jaar is sterfte ten gevolge van de primaire kanker op de kinderleeftijd verwaarloosbaar. Het relatieve risico om te sterven ten gevolge van andere oorzaken dan de primaire tumor op de kinderleeftijd is echter 25 jaar na diagnose nog steeds significant verhoogd vergeleken met de algehele populatie. Hoofdstuk 5 beschrijft de resultaten van de vierde studie van dit proefschrift, namelijk het patiënt-controle onderzoek genest in het cohort van overlevenden van kanker op de kinderleeftijd. Het doel van deze studie was het onderzoeken van de risicofactoren voor het ontwikkelen van hypertensie (een te hoge bloeddruk, een aandoening die in een vroeg (preklinisch) stadium vastgesteld kan worden en behandelbaar is) in ons cohort van overlevenden. Door vroegtijdig hypertensie vast te stellen en te behandelen kunnen in de 122

8 toekomst aandoeningen ten gevolge van de hypertensie voorkomen worden, waardoor gezondheidswinst behaald kan worden. Bij alle overlevenden die de Polikliniek Late Effecten Kindertumoren bezochten, werd de bloeddruk gemeten, gebruik makend van een standaard bloeddrukmeter zoals deze in het ziekenhuis aanwezig was. Hypertensie werd gedefinieerd als een bovendruk (systolische bloeddruk) hoger dan of gelijk aan 140 mm Hg en/of een onderdruk (diastolische bloeddruk) van hoger dan of gelijk aan 90 mm Hg, hierbij de richtlijnen volgend van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Als een overlevende minstens op 3 verschillende momenten (tijdens verschillende PLEK bezoeken, of bij huisarts of andere specialist) een verhoogde bloeddruk had volgens genoemde definitie, is hij of zij in onze studie als hypertensief gekarakteriseerd (de zogenaamde patiënten). Vervolgens zijn er uit het cohort controles getrokken, die zijn gematched bij deze patiënten op geslacht, leeftijd bij diagnose van de primaire kanker, en diagnose (Wilms overlevenden en niet-wilms overlevenden). Bovendien was het een vereiste dat de follow-up van de controles minstens zo lang was als de follow-up van de bijbehorende patiënt tot deze de hypertensie ontwikkelde. Vanzelfsprekend mochten de controles in deze follow-up periode geen hypertensie hebben gehad. Gedetailleerde informatie betreffende de anti-kanker therapie en verschillende leefstijl factoren werden verzameld voor 44 patiënten en 123 gematchte controles. De odds ratios (OR) voor hypertensie werden berekend gebruik makend van conditionele logistische regressie analyse. Het risico op hypertensie was in ons onderzoek statistisch significant verhoogd voor mensen met overgewicht (Body Mass Index hoger dan 25 kg/m 2 ) (Odds Ratio 3,95; 95% BI 1,7-9,1 voor een BMI 25 kg/m 2 vergeleken met een BMI < 25 kg/m 2 ). Bestraling van de buik (abdominale bestraling), en chemotherapie (cytostatica) met cyclophosphamide en cisplatin lieten ook een verhoogd risico zien, maar dit was niet statistisch significant (ORs van respectievelijk 1,79, 2,06 en 4,32). Meer dan 56% van de patiënten met hypertensie werd minstens 20 jaar na de diagnose van de primaire kanker gediagnosticeerd met de te hoge bloeddruk. Abdominale radiotherapie bij een follow-up duur langer dan 20 jaar leek een sterkere associatie te laten zien met het risico op hypertensie vergeleken met een follow-up duur korter dan 20 jaar (OR=2,3; 95% BI: 0,60-8,55). Concluderend, we konden geen specifieke behandeling gerelateerde high-risk groepen definiëren voor het ontwikkelen van hypertensie. Overgewicht (BMI 25 kg/m 2 ) was de belangrijkste risico factor voor het ontwikkelen van hypertensie na behandeling van kanker op de kinderleeftijd. Dit benadrukt de noodzaak voor overlevenden van kanker op de kinderleeftijd om een goed gewicht te behouden passend bij hun lengte (BMI < 25 kg/m 2 ). Samenvattend, de studies beschreven in dit proefschrift laten zien dat overlevenden van kanker op de kinderleeftijd een aanzienlijk verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van verscheidene lange termijn effecten van de behandeling. De consequenties hiervan zijn dat zij reeds op zeer jonge volwassen leeftijd een hoge ziektelast ondervinden 123

9 vergeleken met leeftijdsgenoten die op de kinderleeftijd niet behandeld zijn voor kanker. Levenslange, regelmatige follow-up is dan ook noodzakelijk om adequate zorg te kunnen verlenen aan de overlevenden van kanker op de kinderleeftijd. Eventuele ernstige aandoeningen kunnen dan in een vroeg stadium worden ontdekt en zo mogelijk vroegtijdig behandeld worden. Meer wetenschappelijk onderzoek is vereist om op EBM (evidence based medicine) gebaseerde richtlijnen te ontwikkelen voor follow-up van deze populatie van kinderen met kanker op de kinderleeftijd en om behandelingsaanbevelingen te ontwikkelen voor patiënten die in de toekomst gediagnosticeerd worden met kanker. Naar verwachting geven de huidige behandelingen (onder andere met nieuwe bestralingstechnieken en lagere dosissen van de chemotherapie) echter minder risico op late effecten. Desalniettemin moeten we niet uit het oog verliezen dat overlevenden van kanker op de kinderleeftijd deze late effecten hebben door de uitstekende prognoses van de primaire kanker. 124