Titels. Inleiding. Uitgangsvragen

Transcriptie

1 Titels Korte titel (max 40 tekens) Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom - diagnostiek Volledige titel (max 100 tekens) BETER-richtlijn Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom module diagnostiek Inleiding Radiotherapie op het mediastinum of de (hals-)vaten, anthracyclinehoudende chemotherapie of de combinatie van deze behandelingen, gegeven in het kader van behandeling voor (non-)hodgkinlymfoom, kunnen op termijn leiden tot verhoogde risico s op morbiditeit en mortaliteit aan hart- en vaatziekten (zie literatuuronderbouwing). De mate van risicoverhoging hangt af van zowel patiënt- als behandelings-gerelateerde factoren (geslacht, leeftijd ten tijde van behandeling, algemene risicofactoren voor hart- en vaatziekten, gebruikte chemotherapeutica en de dosis hiervan, mate van blootstelling van hart en bloedvaten aan bestraling). Uitgangsvragen Zijn er adequate methoden om cardiovasculaire aandoeningen en risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen? Wat zijn de effecten van vroege detectie van cardiovasculaire aandoeningen op de uiteindelijke sterfte eraan? Zijn er adequate methoden om afwijkingen op te sporen die het risico op een TIA of CVA bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom verhogen? Wat zijn de effecten van vroege detectie van zulke afwijkingen op een TIA of CVA op het uiteindelijke krijgen ervan en sterfte eraan?

2 Aanbevelingen Hartschade: bij wie? Overlevers van hodgkinlymfoom en bepaalde typen van non-hodgkinlymfoom, behandeld met o.a.: Cardiotoxische chemotherapie (doxorubicine, epirubicine, rubidomycine, daunorubicine, mitoxantrone): cumulatieve dosis equivalent aan doxorubicine 300 mg/m 2 ( epirubicine 540 mg/m 2 of mitoxantrone 90 mg/m 2 of idarubicine 112,5 mg/m 2 ). a Radiotherapie op (een deel van) het mediastinum in combinatie met anthracyclines (doxorubicine, epirubicine, rubidomycine, daunorubicine, mitoxantrone) onafhankelijk van de cumulatieve dosis anthracyclines Radiotherapie op (een deel van) het mediastinum Vanaf 5 jaar na diagnose tot 70-jarige leeftijd

3 Diagnostiek na behandeling met anthracycline-houdende chemotherapie (cumulatieve dosis equivalent aan doxorubicine 300 mg/m 2 of na mediastinale radiotherapie in combinatie met chemotherapie ongeacht de cumulatieve dosis anthracyclines) Anamnese: Cardiale klachten: dyspnoe, angina pectoris, nycturie, ritmestoornissen Cardiovasculaire voorgeschiedenis Predisponerende factoren: diabetes mellitus, hypercholesterolemie, roken (duur en intensiteit), alcoholgebruik, lichamelijke activiteit (zie ook NHG-standaard cardiovasculair risicomanagement 3 ) Familieanamnese voor hart- en vaatziekten Medicijnen en voeding Algemeen lichamelijk onderzoek: Body mass index (BMI), middelomtrek a Bloeddruk, polsfrequentie Auscultatie hart en longen Enkeloedeem Laboratoriumonderzoek: Lipidenspectrum (cholesterol, HDL-c, LDL-c, triglyceriden) Nuchter glucose Biomarkers (BNP of NT-proBNP) als uitgangswaarde voor follow-up Cardiologisch onderzoek: ECG: Eenmalig 5 jaar na diagnose als uitgangswaarde Echocardiografie voor linkerkamer systolische functie (verkortingsfractie (SF) of ejectiefractie (EF)) (zie ook toelichting op maken echocardiografie) Indien echocardiografie onduidelijk, andere meting van de EF met behulp van nucleair onderzoek (MUGA) Frequentie van screening Indien geen afwijkingen: 1 maal per 5 jaar Indien matige/slechte linkerkamerfunctie of hartklepafwijkingen: consult cardioloog a Zie voor meten middelomtrek:

4 Consequenties (mogelijke therapie of doorverwijzing) Actie op basis van afwijkende anamnese / lichamelijk onderzoek: Overweeg of behandeling door huisarts (hypertensie, overgewicht) of verwijzing naar cardioloog geïndiceerd is. Acties op basis van afwijkende echocardiografie-uitslagen: SF 30%, EF 50% en geen overige afwijkingen: 1 maal per 5 jaar controle SF 30%, EF 50% maar wel andere echocardiografische afwijkingen zoals: meer dan geringe klepafwijkingen, E/A ratio>2, linkerventrikelhypertrofie, wandbewegingsstoornissen of relevante toevalsbevindingen (zoals atriumseptumdefect): overleg cardioloog SF 25%-29%, EF 45-49% vooral in combinatie met een verwijde linkerventrikeldiastolische diameter (>56 mm): overleg / verwijzing cardioloog (overweging: behandeling met ACEremmers) SF<25%, EF<45%: verwijzing cardioloog Acties op basis van afwijkende waarde biomarkers: Bij afwijkende waarden biomarkers gepaard gaande met klinische vermoedens op hartfalen doorverwijzen naar cardioloog. De afkapwaarden voor (NT-pro)BNP verschillen bij acuut hartfalen (NT-proBNP >400 pg/ml; BNP >100 pg/ml) en geleidelijk ontstaan hartfalen (NTproBNP >125 pg/ml; BNP >35 pg/ml). Algemene adviezen Leefstijladviezen: niet roken, voldoende bewegen, goed voedingspatroon (o.a. weinig verzadigde vetten), overgewicht voorkomen Voor behandelend arts: schat het 10-jaarsrisico op sterfte aan hart- en vaatziekten bijvoorbeeld met behulp van: Therapie-advies: conform de algemene bevolking - zie NHG-standaard cardiovasculair risicomanagement 3 NHGStandaard/M84_svk.htm.

5 Diagnostiek en behandeling na alleen radiotherapie op het mediastinum (zonder anthracycline-houdende chemotherapie) Anamnese: Cardiale klachten: dyspnoe, angina pectoris, nycturie, ritmestoornissen Cardiovasculaire voorgeschiedenis Predisponerende factoren: diabetes mellitus, hypercholesterolemie, roken (duur en intensiteit), alcoholgebruik, lichamelijke activiteit (zie ook NHG-standaard cardiovasculair risicomanagement 3 ) Familieanamnese voor hart- en vaatziekten Medicijnen en voeding Algemeen lichamelijk onderzoek: Body mass index (BMI), middelomtrek b Bloeddruk, polsfrequentie Auscultatie hart en longen Enkeloedeem Laboratoriumonderzoek: Lipidenspectrum (cholesterol, HDL-c, LDL-c, triglyceriden) Nuchter glucose Biomarkers (BNP of NT-proBNP) als uitgangswaarde voor follow-up Cardiologisch onderzoek: ECG: eenmalig 5 jaar na diagnose als uitgangswaarde Echocardiografie: eenmalig vanaf 15 jaar na diagnose als uitgangswaarde (zie ook toelichting op maken echocardiografie). Bij afwijkingen: afspraken maken over eventuele controleonderzoeken Frequentie van screening Indien geen afwijkingen: 1 maal per 5 jaar in principe via de BETER-polikliniek (na eerste bezoek geen aanvullend cardiologisch onderzoek, tenzij daar bij het eerste bezoek aanleiding toe was) Indien hartklepafwijkingen: consult cardioloog b Zie voor meten middelomtrek:

6 Consequenties (mogelijke therapie of doorverwijzing) Actie op basis van afwijkende anamnese en/of lichamelijk onderzoek: Overweeg of behandeling door huisarts (hypertensie, overgewicht) of verwijzing naar cardioloog geïndiceerd is. Acties op basis van afwijkende waarde biomarkers: Bij afwijkende waarden van biomarkers gepaard gaande met klinische vermoedens op hartfalen doorverwijzen naar cardioloog. De afkapwaarden voor (NT-pro)BNP verschillen bij acuut hartfalen (NT-proBNP >400 pg/ml; BNP >100 pg/ml) en geleidelijk ontstaan hartfalen (NTproBNP >125 pg/ml; BNP >35 pg/ml). Algemene adviezen Leefstijladviezen: niet roken, voldoende bewegen, goed voedingspatroon (o.a. weinig verzadigde vetten), overgewicht voorkomen Voor behandelend arts: schat het 10-jaarsrisico op sterfte aan hart- en vaatziekten bijvoorbeeld met behulp van: Therapie-advies: conform de algemene bevolking - zie NHG-standaard cardiovasculair risicomanagement 3 NHGStandaard/M84_svk.htm.

7 CVA / TIA: bij wie? Overlevers van (non-)hodgkinlymfoom die zijn bestraald op (een deel van) de hals hebben een licht verhoogd risico op het ontwikkelen van een TIA of een CVA. Specifieke screening voor deze aandoeningen wordt niet aanbevolen. Bij mensen die om andere redenen voor screening worden gezien, gelden algemene adviezen ter voorkoming van hart- en vaatziekten. Regelmatige screening wordt vooralsnog niet geadviseerd. Anamnese: Neurologische klachten Cardiovasculaire voorgeschiedenis Predisponerende factoren: diabetes mellitus, hypercholesterolemie, roken (duur en intensiteit), alcoholgebruik, lichamelijke activiteit (zie ook NHG-standaard cardiovasculair risicomanagement 3 ) Familieanamnese voor hart- en vaatziekten Medicijnen en voeding Lichamelijk onderzoek bij (neurologische) klachten: Oriënterend neurologisch onderzoek Pols (regulariteit) Bloeddruk Souffles carotiden

8 Overwegingen De werkgroep BETER-richtlijn Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom is voor het formuleren van haar aanbevelingen uitgegaan van zowel gegevens bij volwassen overlevers van maligne lymfoom als van gegevens die betrekking hebben op de behandeling van kinderkankeroverlevers en op gegevens, die betrekking hebben op screening en behandeling van hartziekten onder de algemene bevolking. Hierbij heeft de werkgroep ernaar gestreefd deze richtlijn op te stellen in lijn met de reeds bestaande richtlijn voor screening op hartziekten voor kinderkankeroverlevers (LATER-richtlijn voor hart- en vaatziekten). 1,2 Een belangrijk verschil tussen de LATER-richtlijn en de nu voorliggende BETER-richtlijn is dat in de huidige doelgroep naast de chemotherapie-geïnduceerde cardiotoxiciteit, de radiatie-gerelateerde ischemische hartziekten een belangrijke rol spelen, belangrijker dan bij kinderkankeroverlevers bij wie met name het risico op hartfalen na cardiotoxische chemotherapie van belang is. Uit de literatuur is gebleken dat voor het voorkomen van bestralingsgerelateerde ischemische hartziekten, behandeling van de traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten van groot belang is. Ook voor mensen behandeld voor hodgkinlymfoom met chemotherapie is er een verhoogd risico op (asymptomatische) linkerventrikeldysfunctie. Er zijn geen redenen gevonden om aan te nemen dat er voor deze mensen andere uitgangspunten gelden dan voor mensen in de algemene bevolking of kinderkankeroverlevers. Aangezien tijdig opsporen en behandelen van (asymptomatische) linkerventrikeldysfunctie kan leiden tot verlaging van morbiditeit en mortaliteit aan hartfalen is screening van (non-)hodgkinlymfoom-overlevers ook gericht op detectie van (asymptomatische) linkerventrikeldysfunctie. De in dit document geformuleerde richtlijnen zijn bedoeld voor mensen behandeld voor hodgkinlymfoom en voor patiënten behandeld voor een diffuus grootcellig B-cel nonhodgkinlymfoom middels vergelijkbare (cardiotoxische) behandelingen.

9 Samenvatting literatuur Zijn er adequate methoden om cardiovasculaire aandoeningen en risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom vroeg op te sporen? Inleiding De algemene risicofactoren voor hart- en vaatziekten zoals hypertensie, hypercholesterolemie, diabetes mellitus, obesitas, verminderde fysieke activiteit, roken, hormoondeficiënties en mogelijk erfelijke aanleg zijn uiteraard ook van belang voor overlevers van hodgkinlymfoom Er is weinig specifiek onderzoek gedaan naar deze risicofactoren onder hodgkinlymfoomoverlevers. Voor gedetailleerde informatie met betrekking tot de algemene diagnostiek en behandeling van hart- en vaatziekten en beleid met betrekking tot cardiovasculair risicomanagement wordt verwezen naar algemene richtlijnen. 3,53 Deze paragraaf is gericht op volwassen 5-jaarsoverlevers van (non-)hodgkinlymfoom die in aanmerking komen voor screening. Anamnese Verminderde inspanningstolerantie, pijn op de borst of vochtretentie kunnen duiden op de aanwezigheid van hartafwijkingen. Deze klachten kunnen evenwel zeer geleidelijk ontstaan en aanvankelijk onopgemerkt zijn of anders geïnterpreteerd worden door de patiënt, mede gezien de jongere leeftijd waarop deze klachten zich kunnen manifesteren. Als screeningsmethode heeft de anamnese daarom vooral zin als actief gevraagd wordt naar cardiale klachten. Er zijn vragenlijsten ontwikkeld om de mate van functionele beperking te kwantificeren, maar deze blijken tussen de onderzoekers vaak moeilijk te reproduceren en zijn ontwikkeld voor patiënten die al duidelijke klachten hebben. Er zijn geen onderzoeken gepubliceerd met betrekking tot de waarde van kwantificerend anamnestisch onderzoek voor screening van overlevers van hodgkinlymfoom. Lichamelijk onderzoek Lichamelijk onderzoek bij screening op late cardiale bijwerkingen en algemene risicofactoren voor hart- en vaatziekten is vooral gericht op het opsporen van (beginnende) hartziekten en risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Hierbij zijn van belang de bepaling van lengte, gewicht, middelomtrek en bloeddruk, auscultatie van het hart en van de longen, de palpatie van de lever en onderzoek naar de aanwezigheid van perifeer oedeem. Auscultatie is van belang voor het opsporen van ritmestoornissen, klepgebreken (souffles), decompensatie (galopritme, derde harttoon) en pericarditis (wrijven). Er zijn geen vergelijkende studies betreffende de betekenis van dit onderzoek voor de detectie van cardiale afwijkingen,

10 maar het is algemene consensus dat een positieve bevinding zal leiden tot een of meerdere van de onderstaande meer objectieve onderzoeksmethoden. Laboratoriumonderzoek Hier wordt ingegaan op laboratoriumonderzoek dat specifiek gericht is op het aantonen van hartschade of van belang is in verband met (algemene) risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Lipiden Een verhoogd totaal cholesterol en een verhoogd HDL-cholesterol zijn risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen in de algemene bevolking. 47,48 In een Amerikaanse modelstudie in een hypothetisch cohort hodgkinlymfoompatiënten van 30 jaar oud werd berekend dat screening op hyperlipidemie en behandeling van patiënten met door screening aangetoonde hyperlipidemie met statines de overleving verbetert en kosteneffectief is. 54 Dit gold voor alle screeningsintervallen (1 jaar, 3 jaar, 5 jaar vergeleken met elkaar en geen screening). De screening eenmaal per drie jaar wordt door de auteurs als het meest redelijk beschouwd. In de verschillende richtlijnen zijn de aanbevolen intervallen voor screening op hyperlipidemie variabel (1 2 jaar), maar allen zijn gebaseerd op expert consensus. 2,54 CRP C-Reactieve Proteïne (CRP) is een acute-fase-eiwit en is verhoogd bij ontstekingsprocessen. 55 Chronische ontsteking ten gevolge van atherosclerose is de reden dat deze bepaling gebruikt is als risicofactor voor cardiovasculaire ziekte. In een meta-analyse van 83 studies bij patiënten met stabiele coronairarteriosclerose werden echter onvoldoende aanwijzingen gevonden om deze bepaling in de algemene klinische praktijk als zinvol aan te merken. 56 Troponine Troponine I en troponine T zijn indicatoren voor hartspierschade. Gezien het feit dat we te maken hebben met 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom wordt hier niet ingegaan op de studies betreffende troponines en acute hartschade door chemo- en of radiotherapie. Er zijn beperkte aanwijzingen dat er een relatie is tussen een verhoogd troponine kort na cardiotoxische chemotherapie en late echografische afwijkingen danwel late klinische symptomen, maar ook dit onderwerp valt buiten het bestek van deze richtlijn Er zijn geen studies bekend naar de waarde van troponines als risicofactor voor late toxiciteit bij overlevers van hodgkinlymfoom.

11 BNP en NT-proBNP Natriuretische peptiden in de algemene populatie Verhoogde waarden van Brain Natriuretic Peptide (BNP) en N-terminal pro Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) worden gevonden bij verminderde linkerventrikelfunctie, linkerventrikelhypertrofie, cardiale ischemie en hartinfarcten. De biomarker komt vrij uit myocyten en reflecteert meer de wandspanning van het myocard. De waarden zijn ook verhoogd bij longembolieën en COPD en worden beïnvloed door leeftijd, geslacht, gewicht en nierfunctie. Een normale waarde sluit afwijkingen van de rechterventrikel niet uit. De halfwaardetijd van NT-proBNP is langer dan die van BNP (1-2 uur versus 20 minuten), en daardoor iets minder betrouwbaar bij nierfunctiestoornissen. 61 De negatief voorspellende waarde van BNP met betrekking tot hartfalen, gediagnosticeerd op klinische gronden is groot (pooled negative likelihood ratio = 0,11; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,08-0,16). 62,63 De correlatie met uitkomsten van de linkerventrikel-ejectiefractie is minder goed, waarschijnlijk als gevolg van publicatiebias. Bij hypertensiepatiënten, beschouwd als hoogrisicopatiënten voor hartfalen, werd een negatief voorspellende waarde van NT-proBNP gevonden van 0, De studie suggereerde daarom bij screening van risicopatiënten alleen echografie te doen als de waarden verhoogd zijn. Ook in grote studies in de algemene populatie en bij patiënten met een stabiele vasculaire aandoening is er een sterke correlatie tussen (NTpro)BNP-waarden en het risico op cardiovasculaire ziekten in het algemeen. 65,66 Natriuretische peptiden na behandeling voor kanker Bij patiënten behandeld met anthracyclines voor andere maligniteiten dan hodgkinlymfoom zijn er aanwijzingen voor een correlatie tussen een verhoogd (NTpro)BNP en later optredend klinisch en subklinisch hartfalen. Zie voor gedetailleerde informatie tabel 1. De beschreven studies zijn echter klein, zeker in vergelijking met de hierboven genoemde onderzoeken onder de algemene populatie. Er zijn geen studies bekend over de waarde van (NTpro)BNP-bepaling als voorspellende factor voor late toxiciteit bij overlevers na behandeling voor hodgkinlymfoom. Overige overwegingen met betrekking tot natriuretische peptiden Het is aangetoond in de algemene populatie en bij patiënten met een stabiele vasculaire aandoening, dat er een sterke correlatie is tussen (NTpro)BNP-waarden en het risico op cardiovasculaire ziekten in het algemeen. De gegevens met betrekking tot overlevers van kanker zijn beperkt, maar de werkgroep vindt het waarschijnlijk dat ook voor hen geldt dat er een correlatie is tussen (NTpro)BNP-waarden en het risico op hart- en vaatziekten. Om die reden is ervoor gekozen bij alle 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom die een mogelijk cardiotoxische behandeling hebben ondergaan het (NTpro)BNP te bepalen als uitgangssituatie voor verdere

12 follow-up. Verwacht wordt dat de richtlijn in de loop der jaren aangepast wordt op basis van nieuwe kennis, onder andere op geleide van deze biomarkers. Genetische factoren gerelateerd aan hart- en vaatziekten Er zijn een aantal loci geïdentificeerd in genoomwijde associatiestudies die de individuele gevoeligheid voor het krijgen van cardiovasculaire aandoeningen bepalen. 70 Daarnaast beschreven Visscher et al. en Blanco et al. genen, die geassocieerd zijn met adriamycinegerelateerde cardiotoxiciteit. 71,72 De SNP s die gevonden werden in de ene studie werden echter niet gevonden in de andere; meer onderzoek op dit gebied is nodig. Er zijn nog geen prospectieve studies naar de betekenis van deze (of andere) genen voor het risico op het krijgen van hartschade na behandeling voor hodgkinlymfoom. Beeldvormend onderzoek Elektrocardiogram (ECG) Een elektrocardiogram (ECG) kan worden gebruikt voor het aantonen van linkerventrikelhypertrofie, geleidingsstoornissen en ritmestoornissen. De methode heeft als screeningsmethode een lage sensitiviteit en specificiteit. 73 Het ECG, gemaakt in rust, is bij overlevers van hodgkinlymfoom voornamelijk van belang als documentatie van een uitgangssituatie en is daarnaast geïndiceerd bij de aanwezigheid van klachten (angineuze klachten, tekenen myocardinfarct, hartritmestoornissen). De voorspellende waarde van een ECG voor een cardiologische afwijking is zeer gering en is daarom als screeningsmiddel ongevoelig. Bij de aanwezigheid van klachten sluit een normaal ECG tezamen met een normaal (NT pro)bnp hartfalen welhaast uit. 2,53 X-thorax De methode wordt in de algemene bevolking als screeningsmethode voor (beginnend) hartfalen als ongevoelig beschouwd. 53 Radionuclide-angiografie of radionuclide-ventriculografie Een radionucleotide-ventriculografie of radionucleotide-angiografie of MUGA (multiple-gated acquisition) scan is een zeer gevoelige methode voor het bepalen van de linker- en rechterventrikelfunctie, maar geeft geen informatie over de status van de hartkleppen of myocardhypertrofie. De meetvariatie van een nucleair gemeten ejectiefractie (EF) is kleiner dan van een echocardiografisch gemeten EF. 74

13 Echocardiografie en linkerventrikel-ejectiefractie in rust Echocardiografie in combinatie met Doppler is het meest volledige onderzoek voor het opsporen van cardiale afwijkingen. Het onderzoek geeft informatie over de status van het myocard, de hartkleppen en het pericard en over de functie van de rechter- en linkerventrikel. Er wordt nagegaan of er een normale systolische (pomp-)functie is, en of er een normale diastolische (vullings-)functie is. 75. Een nadeel van echocardiografie is echter een matige reproduceerbaarheid. Echocardiografie en meting van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) in rust kunnen bij symptoomloze overlevers van hodgkinlymfoom cardiale afwijkingen aantonen. Het percentage overlevers waarbij afwijkingen wordt gevonden is in de literatuur zeer wisselend. Pericardverdikking werd gezien bij 15 70%, klepverdikkingen bij 28 42% en linkerventrikeldilatatie bij 39%. 24,76,77 De klinische betekenis van deze bevindingen is onduidelijk. Kreuser toonde aan dat bij een aantal overlevers met bovengenoemde afwijkingen geen verandering van de cardiale stroomsnelheden kon worden gemeten. 77 In andere studies werd wel een abnormale perfusie gevonden: in 61% (n=14/23) tot 84% (n=21/25) van de overlevenden, maar de afwijkingen werden door later door andere auteurs vaak als atypisch voor coronairlijden beschouwd. 78,79 Geen van deze studies hebben klinische follow-up. In een meer recente en prospectieve studie onder 294 overlevers van hodgkinlymfoom die >35 Gy (mediaan 44 Gy) bestraling op het mediastinum hadden gekregen (gemiddelde leeftijd ten tijde van screening 42 jaar; tijd na bestraling 6 tot >20 jaar (mediaan 15 jaar)), maar niet bekend waren met hartklachten ten tijde van het onderzoek, werd bij 21% afwijkingen gevonden in rust. 80 In een longitudinale studie uit Noorwegen werd een echocardiografie verricht bij mediastinaal bestraalde hodgkinlymfoom-overlevers (n=51; mediane dosis 40 Gy) die in 1993 al gescreend waren middels echocardiografie (n=116). 81 Bij de tweede screening (mediane tijd sinds bestraling 22 jaar) werd bij 20 overlevers (39%) een nieuwe milde tot ernstige aortastenose geconstateerd en hadden 3 overlevers klepvervangende therapie ondergaan. De ontwikkeling van de stenose had geheel plaats in de tweede en derde decade na radiotherapie. In deze studie werd geen additioneel effect van anthracyclines gevonden. Echocardiografie wordt vaak gebruikt om hartschade op te sporen bij overlevers van kanker op de kinderleeftijd. De ejectiefractie (EF) en de fractional shortening (FS) als maat voor systolische linkerventrikelfunctie zijn de meest gebruikte maten in deze populatie. 34,82 Voor de (echocardiografische) normale EF wordt meestal een ondergrens van 50 55% (FS lager dan 30%) aangehouden. Over het algemeen wordt een EF lager dan 50% (FS lager dan 30%) beschouwd als een abnormale systolische functie. Voor systolisch hartfalen wordt een grens van

14 EF 45% (SF<25%) aangehouden 75. Er zijn meerdere cohortstudies in de algemene populatie of in geselecteerde groepen na bijvoorbeeld een hartinfarct beschreven waarbij aangetoond wordt dat een verminderde EF (<45%) of FS (<25%) in asymptomatische patiënten een voorspeller is voor later klinisch hartfalen of mortaliteit In één van deze studies is de combinatie van een abnormale FS (<30%) en linker ventrikeldilatatie (>56 mm) of de combinatie van abnormale FS (<30%) met linkerventrikelhypertrofie ook een aanzienlijke risicofactor voor het later optreden van hartfalen. 84 Deze conclusies worden ook beschreven in nationale LATER-richtlijn voor overlevers van kinderkanker 2,86 en internationale richtlijnen. 75 Data betreffende een mogelijke relatie tussen een asymptomatische linkerventrikeldysfunctie en het ontwikkelen van klinisch hartfalen of overlijden in overlevers van (kinder)kanker zijn echter nog zeer schaars. 87 Stress-echocardiografie In de eerder genoemde Amerikaanse studie onder overlevers van hodgkinlymfoom zonder cardiale klachten, die in het verleden behandeld werden met mediastinale bestraling (n=294; gemiddelde leeftijd 42 jaar ten tijde van screening, gemiddelde follow-up 15 jaar, gemiddelde mediastinale dosis 43,5 Gy), werd cardiale screening verricht. 88 Bij stress-imaging (echocardiografie en nucleair SPECT-onderzoek) werd bij 14% van de overlevenden die in rust geen afwijkingen hadden perfusieafwijkingen gezien, bij 8% verminderde wandbewegingen en bij 8% beide afwijkingen. Op basis van deze bevindingen werd bij 40 overlevers een coronairangiografie uitgevoerd en toonde bij 55% een stenose >50%, bij 22% een stenose <50% en geen stenose bij 22%. Screening leidde tot bypassoperatie bij 7 overlevers en 23 overlevers ontwikkelden gedurende 6,5 jaar na het onderzoek coronaire klachten, waarvan 10 een myocardinfarct (2 dodelijk). In kleinere studies toonden 5,3% (n=2/38) en 4% (n=5/144) ischemische veranderingen onder stress met perfusieonderzoeken of ECG. 51,89 Bij de interpretatie van deze onderzoeken is van belang dat aangetoond is dat de voorspellende waarde van de verschillende stresstests uiteen loopt. 90,91 CT-scan Met de computed tomography scan (CT-scan) kan een oordeel verkregen worden over de hartspiermassa, de kamergrootte, het pericard en de pericardiale ruimte. Verder kunnen calcificaties in de coronairarteriën (CAC) middels een CT gemeten worden. CAC-meting is een belangrijke methode om arteriële ziekte in asymptomatische patiënten te diagnosticeren en te kwantificeren. In een systematische review (n=30.599) werd aangetoond dat er een positieve correlatie was tussen calciumscore en risico op arteriële problemen. 92 Er zijn onvoldoende aanwijzingen dat screening met CT een zodanige bijdrage levert aan andere methoden van risicoscoring dat het kosteneffectief zou zijn. Nadelen van deze onderzoeksmethode zijn de stralenbelasting gepaard gaand met de CT-scan en fout-negatieve uitkomsten bij mensen met nog niet gecalcificeerde plaques.

15 Een positieve correlatie tussen coronairarterie-calcium en het risico op arteriosclerose van de coronairvaten bij hodgkinlymfoom-overlevers die bestraald waren op het mediastinum werd beschreven in een aantal kleine studies. 93,94 In de studie door Anderson et al. werd bij 47 hodgkinlymfoom-overlevers (50±7 jaar oud en 22±3 jaar na mediastinale radiotherapie) de CAC-score bepaald. 94 De gemiddelde scores lagen hoger bij mensen met geverifieerde coronairziekten. Niemand van de mensen met een CAC-score van 0 (=geen tekenen van harde gecalcificeerde plaques) had symptomatisch coronairlijden. De auteurs geven aan dat zij bij een CAC score van >200 (volumescore terwijl een CAC-score van >100 meestal als significant afwijkend wordt beschouwd) aanvullend onderzoek inclusief een coronairangiografie gerechtvaardigd vinden. MRI Magnetic Resonance Imaging (MRI) wordt gebruikt voor beeldvorming van de hartspier, de hartkleppen en het pericard, waarbij schade van de hartspier kan worden aangetoond met late enhancement van contrastvloeistof (gadolinium), en waarbij myocardperfusie kan worden getest met adenosine. Er zijn echter nauwelijks studies naar de waarde voor screening van de cardiale status van kankeroverlevers met MRI. In een studie waarin MRI werd gebruikt om hartschade te onderzoeken bij 31 hodgkinlymfoom-overlevers, die mediastinaal bestraald waren (40 Gy) en jaar na behandeling waren, werd bij 70% van hen een afwijking gevonden: bij 7 (23%) een verminderde hartfunctie, bij 13 (42%) klepafwijkingen, bij 9 (29%) hartspierschade en bij 21 (68%) een perfusiestoornis. 95 Coronairangiografie Deze techniek wordt in de vergelijkende studies gebruikt als gouden standaard voor de beoordeling van het vasculaire systeem van het hart (stenose, arteriosclerose) bij patiënten die al klachten hebben of bij wie bij screening aanwijzingen zijn verkregen op de aanwezigheid van coronairlijden. Van deze invasieve methode zijn er geen prospectieve studies naar de waarde van screening op coronairziekte in de populatie van overlevers van lymfomen. Wanneer op grond van klinische symptomen of aangetoonde afwijkingen coronairangiografie wordt gedaan, wordt bij bestraalde patiënten opvallend vaker een proximale stenose van de coronairarteriën gevonden, hetgeen de ernst van de infarcering en acute hartdood mede kan verklaren. 88,96 CT-Angiografie (CTA) Deze techniek is van recente datum en studies naar het gebruik bij screening van hodgkinlymfoom-overlevers zijn schaars. In een studie werd een CT-angiografie verricht bij 119 overlevers van hodgkinlymfoom die bij diagnose jonger dan 18 jaar waren; ze werden in de studie werden geïncludeerd vanaf twee jaar na beëindigen van de therapie. 97 De mediane leeftijd

16 ten tijde van de hodgkinlymfoomdiagnose was 7 jaar en ten tijde van de CTA 20 jaar. Bij 19 overlevers (16%) werden coronaire afwijkingen gevonden. Bij overlevers die op het mediastinum waren bestraald, werd 6,8 maal vaker een afwijking gevonden dan bij overlevers die niet bestraald waren. Bij één overlever uit deze studie was de afwijking zo kritisch dat het plaatsen van een stent nodig werd geacht. Het risico op het krijgen van een coronaire afwijking in de eerste 10 jaar was 16%. Overwegingen In de algemene bevolking is voor het onderzoeken van stenoses in de kransslagaderen de coronairangiografie nog steeds de gouden standaard, maar CT- en MRI-scans worden steeds vaker gebruikt als alternatief. 98 De plaats van deze onderzoeken is echter nog niet duidelijk. 99 Van belang is het inschatten van mogelijke schadelijke effecten bijvoorbeeld ten gevolge van stralingsbelasting en deze risico s af te wegen tegen het risico op complicaties waaronder mortaliteit (0,1%) van coronairangiografie. 98 Wat zijn de effecten van vroege detectie van cardiovasculaire aandoeningen op de uiteindelijke sterfte eraan? Hoewel er op grond van de bij screening gevonden bevindingen vroege interventies zijn beschreven bij overlevers van hodgkinlymfoom (zie boven), zijn er geen prospectieve studies die verandering van de prognose bij hodgkinlymfoom-overlevers door screening hierop hebben aangetoond. Hartfalen tijdens zwangerschap na behandeling voor hodgkinlymfoom Tijdens zwangerschap na een behandeling voor hodgkinlymfoom dient men er op bedacht te zijn dat tekenen van hartfalen kunnen ontstaan (waar men dit op grond van leeftijd niet zou verwachten). Bij vermoeden op hartfalen wordt geadviseerd naar een cardioloog te verwijzen.

17 Zijn er adequate methoden om afwijkingen op te sporen die het risico op een TIA of CVA bij 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom verhogen? Wat zijn de effecten van vroege detectie van zulke afwijkingen op een TIA of CVA op het uiteindelijke krijgen ervan en sterfte eraan? Hier wordt verwezen naar de diagnostiek zoals hierboven beschreven bij de cardiovasculaire aandoeningen. Voor het diagnosticeren van stenose van de halsarteriën zijn auscultatie, echografie en angiografie de meest aangewezen technieken. Er zijn geen prospectieve studies beschreven die deze technieken als screeningsmethode gebruiken bij vroege detectie van TIA en CVA. Screeningsadviezen De screening op ziekten van de carotiden is controversieel. In het algemeen wordt de nadruk gelegd op het opsporen en behandelen van de traditionele risicofactoren, zoals hypertensie, hyperlipidemie en diabetes mellitus.

18 Conclusies Waarde van biomarkers algemene bevolking - Niveau 1: Het is aangetoond dat BNP en NT-proBNP geschikte biomarkers zijn om linkszijdig klinisch hartfalen uit te sluiten.[a1 Doust , A1 Latour-Perez ] - Niveau 1: Het is aangetoond dat er in de algemene populatie en bij patiënten met een stabiele vasculaire aandoening een sterke correlatie is tussen BNP-waarden en het risico op cardiovasculaire ziekten in het algemeen.[a2 Rutten , A1 Di Angelentino ] - Gebrek aan bewijs: De diagnostische waarde van biomarkers voor het aantonen van linkerventrikeldysfunctie is laag.[a1 Doust , A1 Latour-Perez ] Waarde van biomarkers overlevers van kanker - Niveau 3: Er zijn aanwijzingen dat een verhoogd (NTpro)BNP gerelateerd is aan het risico op latere ontwikkeling van linkerventrikeldysfunctie of klinisch hartfalen na anthracyclinehoudende chemotherapie.[a2 Bryant , C Aggarwal , C Krawczuk ] - Gebrek aan bewijs: Er is gebrek aan bewijs met betrekking tot de diagnostische en de prognostische waarde van biomarkers voor latere ontwikkeling van ischemische hartziekten, linkerventrikeldysfunctie of klinisch hartfalen na mediastinale radiotherapie. - Gebrek aan bewijs: Er is gebrek aan bewijs dat een verhoogd troponinegehalte bij langetermijn-overlevers van kanker een voorspellende waarde heeft voor late cardiotoxiciteit na anthracyclinehoudende chemotherapie. Beeldvorming - Gebrek aan bewijs: Er is gebrek aan bewijs dat een verlaagde ejectiefractie (EF) of verkortingsfractie (FS) een voorspellende waarde heeft met betrekking tot het ontstaan van klinisch hartfalen in overlevers van hodgkinlymfoom behandeld met anthracyclines of radiotherapie. - Gebrek aan bewijs: Er is gebrek aan bewijs dat afwijkende bevindingen op een CT-scan (inclusief CAC-score bepaling) of MRI-scan van het hart een toegevoegde diagnostische waarde en een voorspellende waarde hebben voor latere klinische problemen, noch bij overlevers van hodgkinlymfoom, noch bij andere kankeroverlevers. - Gebrek aan bewijs: Er is gebrek aan bewijs dat stresstests in de screening van hodgkinlymfoom-overlevers met een verhoogd risico op ischemische hartziekten effectief zijn.

19 Diagnostiek CVA / TIA - Niveau 1: Het is aangetoond dat bestraling van de hals leidt tot een verhoogd risico op CVA en TIA.[A2 Bowers , A2 De Bruin ] - Niveau 2: Het is aannemelijk dat de aanwezigheid van algemene risicofactoren voor hart- en vaatziekten extra aan het verhoogde risico op CVA en TIA bij kan dragen.[b de Bruin , B Hull ] - Gebrek aan bewijs: Er is gebrek aan bewijs dat het risico op CVA en TIA verhoogd is na alleen chemotherapie, of dat chemotherapie het risico bij bestraalde patiënten verder verhoogt. - Gebrek aan bewijs: Er is gebrek aan bewijs dat screening en een daarop volgende interventie het risico op TIA en CVA verlaagt bij overlevers van hodgkinlymfoom die op de hals bestraald zijn. - Gebrek aan bewijs: Er is gebrek aan bewijs dat screening van patiënten die zijn behandeld met bestraling op alleen de hals kosteneffectief is om het risico op TIA en CVA te verlagen.

20 Zoeken en selecteren Na analyse van de knelpunten door de werkgroepen zijn de uitgangsvragen voor de wetenschappelijke onderbouwing opgesteld. Hierbij werd gebruik gemaakt van de PICOsystematiek (PICO = patient problem or population, intervention, comparison (C), outcome(s)). 1 Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de wetenschappelijke vraagstelling met PICO: P: 5-jaarsoverlevers van hodgkinlymfoom C: geen screening, onderlinge vergelijking van verschillende screeningsmethoden O: voorspellende waarde screeningsmethoden voor vasculaire aandoeningen Studiedesign: gerandomiseerde studies, cross-sectionele studies, case-control studies Cardiomyopathie: I: Anamnese (dyspnoe), lichamelijk onderzoek (oedeem), X-thorax, ECG, echocardiografie, CT scan, co-morbiditeit (DM, hyperthyreoïdie) Coronairlijden: I: Anamnese (angineuze klachten), X-thorax, ECG, echocardiografie, CT scan, coronairangiografie, inspanningsonderzoek, co-morbiditeit (hypertensie, DM, lipidenstoornissen) Klepgebreken: I: Auscultatie, X-thorax, ECG, echocardiografie (+doppler) Pericarditis (chronisch): I: X-thorax, ECG, echocardiografie Voor de beantwoording van de uitgangsvragen hebben wij gezocht naar systematische reviews, boeken over de late effecten van hodgkinlymfoom, en naar Nederlandse en internationale richtlijnen over de desbetreffende aandoeningen. Daarnaast zijn artikelen gebruikt uit over de desbetreffende aandoeningen die getraceerd zijn via Pubmed in januari-mei De volgende zoektermen werden gebruikt: Zoektermen voor hart, TIA en CVA: # Heart Cardio* Heart failure Asymptomatic heart failure Ejection fraction Shortening fraction Cardiac dysfunction

21 Stroke TIA # Deze zoektermen zijn gecombineerd met cancer en/of Hodgkin en/of lymphoma en/of: Radiotherapy, radiation Chemotherap*, anthracyclin* OR anthracyclines Screening Chest X-ray, CT, low dose CT, PET MRI Ultrasound Biomarkers Myocardial markers Cardiac enzymes ProBNP of Pro-BNP Brain AND (B-type) AND natriuretic peptide Op basis van de titel, abstract en volledige tekst is beoordeeld of het artikel voldeed aan de gestelde PICO-criteria (zie uitgangsvragen). Indien dit het geval was, is het artikel door drie van de werkgroepleden (BMPA, LK en ES) gescoord. De definitieve conclusies zijn hier op gebaseerd en voorzien van een evidence-niveau (1-3 of gebrek aan bewijs). Voor het indelen van de methodologische kwaliteit van individuele studies en de niveaus van de conclusies is gebruik gemaakt van de door het CBO ontwikkelde Evidence-based richtlijnontwikkeling-methodiek (EBRO; zie

22 Evidence tabellen Tabel 1. Screening van algemene bevolking gebruik makend van biomarkers - systematische reviews en meta-analyses Studie ID Hill 2007* Ewald 2008 Methode Systematische review RCTs en observationele studies ( ) waaronder 7 screeningsstudies (2 crosssectionele studies, 4 cohortstudies en1 casecontrolestudie; steekproefgrootte: ) Meta-analyse van 13 screeningsstudies in de algemene bevolking naar linkerventrikeldysfunctie ( ); in 9 van deze studies was EF<40% of equivalent daarvan de referentie Patiëntkarakteristieken - Leeftijd: jaar - Prevalentie: 1-33% - Mannen: 0-50% - Mediane/ gemiddelde leeftijd: jaar - Steekproeven algemene bevolking Diagnostische test - Index-test: BNP (n=5), NT-proBNP (n=1), BNP en NTproBNP (n=1) - Referentie: LVEF - Index testen: BNP (n=9), NT-proBNP (n=2), BNP en NTproBNP (n=2) - Referentiestandaard: EF/fractional shortening/significan te diastolische dysfunctie Resultaten: primaire uitkomst - Sensitiviteit: 26-98% - Specificiteit: 44-88% - DOR: 2, Sensitiviteit: 44-92% - Specificiteit: 38-91% - Gecombineerde DOR: 9,3 (4,7-19) Resultaten: secundaire en andere uitkomsten B-type natriuretic peptides zijn niet geschikt voor screening van asymptomatische patiënten - BNP is superieur boven NT-proBNP - Zowel BNP als NTproBNP zijn minder betrouwbaar met het toenemen van de leeftijd - Des te ernstiger de linkerventrikelsystolische dysfunctie des te preciezer werkt de test Kritische beschouwing van de studie - Studies hadden betrekking op verschillende populaties van wisselende samenstelling - Data m.b.t. NT-proBNP onvoldoende om definitieve conclusies te kunnen trekken - 1 uit 7 studies omvatte slechts 47 patiënten - Kwaliteit van de studie: A1 - Studies hadden betrekking op verschillende populaties van wisselende samenstelling - Kwaliteit van de studie: A1 * in deze tabel zijn uitsluitend gegevens opgenomen die betrekking hebben op screening; het systematische review beschrijft ook een overzicht van symptomatische patiënten in deze tabel zijn uitsluitend gegevens opgenomen die betrekking hebben op screening; de meta analyse beschrijft ook een overzicht van symptomatische patiënten RCT: randomized clinical trial; DOR: diagnostische odds ratio, LVEF: linkerventrikel-ejectiefractie, EF: ejectiefractie NB. 6 studies zijn zowel in het systematische review als in de meta-analyse opgenomen

23 Tabel 2. Screening van de algemene populatie gebruik makend van biomarkers - primaire studies Studie ID Methode Patiëntkarakteristieken Betti Costello- Boerrigter Macheret Cohortstudie - Screening op ALVD* in mensen met een verhoogd risico op HF met hypertensie of diabetes mellitus, maar geen tekenen van HF (n=1012) - Cohortstudie - Goed omschreven aselecte steekproef in Minnesota, US (n=1869) - Cohortstudie - Goed omschreven aselecte steekproef in Minnesota, US (n=1939) opeenvolgende patiënten bij 110 huisartsen - Mannen: 48% - Gemiddelde leeftijd: 66,4±7,8 jaar - Hypertensie: 92% - DM: 41% - Hypertensie + DM: 33% - Leeftijd: 62 (45-96) - Mannen: 48% - Hypertensie: 37,1% - DM: 7,8% - CAD: 12,4% - HF in verleden: 2,2% - EF<40%: 2% - EF<50%: 6% - Leeftijd: 61,8 jaar (53,6 70,5) - Mannen: 48% - Hypertensie: 28% - DM: 7% - CAD: 12% - HF in verleden: 3% - EF<40%: 2% Diagnostische test - Indextest: NTproBNP -Referentie: standaard echocardiografie - Indextesten: NTproBNP, BNP (variabele afkapwaarden) - Referentie: standaard echocardiografie - Indextest: probnp1-108 (afkapwaarde 65 ng/l) -Referentie standaard: EF<40% Resultaten: primaire uitkomst - Sensitiviteit: 85,7-100% - Specificiteit: 56,0-92,9% - NPV: 99,5-100% - PPV: 59,9-92,7% - Conclusie: NT-proBNP kan gebruikt worden door huisartsen om ALVD uit te sluiten bij mensen met hypertensie of DM - Sensitiviteit: 86,5% - Specificiteit: 86,0% - % dat gescreend moest worden n.a.v. afwijkende onderzoeksresultaten: 15,4% - % negatieve echocardiografieën : 88,9% % bij wie aandoening werd gemist: 13,5% - Sensitiviteit: 78,8% - Specificiteit: 86,1% Resultaten: secundaire en andere uitkomsten - Beste afkapwaarde voor NT-proBNP: 125 pg/ml - Prevalentie van matigernstige diastolische dysfunctie of systolische dysfunctie: 5,1% - NT-proBNP was tenminste even betrouwbaar als BNP bij het opsporen van LV-dysfunctie en was beter in sommige subgroepen ProBNP1 108 circuleert bij de meerderheid van gezonde mensen en wordt sterk beïnvloed door geslacht, leeftijd, hartfrequentie en BMI - ProBNP1 108 was Kritische beschouwing van de studie - Prevalentie van systolische dysfunctie slechts 1,1% (n=11) - Kwaliteit van de studie: A2 Kwaliteit van de studie: A2 - ProBNP1 108 assay is nieuw - Kwaliteit van de studie: A2

24 Luers 2010** Patiënten in de huisartsenpraktijk zonder HF maar met risicofactoren (n=542) - EF<50%: 6% - Matige of ernstige diastolische dysfunctie: 8% van de 2273 uitgenodigden uit 58 huisartspraktijken namen deel - Gemiddelde leeftijd±sd: 63 ±11 jaar - Man: 58% - Hypertensie: 86% - DM: 31% - Coronaire hartziekten: 30% - 4% verminderde systolische functie - 3% ernstige diastolische dysfunctie - Index test: NTproBNP (afkapwaarde 209,5 pg/ml) - Referentie standaard: EF<50% en/of ernstige diastolische dysfunctie - Sensitiviteit: 74% - Specificiteit: 75% - NPV: 74% een sensitieve en specifieke biomarker voor het opsporen van LV-systolische dysfunctie, vergelijkbaar met BNP1 32, maar minder goed dan NT-proBNP1 76, in verschillende subgroepen van de populatie Een combinatie van klinische variabelen met natriuretische peptides in een scoringssysteem is superieur aan natriuretische peptides alleen en superieur aan een scoringsssteem zonder NT-proBNP voor het diagnosticeren van ernstige diastolische en systolische dysfunctie - Risicoschattingsmodel ontwikkeld en gevalideerd in dezelfde populatie - Kwaliteit van de studie: A2 ALVD: asymptomatische linkerventrikeldysfunctie; DM: diabetes mellitus; HF: hartfalen; NPV: negative predictive value = negatief voorspellende waarde; PPV: positive predictive value = positief voorspellende waarde; CAD: coronary artery disease; BMI: body mass index; SD= standaard deviatie * ALVD in studie Betti gedefinieerd als: globale systolische dysfunctie EF 50% of diastolische dysfunctie gebaseerd op 3 klassieke patronen. grotendeels dezelfde patiëntengroepen **gebruik makend van screeningsmodel waarin alleen NT-proBNP met een afkapwaarde van pg/ml

25 Tabel 3. Screening na cardiotoxische chemotherapie (kinderen en volwassenen) systematische review Studie ID Methode Patiëntkarakteristieken Diagnostische test Resultaten: primaire uitkomst Resultaten: secundaire en andere uitkomsten Kritische beschouwing van de studie Bryant Systematische review van 7 studies (1 RCT en 6 cohortstudies) in kinderen behandeld met anthracyclines - Kinderen behandeld met anthracyclines - Indextest: BNP, ANP, ctnt - Referentiestandaard: echocardiografische studies Het trekken van conclusies is moeilijk door beperkt bewijs Meer onderzoek is nodig - Aantal patiënten beperkt (aantallen blootgesteld ; totaal: 256) - Kwaliteit van de studie: A2 RCT: randomized clinical trial; BNP: Brain natriuretic peptide; ANP: Atriaal natriuretisch peptide; ctnt: c troponine T

26 Tabel 4. Screening na cardiotoxische chemotherapie (kinderen en volwassenen) primaire studies Studie ID Methode Patiënt-karakteristieken Diagnostische test Resultaten: primaire uitkomst Aggarwal Krawczuk Prospectieve studie - Patiënten behandeld met anthracyclines 1 jaar voor metingen (n=63, waarvan 10 met lymfoom) - Geen controlegroep - Prospectieve studie in kinderen behandeld met anthracyclines(n=44) - Controles: gezonde kinderen (n=37) - Mediane leeftijd: 13,1 (6,5-26,5) - Man: 59% - Mediane interval sinds anthracyclinebehandeling: 3.8 jaar (1,1-17,5) - Anthracyclinedosis: 165 mg/m 2 (45-520) - Cardiale dysfunctie: 41% - Leeftijd: 6-23 jaar - Mannen: 68% - ALL: 37 patiënten - HL: 7 patiënten* - Anthracyclinedoses mg/m 2 - Interval sinds blootstelling aan anthracyclines: 5,9±2,9 jaar - Indextest: BNP - Referentiestandaard: echocardiografie - Indextest: NTproBNP - Referentiestandaard: echocardiografie Sawaya Prospectieve studie - Leeftijd: 48±10 jaar - Index test: bij patiënten >18jaar - Tijd meting in relatie tot troponin I, NTproBNP met HER2pos blootstelling aan borstkanker die anthracyclines: - Referentiestandaard: trastuzumab zouden uitgangssituatie, 3 and 6 krijgen na eerdere maanden echocardiografie anthracycline - Behandeling bevatte 240 houdende mg/m 2 doxorubicine of 300 behandeling (n=43) mg/m 2 epirubicine - Geen controles * alle Hodgkinlymfoompatiënten warden ook behandeld met mediastinale bestraling Plasma-BNP was significant verhoogd bij patiënten behandeld met anthracyclines en late cardiale dysfunctie, hoewel er een aanzienlijke overlap was in de waarden tussen de groepen met en zonder cardiale dysfunctie. - Mediane niveaus van NTproBNP waren niet significant hoger dan die van controles (p=0.059) - Echocardiografische bevindingen normaal - Afname van longitudinal strain en toename van troponin I na 3 maanden waren onafhankelijke voorspellende waarden voor het optreden van cardiotoxiciteit na 6 maanden - NT-proBNP normaal Resultaten: secundaire en andere uitkomsten Cardiale dysfunctie werd gezien in een significant deel van de patiënten, zelfs na lage doses anthracyclines. Kritische beschouwing van de studie - Aantal patiënten beperkt - Anthracyclinedosis relatief laag - Kwaliteit van de studie: B - Beperkt aantal patiënten - Conclusies getrokken door de auteur enigszins prematuur - Kwaliteit van de studie: B - - Beperkt aantal patienten - Follow up interval slechtsmax 6 maanden - Kwaliteit van de studie: B Afkortingen: ALL; acute lymfatische leukemie; HL: hodgkinlymfoom

27 Geldigheid Uiterlijk in 2017 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De NVRO is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied. Algemene gegevens Deze richtlijn werd ontwikkeld in het kader van het BETER-project (Beter na Hodgkin: Evaluatie van de langetermijneffecten van chemo- en Radiotherapie). De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd met een subsidie van KWF-Alpe d HuZes (projectnummer NKI ). Doel en doelgroep Het doel van de BETER-richtlijnen is het ondersteunen van hoogkwalitatieve en uniforme langetermijn-nazorg voor overlevers van hodgkinlymfoom. De richtlijnen gaan over relevante late effecten waarvan bekend is dat zij relatief vaak optreden na behandeling voor hodgkinlymfoom.

28 Samenstelling werkgroep Voor elk van de BETER-richtlijnen is in 2011 een multidisciplinaire werkgroep opgericht, bestaande uit leden van het BETER-consortium en waar nodig aangevuld met externe experts. Elke werkgroep had twee voorzitters en werd ondersteund door één van de BETERprojectcoördinatoren voor het uitwerken van de richtlijnen en de wetenschappelijke onderbouwing. Voor de BETER-richtlijn Cardiovasculaire schade na hodgkinlymfoom bestond de werkgroep uit: Dr. B.M.P. Aleman, radiotherapeut-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam Dr. J. Borger, radiotherapeut-oncoloog, MAASTRO clinic, Maastricht Dr. J.C. Kluin-Nelemans, internist-hematoloog, UMCG, Groningen Dr. A.D.G. Krol, radiotherapeut-oncoloog, LUMC, Leiden Dr. H.C.M. Schouten, internist-hematoloog, AZM, Maastricht Dr. L.C. Kremer, kinderarts, AMC Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam Dr. W. Kok, cardioloog, AMC, Amsterdam Prof. dr. ir. F.E. van Leeuwen, epidemioloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam Dr. E. Sieswerda, arts-epidemioloog, AMC Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam Dr. J.M. Zijlstra, internist-hematoloog, VUmc, Amsterdam Dr. M.B. van t Veer, internist-hematoloog en coordinator BETER-project, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam

29 Belangenverklaringen De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (KiMS), een overzicht vindt u hieronder: Naam werkgroeplid Belangen Toelichting Dr. B.M.P. Aleman 1) Projectleider BETER 1-3: Onbetaald 2) Lid executive committee EORTC lymphoma group 3) Voorzitter Radiotherapy subcommittee EORTC lymphoma group Dr. J. Borger Geen Dr. J.C. Kluin-Nelemans Geen Dr. A.D.G. Krol Geen Dr. H.C.M. Schouten Geen Dr. L.C. Kremer Geen Dr. W. Kok 1) Voorzitter Amsterdams Hartfalen Overleg 2) Deelname commissie Dutch Childhood Oncology Group 3) PRIMA2-studie Nederlandse Hartstichting 1-2: Onbetaald 3) Niet aan deze richtlijn gerelateerd Prof. dr. ir. F.E. van Leeuwen 1) Projectleider BETER 2) Lid stuurgroep HEBON 3) Lid Wetenschappelijke adviesraad Nederlands DES centrum 4) Lid Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer 5) Lid Permanent Health Council Committee on Health effects of Electromagnetic Fields and Radiofrequency radiation 6) Lid adviesraad patientenvereniging Hematon 7) Lid Wetenschappelijke Raad Pink Ribbon 8) Lid CBS-commissie provisie doodsoorzaken 1-16: Onbetaald