Syndroom van POEMS. Verslag van een zeldzame plasmaceldyscrasie in Nederland. Auteur: Pepijn Langbroek Studentnummer: S

Transcriptie

1 Syndroom van POEMS Verslag van een zeldzame plasmaceldyscrasie in Nederland Auteur: Pepijn Langbroek Studentnummer: S Facultair begeleider: Mw. drs. E.G.M. de Waal, internist-hematoloog MCL Tweede begeleider: Prof. dr. E. Vellenga, hematoloog UMCG Onderzoek locatie: Afdeling Hematologie van het Medisch Centrum Leeuwarden en het Universitair Medisch Centrum Groningen

2 2

3 Samenvatting Het syndroom van POEMS is een zeldzame plasmaceldyscrasie gekenmerkt door polyneuropathie, sclerotische bothaarden, de ziekte van Castleman, verhoogde VEGF concentratie, organomegalie, overvullingskenmerken, endocrinopathie, huidveranderingen, papiloedeem, trombocytose en polycythemie. Deze retrospectieve studie geeft een overzicht van de kenmerken, de behandeling en het ziektebeloop van patiënten met het syndroom van POEMS in Nederland. 27 patiënten werden geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd was 51 jaar, 67% was man. De mediane tijd tussen het ontstaan van klachten en de diagnose was 15 maanden (range 2-36 maanden). 74% presenteerde zich met polyneuropathie als één van de eerste klachten. Veelvoorkomende kenmerken naast plasmaceldyscrasie en polyneuropathie (verplicht voor diagnose) waren een verhoogd VEGF (100%), huidafwijkingen (78%), endocrinopathie (71%) en sclerotische bothaarden (70%). De mediane follow-up tijd was 32 maanden. Lenalidomide/Dexamethasontherapie werd gegeven aan 56% van de patiënten en was effectief bij 73%. Hoge dosering melfalan gevolgd door een autologe stamcel reinfusie was de meest frequent toegepaste (65%) en meest effectieve (100%) behandeling. Uiteindelijk had 65% van de patiënten enige hematologische respons, 100% enige VEGF-respons en 71% enige neurologische respons, terwijl 88% van de patiënten de behandelingen met goede effectiviteit had afgerond. 1 patiënt overleed ten gevolge van de ziekte. Behandeling met corticosteroïden alleen werd als enige geassocieerd met een slechtere hematologische respons (p=0,04). De tijd tot diagnose, ziekte-kenmerken en de andere behandelingen hielden geen verband met de klinische, hematologische, neurologische en VEGF-respons. Concluderend kan worden gesteld dat, wanneer de diagnose eenmaal gesteld is, behandeling zeer effectief is. De eerder voorgestelde responsen voor het vervolgen van de ziekte lijken geen goede weerslag te geven van de effectiviteit van de behandeling. Summary POEMS syndrome is a rare plasma cell dyscrasia characterized by polyneuropathy, sclerotic bone lesions, Castleman disease, elevated VEGF levels, organomegaly, extravascular volume overload, endocrinopathy, skin changes, papilledema, thrombocytosis and polycythemia. In this retrospective study an overview is presented of the characteristics, treatment and course of patients diagnosed with POEMS syndrome in the Netherlands. 27 patients were included. The mean age was 51 years, 67% was male. The median time between onset of disease and diagnosis was 15 months (range 2-36 months). 74% presented with polyneuropathy as one of the initial symptoms. The most frequent characteristics besides a plasma cell dyscrasia and polyneuropathy (mandatory for diagnosis) were elevated VEGF levels (100%), skin changes (78%), endocrinopathy (71%) and sclerotic bone lesions (70%). The median follow-up time was 32 months. Lenalidomide/Dexamethasone therapy was used in 56% of patiënts and was effective in 73%. High-dose melphalan followed by an autologous stem cell re-infusion was the most frequent (65%) and most effective (100%) treatment. Eventually 65% of patient had a hematologic response, 100% a VEGF-response and 71% a neurologic response, while 88% of treatments were successfully completed. 1 patient died as a consequence of the disease. Treatment with corticosteroids alone appeared to be the only treatment with a negative effect on the hematologic response (p=0,04). The time to diagnosis, disease-characteristics and the other treatments were not associated with the clinical, haematologic, neurologic or VEGFresponse. In conclusion, when diagnosis is finally made, treatment can be very effective. The proposed responses for disease follow-up seem to be lacking an association with therapy effectiveness. 3

4 4

5 Inhoudsopgave Titelpagina... 1 Samenvatting... 3 Summary... 3 Introductie... 7 Epidemiologie... 7 Geschiedenis... 7 Diagnostische criteria... 7 Pathofysiologie... 7 Kenmerken van het syndroom van POEMS... 9 Behandeling Follow-up Overleving Het syndroom van POEMS in Nederland Vraagstelling Materiaal en methoden Goedkeuring Patiënten Dataverzameling Evaluatie van behandeling Uitkomstmaten Statistische analyse Resultaten Algemene karakteristieken Ziektekenmerken Verplichte criteria Ziektekenmerken Major en minor criteria Behandeling Follow-up en overleving Discussie Conclusie Referenties Bijlagen

6 6

7 Introductie Het syndroom van POEMS is een zeer zeldzame paraneoplastische aandoening ten gevolge van een plasmaceldyscrasie. Het acroniem POEMS staat voor polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoclonaal paraproteïne (M-proteïne) en huidafwijkingen ( skin changes )(1). Andere kenmerken welke niet zijn opgenomen in dit acroniem zijn de ziekte van Castleman, osteosclerotische bothaarden, een verhoogde concentratie vascular endothelial growth factor (VEGF), overvullingskenmerken (oedeem, ascites, pleuravocht en pericardeffusie), papiloedeem, trombocytose en polycythemie. Het ziektebeeld staat ook wel bekend als het syndroom van Takatsuki en het syndroom van Crow-Fusake(2,3). Epidemiologie De exacte incidentie van het syndroom van POEMS is onbekend. De prevalentie werd in een Japans onderzoek geschat op ongeveer 0,3 per 100:000(4). In twee overzichtsartikelen van elk 99 patiënten bleek de mediane leeftijd ten tijde van presentatie respectievelijk 51 en 45 jaar. Respectievelijk 63% en 58% van de patiënten was man(5,6). Geschiedenis Het syndroom van POEMS werd in retrospect voor het eerst beschreven in 1938 door Scheinker(7). Hij beschreef in een autopsierapport een 39-jarige man met een solitair plasmacytoom, sensomotorische polyneuropathie en twee diep gepigmenteerde huidafwijkingen op de borst. Later volgden meerdere case-reports, onder andere door Crow in 1956, die twee patiënten beschreef met een osteosclerotisch plasmacytoom, neuropathie, trommelstokvingers, hyperpigmentatie, witte vingernagels, milde lymfadenopathie en enkeloedeem. Daarbij legde hij een verband tussen myelomatose en neurologische afwijkingen(8). Aguayo omschreef de ziekte in 1964 als een variant van multipel myeloom met osteoblastische in plaats van osteolytische haarden(9). Het was echter pas tegen het einde van de jaren zeventig dat het klachtenpatroon als aparte entiteit werd gezien, mede dankzij Iwashita die een literatuurreview publiceerde in 1977(10,11). Bardwick bedacht in 1980 het acroniem POEMS als aanduiding voor het ziektebeeld. Hij suggereerde deze afkorting om de herkenbaarheid van de belangrijkste kenmerken van het syndroom te vergroten(1,11). Diagnostische criteria De diagnostische criteria zoals opgesteld door de Mayo Clinic staan weergegeven in tabel 1(12). Deze criteria zijn overgenomen door de internationale myeloom werkgroep (IMWG)(13,14). Vereist zijn een polyneuropathie en een monoklonale plasmacelpopulatie, naast tenminste één ander major en één minor criterium. Deze criteria zijn in 2007 voor het laatst bijgewerkt, nadat eerdere criteria te breed bleken(5,11,15). Pathofysiologie De oorzaak voor het syndroom van POEMS ligt vermoedelijk in een monoklonale plasmacelstoornis, getuige het feit dat behandeling gericht op deze afwijking tot goede resultaten leidt(16). M-proteïne is aantoonbaar door middel van immunofixatie en elektroforese, maar de concentratie is over het algemeen laag. Het M-proteïne is in meer dan 95% van de gevallen van het type IgA- of IgG-lambda. Hierdoor bestaat het vermoeden dat de lambda-keten een belangrijke rol speelt in de pathofysiologie(17). In het beenmerg kunnen, naast reactieve veranderingen, monoklonale plasmacellen worden aangetroffen. Beenmerginfiltratie voert echter niet de boventoon bij het syndroom van POEMS. De totale concentratie plasmacellen is bij de meeste patiënten minder dan 5%. Bij 33% van de patiënten wordt zelfs helemaal geen monoklonale plasmacelpopulatie 7

8 aangetroffen in het beenmerg(18). Bij deze patiënt komt het M-proteïne voort uit een plasmacytoom(19). Tabel 1. Diagnostische criteria syndroom van POEMS en voorkomen symptomen(12) Diagnostische criteria / andere symptomen Vereiste major criteria: Polyneuropathie 100 Monoklonale plasmacelpopulatie 100 Overige major criteria (1 vereist): Ziekte van Castleman Verhoogd VEGF* Sclerotische bothaarden Minor criteria (1 vereist) Organomegalie (splenomegalie, hepatomegalie, lymfadenopathie) Frequentie van voorkomen (%) Niet gerapporteerd Verhoogd extravasculair volume (oedeem, pleuravocht, ascites, pericardeffusie) Endocrinopathie (bijnieren, schildklier, hypofyse, bijschildklier, alvleesklier, gonaden)** Huidafwijkingen (hyperpigmentatie, hypertrichose, glomeruloïde hemangiomen, plethora, acrocyanose, witte nagels) Papiloedeem Polycythemie, trombocytose Overige symptomen (niet vereist): Trommelstokvingers, gewichtsverlies, hyperhydrose, pulmonale hypertensie, restrictief longlijden, stollingsstoornissen, diarree, verlaagd vitamine B12 *Serum-VEGF >1920 ng/l is 98% specifiek en 73% sensitief voor POEMS-syndroom(20). **Vanwege de hoge prevalentie van diabetes mellitus en schildklierafwijkingen is enkel de aanwezigheid van één van deze diagnoses niet voldoende om aan dit criterium te voldoen. Oorspronkelijke tabel afkomstig uit Dispenzieri A. How I treat POEMS syndrome. Blood 2012;119: (12). De tabel is grotendeels overgenomen uit Aalbers A. Papiloedeem als eerste presentatie van het POEMS-syndroom. Ned Tijdschr Hematol 2016;13:57-61(21) Het vermoeden bestaat dat overproductie van pro-angiogene en pro-inflammatoire cytokines (zoals VEGF, TNF-α, IL-1β en IL-6) een rol spelen bij de ontwikkeling van de diverse kenmerken van het syndroom van POEMS(16). Het cytokine VEGF is vaak sterk verhoogd, mogelijk als direct gevolg van de monoklonale plasmacellen(22). Zo werd VEGF aangetoond in het cytoplasma van plasmacellen uit een plasmacytoom(23). Een concentratie van 200 ng/l in plasma (specificiteit 95%; sensitiviteit 68%) of 1920 ng/l in serum (specificiteit 98%; sensitiviteit 73%) is een van de major criteria voor de diagnose(20,24). Van VEGF is bekend dat het leidt tot een verhoging van de vasculaire permeabiliteit en belangrijk is bij de 8

9 angiogenese. Gezien deze eigenschappen wordt VEGF gezien als één van de mogelijk veroorzakers van de diverse symptomen van het syndroom van POEMS(25). Overexpressie van VEGF is bijvoorbeeld aangetoond in de vasa nervorum, waar het vermoedelijk leidt tot hypertrofie en proliferatie van endotheelcellen, met microangiopathie en vermindering van zuurstofaanbod aan de zenuwen tot gevolg(26). Anti-VEGF therapie met bevacizumab heeft echter geleid tot wisselende resultaten(27 29). Kenmerken van het syndroom van POEMS Het syndroom van POEMS gaat vaak gepaard met een ernstige achteruitgang van de kwaliteit van leven. De polyneuropathie, per definitie aanwezig bij het syndroom van POEMS, staat daarbij veelal op de voorgrond(5). Deze is vaak snel-progressief en gaat gepaard met zowel sensibele als motorische uitvalsverschijnselen ten gevolge van demyelinisatie en axonaal verlies. Een daarbij veelvoorkomende klacht is neuropathische pijn in de voeten. Veel patiënten belanden in een rolstoel(30). De polyneuropathie is vaak het eerste symptoom van het syndroom van POEMS en kan dan foutief worden aangezien voor een andere neuropathie. Met name de diagnose chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) wordt met enige regelmaat gesteld. Helaas is de primaire behandeling voor CIDP, behandeling met immunoglobulines, niet effectief bij het syndroom van POEMS. Mede als gevolg van deze vertraging is de mediane tijd tussen aanvang van klachten en diagnose maanden(6,11,30). Enkele andere plasmacelaandoeningen in de differentiaaldiagnose welke gepaard kunnen gaan met polyneuropathie zijn MGUS, multipel myeloom en een lichteketen-amyloïdose. Het onderscheid met deze ziektebeelden is belangrijk omdat de prognose en behandeling van deze ziektebeelden wezenlijk van elkaar verschillen. De ziekte van Castleman is een zeldzame lymfoproliferatieve aandoening. Er bestaan twee vormen, een unifocale en een multicentrische variant. De multicentrische variant is een systeemziekte met gegeneraliseerde lymfadenopathie en heeft diverse overeenkomsten met het syndroom van POEMS(31,32). Indien deze vorm van de ziekte van Castleman gepaard gaat met een monoklonale plasmacel en een polyneuropathie, wordt gesproken van het syndroom van POEMS. De ziekte van Castleman wordt bij 11-25% van de patiënten met het syndroom van POEMS aangetroffen in de lymfeklieren(5,6). Vermoedelijk is dit onderbelicht, aangezien niet iedere patiënt met het syndroom van POEMS een lymfeklierbiopt ondergaat(5). De lymfadenopathie bij de ziekte van Castleman kan ook worden geschaard onder het criterium organomegalie, waar tevens hepatomegalie en splenomegalie onder vallen. De bothaarden bij het syndroom van POEMS zijn vrijwel altijd sclerotisch, al hoewel lytische afwijkingen met een sclerotische rand ook voorkomen. Botpijnen komen weinig voor(5). Overvullingskenmerken kunnen bestaan uit oedeem, pleuravocht, ascites en pericardeffusie. Endocrinopathie wordt frequent gezien bij het syndroom van POEMS. Het kan optreden binnen alle endocriene systemen. Vaak gaat het om hypogonadisme, met als mogelijke gevolgen impotentie, gynaecomastie, galactorroe en menstruatiestoornissen. Minder frequent zijn schildklierfunctiestoornissen, problemen in de glucosehuishouding en adrenale insufficiëntie(33). Vanwege het frequent voorkomen van schildklierfunctiestoornissen en diabetes mellitus in de populatie wordt de aanwezigheid van één van deze stoornissen niet meegewogen voor het criterium endocrinopathie. Van de diverse dermatologische afwijkingen, te vinden in tabel 1, komen hyperpigmentatie en hemangiomen het meest voor. De hemangiomen zijn vaak van het glomeruloïde type, een sterke aanwijzing voor het syndroom van POEMS(34). 9

10 Papiloedeem komt voor bij één derde tot twee derde van de patiënten en gaat gepaard met wazig zien, diplopie, oogpijnen, een verhoogde intracraniële druk en een verhoogd liquoreiwit(5,6,35,36). Trombocytose en polycythemie zijn een veelvuldig voorkomend verschijnsel. Trombocytose kan een belangrijke rol spelen bij het onderscheid met CIDP(37). Naast bovenstaande kenmerken bestaan er nog diverse andere symptomen welke relatief vaak voorkomen bij het syndroom van POEMS, maar niet behoren tot de diagnostische criteria. Dit zijn trommelstokvingers, gewichtsverlies, hyperhidrose, pulmonale manifestaties, verhoogde tromboseneiging, diarree en een verlaagde concentratie vitamine B12(19). De pulmonale manifestaties betreffen meestal pulmonale hypertensie, restrictieve longafwijkingen, een verminderde diffusiecapaciteit en respiratoire spierzwakte(38). Behandeling De beste behandelresultaten zijn tot nu toe geboekt door de behandeling te richten op de onderliggende monoklonale plasmacelaandoening. De huidige behandelingsmogelijkheden daarvoor zijn radiotherapie, systemische therapie en stamceltransplantatie. De keuze voor één of een combinatie van deze behandelingsmogelijkheden is gebaseerd op de mate van plasmacel-infiltratie in het beenmerg en de klinische conditie van de patiënt(19). Van een lokaal proces is sprake indien patiënten drie of minder geïsoleerde bothaarden hebben en er geen monoklonale plasmacellen aangetroffen worden in het beenmerg. Deze patiënten kunnen worden behandeld met lokale radiotherapie. Van radiotherapie is aangetoond dat het de symptomen van het syndroom van POEMS kan verbeteren, en zelfs tot genezing kan leiden(39,40). Corticosteroïden kunnen als adjuvante therapie gebruikt worden om symptomen te onderdrukken(19). Worden er wel monoklonale plasmacellen in het beenmerg aangetroffen, of bestaan er meer dan drie bothaarden, dan is systemische therapie geïndiceerd. In sommige gevallen kan overwogen worden systemische therapie te combineren met (neo)adjuvante radiotherapie. Hierbij kan het effect van de primaire therapie, radiotherapie dan wel systemische therapie, zes tot twaalf maanden afgewacht worden alvorens al dan niet gestart wordt met de adjuvante therapie(19). De zeldzaamheid van het syndroom van POEMS heeft geleid tot een beperkt aantal onderzoeken naar de meeste effectieve systemische therapie. Er bestaat slechts één prospectief klinisch onderzoek naar de behandeling van het syndroom van POEMS. In dit onderzoek werd het effect van melfalan onder 31 patiënten onderzocht(41). Over het effect van lenalidomide verscheen in 2014 een systematische review, waarbij gegevens van 51 patiënten werden geanalyseerd(42). Beide middelen hebben goede resultaten met betrekking tot zowel de hematologische als de symptomatische respons. Naar Thalidomide is op dit moment een randomised controlled trial gaande(43), maar net als bortezomib kan het leiden tot geneesmiddel-geïnduceerde polyneuropathie(12). Hoge dosering melfalan therapie in combinatie met autologe stamcel reinfusie is een zeer effectieve therapie gebleken. In één studie werden 59 patiënten behandeld met een autologe stamcel reinfusie. De 5-jaars overleving was 94% en de 5-jaars progressie-vrije overleving was 75%(44). Naast de therapie gericht op de monoklonale plasmacel hebben veel patiënten baat bij ondersteunende behandelingen, waaronder revalidatietherapie, enkel-voetorthesen en soms ademhalingsondersteuning(19). Follow-up Het vervolgen van patiënten met het syndroom van POEMS is ingewikkeld vanwege de diversiteit van het klinische beeld(45). Er is voorgesteld om derhalve een combinatie van een 10

11 hematologische respons, een VEGF-respons en een symptomatische respons te hanteren(19). Een dergelijke follow-up werd toegepast in ten minste twee eerdere onderzoeken(39,44). De standaard hematologische responscriteria voor multipel myeloom maken gebruik van de concentratie M-proteïne en de ratio vrije lichte keten (VLK) kappa en lambda(46). Bij het syndroom van POEMS is M-proteïne weliswaar aantoonbaar in het serum, maar kwantificatie is vaak niet mogelijk(5). Daarbij blijft het M-proteïne ondanks effectieve behandeling bij veel patiënten aantoonbaar(39,44). De concentratie VLK-lambda neemt toe bij 67-90% van de patiënten. Slechts bij 13-18% van de patiënten is de kappa-lambda ratio afwijkend(47,48). Om deze problemen te bestrijden werden in de eerdergenoemde onderzoeken aangepaste hematologische responscriteria gebruikt(39,44). In verschillende studies werd aangetoond dat VEGF niet alleen een belangrijk criterium voor diagnose is, maar tevens wordt gezien als een belangrijke marker voor ziekteactiviteit(23,24,49,50). De VEGF-concentratie heeft een betere correlatie met de klinische respons dan de hematologische respons(24). Wel zijn er enkele case-reports gepubliceerd waarbij de VEGF-concentratie niet opnieuw steeg bij verergering van het ziektebeeld(51,52). Onlangs is er een tweede biomarker gevonden met dezelfde en mogelijk betere eigenschappen dan VEGF voor zowel de diagnostiek als het vervolgen van de ziekte, namelijk N-terminal Propeptide of Type I Collagen (20). Nader onderzoek zal dit nog moeten bevestigen. Polyneuropathie is vaak het meest vooraanstaande symptoom bij het syndroom van POEMS, waardoor het voor de hand lijkt te liggen dit kenmerk te gebruiken als marker voor de symptomatische respons. Hierbij moet wel in acht worden genomen dat er in de eerste maanden na aanvang van de behandeling weinig verbetering optreedt in de polyneuropathie(50,52,53). Het kan derhalve gemakkelijker zijn andere symptomen te vervolgen. Het verschilt echter per patiënt welk kenmerk symptomen veroorzaakt. Overleving Het syndroom van POEMS kent, mits adequaat behandeld, een chronisch beloop. De mediane overlevingsduur wordt geschat op 165 maanden(5). Enkele kenmerken, waaronder trommelstokvingers, pulmonale problemen, nierfunctiestoornissen en papiloedeem, zijn in verband gebracht met een kortere overlevingsduur. Het aantal verschillende kenmerken en de VEGF-concentratie houden daarmee geen verband(5,6,35). Het syndroom van POEMS in Nederland In Nederland is slechts weinig over het syndroom van POEMS gepubliceerd. Er is tweemaal een casuspresentatie over een patiënt met het syndroom van POEMS verschenen(21,54). In de overige artikelen waarbij het syndroom van POEMS benoemd werd, bleef het beperkt tot een korte casusbeschrijving(55) en een opname in de differentiaaldiagnose(56). Met dit onderzoek werd getracht alle patiënten met het syndroom van POEMS in Nederland in kaart te brengen. Er werd een overzicht gegeven van wijze van presentatie, ziektekenmerken, behandelstrategieën en respons. Er werd een advies geformuleerd met betrekking tot de diagnostiek, behandeling en het vervolgen van patiënten met het syndroom van POEMS. Vraagstelling Wat zijn de belangrijkste kenmerken van het syndroom van POEMS? Met welke symptomen presenteren patiënten zich? Welke behandelstrategieën worden in Nederland gevolgd en wat is het effect daarvan op de ziektekenmerken? Hoe wordt het effect van de behandeling vervolgd? 11

12 Materiaal en methoden Goedkeuring De Medisch Ethische Toetsingscommissie heeft geoordeeld dat dit onderzoek niet onder de reikwijdte van de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen valt (bijlage 1). Patiënten Alle Nederlandse universitaire medische centra en de centra voor hematopoietische stamceltransplantatie werden benaderd. Vermoedelijk zijn de meeste patiënten met het syndroom van POEMS in Nederland in deze centra behandeld. Voor het syndroom van POEMS bestaat geen aparte vermelding in de diverse registratiesystemen, waardoor de identificatie van patiënten moeizaam verliep. Uiteindelijk konden er in 8 medische centra gegevens van 29 patiënten worden verzameld (tabel 2). Patiënten werden gediagnosticeerd en behandeld tussen september 1987 en januari patiënten werden gediagnosticeerd voor het jaar Twee patiënten werden geëxcludeerd aangezien ze niet voldeden aan de nieuwe criteria voor het syndroom van POEMS. Eén patiënt voldeed strikt genomen ook niet de criteria vanwege de afwezigheid van de overige major criteria. Deze patiënt werd niet geëxcludeerd aangezien het VEGF nooit bepaald was en alle zes minor criteria aanwezig waren. Uiteindelijk werden de gegevens van 27 patiënten geanalyseerd. Tabel 2. Centra waar gegevens werden verzameld Centrum Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Erasmus MC, Rotterdam Universitair Medisch Centrum Utrecht Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Universitair Medisch Centrum Groningen Maastricht Universitair Medisch Centrum+ VU Medisch Centrum, Amsterdam St. Antoniusziekenhuis, Nieuwegein Dataverzameling Patiëntengegevens werden anoniem opgenomen in een SPSS-database en een tekstdocument. De volgende gegevens werden verzameld: algemene patiëntkenmerken, leeftijd ten tijde van diagnose, datum van eerste symptomen, presentatie, diagnose, behandelingen, remissie, recidief en overlijden of laatste contact, gegeven behandeling, foutieve diagnosen en behandelingen, aanwezigheid en ernst van ziektekenmerken ten tijde van diagnose en in verloop van de tijd, en gegevens van diverse aanvullende onderzoeken, waaronder laboratoriumuitslagen, functie-onderzoeken, pathologie-uitslagen en beeldvorming. Aangezien bloedonderzoeken in verschillende laboratoria werden uitgevoerd, werden de meeste laboratoriumuitslagen als normaal, verlaagd of verhoogd geregistreerd. Evaluatie van behandeling In eerste instantie werd voor iedere individuele behandeling bepaald of deze effectief was in de behandeling van het syndroom van POEMS (tabel 3). Het oordeel van de clinicus en de acties die daarop volgden, zoals terug te vinden in de medische dossiers, werden hiervoor als richtlijn gebruikt. Ook het optreden van een recidief werd op deze manier bepaald. De respons op behandeling werd verder onderverdeeld in een hematologische respons, een VEGF-respons en een symptomatologische respons(19). Niet voor elke categorie kon bij iedere patiënt een respons worden bepaald. 12

13 Tabel 3. Effectiviteit van de behandeling Goed effect Behandeling werd naar tevredenheid afgerond, met het verwachtte effect van de behandeling op de ziekte. Er was geen nadere behandeling nodig, behalve behandelingen om het effect te verzekeren (bijvoorbeeld autologe stamcel reinfusie) of behandelingen voor een recidief. Weinig tot geen effect Behandeling had niet het gewenst effect en werd gestaakt, dan wel vervangen door een andere behandeling. Complicaties Behandeling werd gestaakt in verband met het optreden van complicaties. De hematologische respons werd gemeten door middel van IMWG uniform response criteria voor myeloom (tabel 4)(46). De aangepaste hematologische responscriteria zoals toegepast in twee eerdere onderzoeken werden niet geschikt geacht aangezien het serum M-proteïne bij de huidige patiëntengroep slechts in 7 gevallen boven de 5 gram per liter uitkwam(39,44). Tabel 4. Hematologische responscriteria(46). Strikte complete respons (scr) Complete respons (CR), en Normale VLK-ratio, en Afwezigheid van monoklonale cellen in beenmerg, aangetoond met immuunhistochemie of immunofluorescentie Complete respons (CR) Serum en urine M-proteïne negatief bij immunofixatie, en Verdwijnen van alle bindweefsel-plasmacytomen, en <5% plasmacellen in het beenmerg Erg goede partiële respons (VGPR) Serum en urine M-proteïne detecteerbaar met immunofixatie, maar niet met electroforese, of 90% reductie van serum M-proteïne en urine M-proteïne <100 mg per 24 h Partiële respons (PR) 50% reductie van serum M-proteïne en reductie van 24-uurs urine M-proteïne met >90% of naar <200mg per 24 uur Indien serum en urine M-proteïne niet meetbaar, een 50% reductie in het verschil tussen betrokken en niet betrokken VLK-concentraties. Indien dit ook niet meetbaar is, 50% reductie van plasmacellen in het beenmerg, mits het originele percentage in het beenmerg 30% was. Stabiele ziekte (SD) Afwezigheid van (strikte) complete respons, (erg goede) partiële respons en progressie. Oorspronkelijke tabel afkomstig uit Durie e.a. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: (46) De VEGF-responscriteria werden overgenomen uit een eerder onderzoek (tabel 5)(44). Aangezien de VEGF-concentratiebepaling in Nederland in het serum plaatsvindt, werd de plasmaconcentratie voor een overeenkomstige serumconcentratie vervangen(20,24). 13

14 Tabel 5. VEGF-respons(44) Complete respons (CR) Concentratiedaling VEGF in serum tot binnen de referentiewaarden van het desbetreffende laboratorium, mits de VEGF-concentratie aanvankelijk verhoogd was. Partiële respons (PR) Concentratiedaling van VEGF in serum van tenminste 50% ten opzichte van de concentratie bij diagnose, mits aanvankelijk hoger dan 1920 ng/l(20,24). Stabiele ziekte (SD) Afwezigheid van een complete of partiële respons Oorspronkelijke criteria afkomstig van D Souza e.a. Long-term outcomes after autologous stem cell transplantation for patients with POEMS syndrome (osteosclerotic myeloma): a single-center experience. Blood 2012: 120:56-62(44) De klinische respons werd bepaald voor elk van de overige kenmerken van het syndroom van POEMS, opgesplitst in complete respons, partiële respons en stabiele ziekte. Voor de neurologische respons werd hier progressie aan toegevoegd (tabel 6). De neurologische respons werd als belangrijkste klinische respons aangemerkt. Er werd een opsplitsing gemaakt in een motorische respons voor de bovenste en onderste extremiteit, een sensibele respons en een pijnrespons. Uiteindelijk werd een algemene neurologische respons bepaald, welke het gemiddelde betrof van de drie responsen. Tabel 6. Klinische respons Complete respons (CR) (Nagenoeg) volledig verdwijnen van het desbetreffende kenmerk. Partiële respons (PR) Verbetering van het desbetreffende kenmerk. Stabiele ziekte (SD) Geen complete of partiële respons (en in geval van neurologische respons: geen progressie) Progressie (PD) (alleen voor polyneuropathie) Toename van de polyneuropathie De motorische respons werd gebaseerd op de motorische ernst, welke in drie en vier categorieën werd opgesplitst (tabel 7). De categorieën werden afgeleid van de INCAT disability score (57). Deze score wordt gebruikt om de ernst van de polyneuropathie aan te duiden, maar kon vanwege het retrospectieve karakter van deze studie niet in zijn originele vorm worden gebruikt. De motorische respons werd bepaald door de motorische ernst bij diagnose te vergelijken met de motorische ernst bij het laatste contactmoment waaop de score bepaald kon worden. Voor de sensibele achteruitgang en de pijnklachten kon retrospectief geen goede ernstkwalificatie worden bepaald. 14

15 Tabel 7. Motorische ernst. Ernst Onderste extremiteit Bovenste extremiteit 0 Geen beperkingen Geen beperkingen 1 Loopproblemen of gebruikt hulpmiddel Verminderde handfunctie 2 Loopt met rollator (Bijna) volledig verlies van handfunctie 3 Verplaatst zich met rolstoel Uitkomstmaten De primaire uitkomstmaat van deze studie is de respons op de verschillende behandelstrategieën, waaronder het optreden van recidieven en de frequentie van overlijden. Secundaire uitkomstmaten zijn de presenterende kenmerken, de frequentie van de klinische kenmerken, de tijd tot diagnose en de invloed van deze variabelen op de responsen. Statistische analyse De verkregen gegevens werden in IBM SPSS Statistics 23 geanalyseerd. De frequentie van de verschillende kenmerken, behandelingen en uitkomsten werden berekend. In geval van continue variabelen werd getoetst op normaalverdeling en werden gemiddelden dan wel medianen berekend. Grafieken werden door middel van Microsoft Excel 2013 en IBM SPSS Statistics 23 vervaardigd. Verschillen werden getoetst door middel van de onafhankelijke T- toets in geval van normaal verdeelde variabelen en de Mann-Whitney U toets in geval van niet-normaal verdeelde variabelen. Associaties werden, afhankelijk van het type data, onderzocht in scatterplots of kruistabellen en getoetst door middel van Spearman s Rho, Pearson Chi Square toets of Fisher s Exact toets. Alle toetsen werden exact uitgevoerd. Een p- score van <0,05 werd significant geacht. Continue variabelen werden zo nodig gehercodeerd naar ordinale of binaire variabelen. Ordinale variabelen werden voor de statistische analyse teruggebracht tot twee of drie groepen in verband met de groepsgrootte. In eerste instantie werden er voor elke respons drie groepen gecreëerd: complete respons, partiële respons en geen respons. Bij de neurologische ernst werd onderscheid gemaakt tussen patiënten zonder beperkingen, patiënten met een lichte beperking en patiënten die afhankelijk waren van rollator of rolstoel (ernstige beperking). In tweede instantie werden er voor elke respons twee groepen gecreëerd: respons en geen respons. Bij de neurologische ernst werd onderscheid gemaakt tussen de afwezigheid en aanwezigheid van beperkingen. 15

16 Resultaten Algemene karakteristieken De patiëntkarakteristieken en algemene ziektekenmerken staan weergegeven in tabel 8. In totaal werden 27 patiënten geïncludeerd. De man:vrouw ratio was 2:1. De gemiddelde leeftijd ten tijde van diagnose was 51 jaar (standaarddeviatie 10 jaar, range 34 tot 69 jaar). Er was geen verschil in de gemiddelde leeftijd tussen mannelijke en vrouwelijke patiënten (respectievelijk 52 en 48 jaar, p=0,33). Presenterende kenmerken In figuur 1 staan de frequenties van de belangrijkste en één na belangrijkste redenen voor presentatie weergegeven. Het percentage betreft de frequentie van het desbetreffende kenmerk als eerste en tweede reden gezamenlijk. 20 patiënten (74%) meldden zich in eerste instantie met meer dan één klacht. Figuur 1. Belangrijkste presenterende kenmerken Belangrijkste kenmerk Tweede kenmerk 25 Aantal patiënten % 37% 19% 11% 11% 7% 7% 4% 4% Tijd tot diagnose Het moment van het begin van de klachten en het moment van presentatie in een ziekenhuis kon bij 23 patiënten worden bepaald. De datum van diagnose was bij alle patiënten bekend. 1 patiënt werd niet meegenomen in de analyse, aangezien hij zich vier jaar voor diagnose presenteerde met een plasmacytoom, welke zich later pas ontwikkelde tot het syndroom van POEMS. De mediane tijd tussen het begin van de klachten en presentatie in een ziekenhuis was 5 maanden (range 0-26 maanden). De mediane tijd tussen de eerste presentatie in het ziekenhuis en het stellen van de diagnose ( doctors delay ) was 5 maanden (range 0-24 maanden). De totale tijd van begin van de klachten tot aan diagnose kende een mediaan van 15 maanden (range 2-36 maanden). 4 patiënten werden reeds in een perifeer ziekenhuis gediagnosticeerd met het syndroom van POEMS. De mediane tijd van presentatie tot diagnose was bij deze patiënten aanzienlijk lager dan wanneer patiënten doorverwezen werden naar een universitair medisch 16

17 centrum (1 maand tegenover 6 maanden, p=0,02). Al hoewel het hierbij om kleine aantallen gaat, onderschrijft dit het belang van bekendheid van het syndroom van POEMS. Er bleek een correlatie te bestaan tussen de doctors delay en het aantal minor criteria (Spearman s Rho 0,53, p=0,01, figuur 2). Deze correlatie verviel indien ook de major criteria werden meegerekend (Spearman s Rho 0,27, p=0,22). Indien de tijd tussen aanvang van symptomen en diagnose werd genomen, was er geen sprake van een monotone relatie welke vereist is voor de Spearman s Rho. Figuur 2. Relatie tussen de doctors delay en het aantal minor criteria Foutieve diagnose Bij 6 patiënten (22%) werd in eerste instantie een foutieve diagnose gesteld. Bij 5 patiënten betrof dit de diagnose CIDP. 4 patiënten ontvingen daarvoor behandeling in de vorm van intraveneuze immunoglobulines, bij 1 patiënt aangevuld met prednison. Bij 1 patiënt, bekend met sarcoïdose, werd de diagnose neurosarcoïdose gesteld. Hiervoor werd hij opeenvolgend behandeld met prednison, methotrexaat en infliximab. Het duurde 1 tot 19 maanden (mediaan 6 maanden) voordat de diagnose werd verworpen en er nader onderzoek volgde. Al hoewel de mediane tijd tot diagnose in deze groep ook hoger was (18 maanden ten opzichte van 7 maanden), bereikte dit geen statistische significantie (p=0,08). Overigens werd bij 2 patiënten in eerste instantie de diagnose vitamine B12-deficiëntie en bij één patiënt de diagnose papiloedeem gesteld. Aangezien deze kenmerken in het verlengde staan van het syndroom van POEMS, werden deze niet als verkeerde diagnose aangemerkt, maar zijn tot het diagnostisch proces gerekend. In alle drie de gevallen duurde het 3 maanden voordat er naar een nadere diagnose werd gezocht 17

18 Tabel 8. Patiëntkarakteristieken Karakteristieken ten tijde van diagnose Aantal patiënten (%) (n=27)* Algemene kenmerken Leeftijd 51 jaar (range: jaar) Mannen 18 (67%) Tijd tussen symptomen en diagnose (maanden) 15 (2-36) POEMS kenmerken Plasmaceldyscrasie 27 (100%) Polyneuropathie 27 (100%) Ziekte van Castleman 3** Sclerotische bothaarden 19/27 (70%) Verhoogde VEGF-concentratie 15/15 (100%) Organomegalie 19 (70%) Overvullingskenmerken 16 (60%) Endocrinopathie 17/24 (71%) Huidafwijkingen 21 (78%) Papiloedeem 11/16 (69%) Trombocytose 16 (59%) Polycythemie 2 (7%) Aantal overige major criteria per patiënt 0 major criteria 1 (4%)*** 1 major criterium 13 (48%) 2 major criteria 13 (48%) 3 major criteria 0 (0%) Aantal minor criteria per patiënt 1 minor criterium 2 (7%) 2 minor criteria 3 (11%) 3 minor criteria 5 (19%) 4 minor criteria 9 (33%) 5 minor criteria 4 (15%) 6 minor criteria 4 (15%) * tenzij anders vermeld **Het percentage kon niet betrouwbaar worden bepaald. Van de 12 patiënten met lymfadenopathie ondergingen 7 een biopt. Bij 3 was er sprake van de ziekte van Castleman. ***Zie pagina 12 onder patiënten Ziektekenmerken Verplichte criteria M-proteïne Monoclonale banden Bij 26 patiënten werd een monoclonale band aangetroffen door middel van immunofixatie. Het betrof meestal IgA-lambda of IgG-lambda (bij respectievelijk 14 en 9 patiënten). Een combinatie van beide (2 patiënten) en een IgG-kappa (1 patiënt) kwamen ook voor. Bij 1 patiënt werd geen immunofixatie verricht, maar werd er een overheersing van VLK-lambda over VLK-kappa aangetroffen in zowel serum als beenmerg, wat als bewijs diende voor de aanwezigheid van een plasmaceldyscrasie. Bij 14 patiënten was de concentratie M-proteïne niet kwantificeerbaar. Bij 7 patiënten was de concentratie 5 g/l of hoger, met een maximum van 30 g/l. Deze laatste meting betrof 18

19 een M-proteïne IgG-kappa. Bij 3 van 16 patiënten werd M-proteïne aangetoond in de urine (19%). Bij slechts 1 patiënt was het kwantificeerbaar (26 mg/24h). Vrije lichte ketens De vrije lichte ketenconcentraties ten tijde van diagnose en behandeling waren bekend bij 16 patiënten. De mediane VLK-lambda concentratie was 45,7 mg/l (range 8,1-242 mg/l). Bij 13 patiënten was de concentratie verhoogd, bij 5 patiënten was deze >100 mg/l. Plasmacytoom Bij 5 patiënten (19%) werd bij diagnose een plasmacytoom geconstateerd, gelokaliseerd in het os ilium (2 patiënten), het sternum, de clavicula of de scapula (elk bij 1 patiënt). Bij nog 1 patiënt trad een recidief op met een plasmacytoom in het sternum. Beenmergpunctie en -biopt Een beenmergpunctie en -biopt werd verricht bij alle patiënten, maar de uitslagen waren niet bij alle patiënten terug te vinden in het dossier. De mediane plasmacelconcentratie in het beenmerg onder 23 patiënten was 3% (range 1-15%). Bij 13 van 25 patiënten (52%) werden monoklonale plasmacellen aangetroffen. Tabel 9. Kenmerken van de plasmaceldyscrasie Aantal patiënten (%) (n=27) M-proteïne type n=27 (100%) IgA-lambda 14 (52%) IgG-lamba 9 (33%) IgA- en IgG-lambda 2 (7%) IgG-kappa 1 (4%) Geïsoleerde VLK-lambda stijging 1 (4%) M-proteïne concentratie n=26 (96%) Niet kwantificeerbaar 14 (54%) < 5,0 g/l 5 (19%) 5,0 10,0 g/l 5 (19%) 10,0 g/l 2 (8%) Vrije lichte keten concentratie n=16 Verhoogd VLK-lambda 13 (81%) Verhoogd VLK-kappa 9 (56%) Verhoogde VLK-kappa/lambda ratio (>1,65) 1 (6%) Verlaagde VLK-kappa/lambda ratio (<0,26) 4 (25%) Beenmerg n=27* Monoklonale plasmacellen 13/25 (52%) Plasmacelclustering 9/20 (45%) < 5% plasmacellen 19 (54%) 5 10% plasmacellen 3 (19%) 10% plasmacellen 1 (19%) Plasmacytoom n=5 (19%) *tenzij anders vermeld 19

20 Polyneuropathie Bij alle patiënten werd een polyneuropathie vastgesteld. Bij 24 patiënten (89%) werd de diagnose bevestigd door middel van een EMG. Bij de meeste patiënten betrof het een gecombineerd axonaal demyeliniserende polyneuropathie (63%), met zowel sensibele als motorische uitvalsverschijnselen (88%). De polyneuropathie werd bij 56% van de patiënten door de onderzoeker als snel progressief aangemerkt. De motorische uitvalsverschijnselen stonden op de voorgrond. Op het moment van diagnose waren 5 patiënten rolstoelgebonden en verplaatsten 6 patiënten zich met een rollator. 5 patiënten hadden problemen met de fijne motoriek in de bovenste extremiteit. Alle patiënten van wie de informatie beschikbaar was (26 patiënten) hadden enige vorm van sensibele achteruitgang. De ernst hiervan is achteraf niet nauwkeurig te bepalen. 19 patiënten (73%) hadden enige vorm van pijnklachten, meestal in de tenen of de voeten. Bij 13 patiënten werd een liquorpunctie verricht. Buiten de eiwitconcentratie, welke bij alle patiënten (100%) verhoogd was, werden er geen andere afwijkingen gerapporteerd. Tabel 10. Kenmerken van de polyneuropathie Soort polyneuropathie Type Aantal (%) (n=24) Kwaliteit Aantal (%) (n=26) Axonaal 5 (21%) Sensorisch 3 (12%) Demyeliniserend 4 (17%) Motorisch 0 ( 0%) Gecombineerd 15 (63%) Sensomotorisch 23 (88%) Motorische ernst Onderste extremiteit Aantal (%) (n=24) Bovenste extremiteit Aantal (%) (n=16) Geen beperkingen 6 (25%) Geen beperkingen 11 (69%) Loopt moeizaam / met stok 7 (29%) Lichte beperkingen 3 (19%) Gebruikt rollator 6 (25%) Ernstige beperkingen 2 (13%) Rolstoelgebonden 5 (21%) Sensorische ernst Sensibele klachten Aantal (%) (n=26) Pijnklachten Aantal (%) (n=26) Aanwezig 26 (100%) Aanwezig 19 (73%) Afwezig 0 ( 0%) Afwezig 7 (27%) Ziektekenmerken Major en minor criteria De frequentie van de verschillende major en minor criteria en de bijbehorende kenmerken is te vinden in tabel 11. Sclerotische bothaarden Bij 19 patiënten (70%) werden ten tijde van diagnose sclerotische botafwijkingen aangetoond, waaronder 1 patiënt met sclerolytische bothaarden en 1 patiënt met een combinatie van sclerotische, lytische en sclerolytische bothaarden. Bij 6 patiënten kwamen de afwijkingen verspreid over het skelet voor. Voorkeurslocaties bij de overige 13 patiënten waren de bekkenregio (bij 9 patiënten) en de wervelkolom (bij 8 patiënten). Bij 7 patiënten werd een PET-CT gemaakt. Slechts bij 1 van deze patiënten (14,3%) was er FDG-opname in een deel van de sclerotische botafwijkingen. 20

21 Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Ten tijde van diagnose werd de VEGF-concentratie bepaald bij 15 patiënten (56%). Bij alle patiënten (100%) was de VEGF-concentratie verhoogd ten tijde van diagnose. De mediane VEGF-concentratie was 4900 ng/l (range 2000 tot ng/l). Bij nog 2 patiënten werd 12 maanden na de diagnose alsnog een VEGF-concentratie bepaald en bleek deze sterk verhoogd (2100 en 3420 ng/l respectievelijk). Organomegalie Er werd bij 19 patiënten (70%) een organomegalie vastgesteld. Hepatomegalie werd gevonden bij 13 patiënten, splenomegalie bij 15 patiënten en lymfadenopathie bij 12 patiënten. 1 patiënt ontwikkelde bij een recidief alsnog organomegalie in de vorm van een splenomegalie. Bij 7 patiënten met lymfadenopathie werd een lymfeklierbiopt uitgevoerd. Bij 3 patiënten bleek de ziekte van Castleman de oorzaak voor de lymfadenopathie. Overvulling 16 patiënten (59%) hadden overvullingskenmerken bij diagnose. Perifeer oedeem werd bij 10 patiënten geconstateerd en was daarmee het meest voorkomend. Ascites kwam voor bij 8 patiënten, pleuravocht bij 5 en pericardeffusie bij 4. Bij 6 van deze patiënten werden meerdere vormen van overvulling vastgesteld. Nog 1 patiënt ontwikkelde pas op een later moment overvullingskenmerken Endocrinopathie 17 van 24 onderzochte patiënten (71%) voldeden aan het criterium endocrinopathie. Bij mannen was deze bevinding frequenter dan bij vrouwen, al hoewel dit verschil geen significantie bereikte (82% en 43% respectievelijk, p=0,13). Bij 1 (vrouwelijke) patiënt ontstond pas na diagnose een endocrinopathie in de vorm van een hyperprolactinemie. Bij mannen waren testosterondeficiëntie (81%) en hyperprolactinemie (60%) frequent aanwezig. 4 van de 5 vrouwen onder de 45 jaar rapporteerden een menstruatiestoornis. Het geïsoleerd voorkomen van amenorroe zonder laboratoriumafwijkingen werd, net als impotentie en gynaecomastie, niet geregistreerd als endocrinopathie. Dit was het geval bij 3 vrouwen met menstruatiestoornissen en bij 1 man met impotentieklachten. Huidafwijkingen Bij 21 patiënten (78%) werden huidafwijkingen gevonden zoals genoemd onder de criteria voor het syndroom van POEMS. Acrocyanose kwam het meest voor (12 patiënten), gevolgd door hyperpigmentatie (10 patiënten) en hemangiomen (7 patiënten). Slechts bij 2 patiënten werd een biopt van een hemangioom genomen, waarbij werd gesproken van een glomeruloïd hemangioom en van een angiomateuze afwijking passend bij POEMS respectievelijk. Trombocytose en polycythemie Trombocytose was bij diagnose aanwezig bij 16 patiënten (59%) en ontwikkelde zich later bij nog 2 patiënten. De hemoglobineconcentratie rondom diagnose was bij 2 patiënten niet te achterhalen. Bij 2 patiënten (8%) was er sprake van polycythaemia, tegenover 12 patiënten (48%) met anemie. Beide patiënten met polycythemie hadden een trombocytose. Bij 4 patiënten (15%) trad er een trombotisch event op vooraf aan behandeling. Het betrof tweemaal een ischemisch CVA, éénmaal een longembolie en éénmaal een diepe veneuze trombose. Tijdens de behandeling kregen 4 patiënten een trombotisch event, driemaal sinustrombose en éénmaal trombose van de vena femoralis. Bij 1 van deze patiënten werd er tevens een longembolie vastgesteld. 21

22 Tabel 11. Ziektekenmerken Belangrijke en overige POEMS criteria Aantal (%) patiënten (n=27)* Sclerotische botafwijkingen 19 (70%) 1 sclerotische afwijking 3/19 (16%) 2 sclerotische afwijkingen 5/19 (26%) 3 sclerotische afwijkingen 1/19 (5%) Multipele (>3) sclerotische afwijkingen 10/19 (53%) Plasmacytoom 5 (19%) VEGF verhoging 15/15 (100%) Mediane VEGF-concentratie 4900 ng/l (range ng/l) Organomegalie 19 (70%) Hepatomegalie 13 (48%) Splenomegalie 15 (56%) Lymfadenopathie 12 (44%) Ziekte van Castleman aangetoond d.m.v. biopt 3/7 biopten Overvulling 16 (59%) Perifeer oedeem 10 (37%) Ascites 8 (30%) Pleuravocht 5 (19%) Pericardeffusie 4 (15%) Endocrinopathie 17/24 (71%) Testosterondeficiëntie (mannen) 13/16 (81%) Impotentie (mannen) 7/18 (39%) Hyperprolactinemie (mannen) 6/10 (60%) Hypergonadotroop (LH en/of FSH, mannen) 4/18 (22%) Gynaecomastie (mannen) 6/18 (33%) Hyperprolactinemie (vrouwen) 1/7 (14%) Hypo-estrogenisme (vrouwen) 1/3 (33%) Menstruatiestoornissen (vrouwen <45) 4/5 (80%) Bijnierschorsinsufficiëntie 4** (Relatieve) hypoparathyreoïdie 3** Hypothyreoïdie 11/25 (44%) Diabetes Mellitus 4 (15%) Huidafwijkingen (POEMS) 21 (78%) Acrocyanose 12 (44%) Hyperpigmentatie 10 (37%) Hemangiomen 7 (26%) Plethora 5 (19%) Hypertrichose 3 (11%) Witte nagels 2 (7%) Trombocytose en Polycythemie 16 (59%) Trombocytose 16 (59%) Polycythemie 2/25 (8%) Anemie 12/25 (48%) *Tenzij anders vermeld **Slechts in respectievelijk 4 en 3 dossiers werd melding gemaakt van (onderzoek naar) deze afwijkingen. Derhalve werd er geen percentage bepaald. 22

23 Overige kenmerken van het syndroom van POEMS De frequentie van andere symptomen en kenmerken welke bij dit onderzoek naar voren kwamen, maar geen onderdeel uitmaken van de criteria van het syndroom van POEMS, staan opgesteld in tabel 12. Tabel 12. Overige kenmerken en symptomen Overige kenmerken Longfunctieonderzoek n=11 Aantal (%) patiënten (n=27)* Diffusierestrictie 5/11 (45%) Obstructief longbeeld 0/11 (0%) Restrictief longbeeld 1/11 (9%) Echografisch hartonderzoek N=14 Verhoogde rechter ventrikeldruk 2** B-symptomen 18 (67%) Gewichtsverlies 16 (59%) Nachtzweten 9 (33%) Koorts 4 (15%) Overige dermatologische afwijkingen Trommelstokvingers 3 (11%) Sclerodermie of sclerodermoïde afwijkingen 2 (7%) Haaruitval 1 (4%) Terry s nails 1 (4%) Erytromyalgie 1 (4%) Andere bevindingen Vermoeidheid 13 (48%) Dunne ontlasting 9 (33%) Hoofdpijn 4 (15%) Gewrichtsklachten 5 (19%) Nierfunctiestoornis 7 (26%) Fenomeen van Raynaud 4 (15%) Jeuk 4 (15%) Vitamine B12 deficiëntie 14 (52%) *Tenzij anders vermeld **Bij slechts 2 patiënten werd er melding gemaakt van de rechter ventrikeldruk. Derhalve werd er geen percentage bepaald. Behandeling Bij 26 patiënten was de behandeling op het moment van dataverzameling afgerond of bevond deze zich in een chronisch beloop. In totaal ontvingen deze 26 patiënten 52 behandelingen. 19 patiënten ondergingen meer dan één soort behandeling (tabel 13 en 14). Initieel werden 3 patiënten, allen met een plasmacytoom zonder beenmerginfiltratie, behandeld met radiotherapie. Bij 1 patiënt bleek deze behandeling na 6 maanden onvoldoende effectief en volgde chemotherapie in de vorm van lenalidomide, gevolgd door hoge dosering melfalan en autologe stamcel reinfusie. Later werd nog 1 patiënt behandeld met radiotherapie, na het ontwikkelen van een recidief plasmacytoom. Deze therapie had een goed effect, maar voor het behouden van het resultaat werd nadien chemotherapie in de vorm van lenalidomide gegeven. Lenalidomide/dexamethason was de meest frequent toegepaste systemische therapie. Initieel ontvingen 10 patiënten lenalidomidetherapie. Nadien ontvingen nog 5 patiënten 23

24 lenalidomide chemotherapie, nadat een andere vorm van chemotherapie of radiotherapie niet effectief was gebleken. Bij 11 van deze 15 patiënten (73%) was de behandeling effectief. Bij 8 van deze 11 gevallen werd de behandeling gevolgd door hoge dosering melfalan en een autologe stamcel reinfusie. Lenalidomide bleek ineffectief bij 2 patiënten en leidde bij 2 patiënten tot trombotische complicaties. Er werd gewisseld naar een ander type chemotherapie (3 patiënten) of naar prednison (1 patiënt). In 11 gevallen werd in eerste of tweede instantie een ander type chemotherapie dan lenalidomide gevolgd. Zie hiervoor tabel 13 en 14. Bij 4 patiënten (40%) was deze behandeling effectief, na therapie met cyclofosfamide/dexamethason, bortezomib/cyclofosfamide/dexamethason (VCD-kuren) en vincristine/adriamycine/dexamethason (VAD-kuren, 2 keer) respectievelijk. 3 van deze patiënten ontvingen vervolgens een autologe stamcel reinfusie. 1 patiënt ontving dit niet en ontwikkelde na 65 maanden een recidief, waarvoor (effectieve) behandeling met prednison. Bij de andere patiënten bleek de behandeling niet effectief (5 keer) of leidde het tot trombotische complicaties (2 keer), waarna behandeling met het desbetreffende middel werd gestaakt. Initieel werden 2 patiënten, beide gediagnosticeerd voor het jaar 2000, behandeld met alleen prednison. Bij 1 patiënt was dit effectief. De andere patiënt heeft, na een ineffectieve behandeling met lenalidomide, chronisch prednison nodig ter onderdrukking van de ziekte. Later ontvingen nog 2 patiënten corticosteroïden. 1 patiënt ontving dexamethason gevolgd door een autologe stamcel reinfusie, nadat eerdere chemotherapie niet effectief was. Bij 1 patiënt, reeds genoemd in de vorige alinea, ontstond een recidief na chemotherapie, waarna de ziekte met corticosteroïden effectief werd onderdrukt. 17 patiënten ondergingen uiteindelijk een autologe stamcel reinfusie. Bij 5 betrof dit de primaire behandeling. Bij de andere patiënten was het een vervolg op adequate voorbehandeling met chemotherapie of corticosteroïden. In alle gevallen betrof de autologe stamcel reinfusie de laatste behandeling. Er zijn geen recidieven ontstaan na de autologe stamcel reinfusie. Tabel 13. Frequentie van de diverse behandelingen en hun effect Behandeling Goed effect Weinig tot geen effect Complicaties ASCT (n=17) Lenalidomide (n=15) Melfalan (n=3) Cyclofosfamide (n=4) VAD (n=4) VCD (n=1) Corticosteroïden (n=5) Bestraling (n=4) 3 1 Totaal (n=52) Afkortingen: ASCT=autologe stamcel reinfusie; VAD=vincristine, adriamycine en dexamethason; VCD=bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason Follow-up en overleving De mediane follow-up tijd vanaf de start van de behandeling was 32 maanden (2-294 maanden). Gedurende deze periode kregen 3 patiënten een recidief na behandeling met respectievelijk prednison, melfalan/dexamethason en VAD-kuren, na respectievelijk 25, 29 en 65 maanden. Uiteindelijk hadden 22 van 25 patiënten (88%) een redelijk tot goede klinische respons. Bij 2 patiënten is het syndroom van POEMS nog actief na respectievelijk 189 en 52 24