Een nodale naevus in de schildwachtklier bij patiënten met melanoom: onderscheid met melanoommetastase

Transcriptie

1 Kenmerken van nodale naevi aangetroffen in schildwachtklieren. In de periode werd in ons ziekenhuis bij in totaal 65 patiënten met melanoom een schildwachtklierprocedure verricht. De klinische gegevens en de pathologiebevindingen werden verzameld in een database. Daaruit werden alle patiënten geselecteerd bij wie een nodale naevus in de schildwachtklier werd gevonden. De pathologiegegevens van de geselecteerde patiënten werden gereviseerd. Standaard pathologisch onderzoek van de schildwachtklieren bestond uit macroscopische en microscopische analyse. Microscopisch werden van elke klier 3 coupes van 4 μm bekeken, waarvan 2 HE-coupes en 1 coupe gekleurd op expressie van de antigenen S100 en HMB-45. Frequentie van nodale naevi bij melanoompatiënten. Vervolgens werd, om een indruk te krijgen van de frequentie van nodale naevi bij patiënten met een melanoom, een retrooorspronkelijke stukken Een nodale naevus in de schildwachtklier bij patiënten met melanoom: onderscheid met melanoommetastase M.E.Witte, E.G.Gerrits, J.M.Klaase, W.J.B.Mastboom en L.M.Th.Sterk Doel. Vaststellen van de frequentie van nodale naevi in lymfeklierpreparaten van patiënten met een melanoom die een schildwachtklieringreep en/of een regionale klierdissectie ondergingen, en van het verschil met een melanoommetastase. Opzet. Retrospectief en descriptief. Methoden. Uit een database met de klinische en pathologische gegevens van alle 65 patiënten die een schildwachtklierprocedure voor melanoom ondergingen in de periode werden alle patiënten geselecteerd met een nodale naevus in de schildwachtklier. Daarnaast werden de casusfrequentie en de nodale frequentie van nodale naevi bepaald in gegevens van de afdeling Pathologie over het totale aantal melanoompatiënten bij wie schildwachtklieren en klieren van therapeutische klierdissecties werden onderzocht in dezelfde periode. Resultaten. Bij 5 patiënten werd een nodale naevus in de schildwachtklier gevonden. De casusfrequentie was 6,2% en de nodale frequentie 0,65%. Het onderscheid met een melanoommetastase kon steeds worden gemaakt met behulp van HE-kleuring, lokalisatie, architectuur en morfologische kenmerken van de melanocytaire celclusters in de lymfeklier en soms na consultatie van het Landelijk Melanoompanel. Immunohistochemische markers gaven slechts aanvullende informatie. Conclusie. Nodale naevi in lymfeklieren waren bij melanoompatiënten niet zeldzaam en waren te onderscheiden van micrometastasen van melanoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: Clusters van benigne werden voor het eerst in een lymfeklier beschreven in Men spreekt van nodale naevi. Deze worden soms in meerdere lymfeklieren afkomstig van één lymfeklierstation gezien en vooral in klieren van de oksel en hals en in mindere mate van de lies. 2 Een nodale naevus dient histologisch-differentiaaldiagnostisch van een melanoommetastase onderscheiden te worden. 2-4 Dit onderscheid kan lastig zijn, maar het wordt van extra klinisch belang wanneer een nodale naevus wordt aangetroffen bij een patiënt met een melanoom bij wie een schildwachtklierprocedure wordt verricht. 5 De pathologieuitslag van het schildwachtklieronderzoek heeft immers directe gevolgen voor het verdere beleid. Omdat schildwachtklieren extra nauwkeurig microscopisch worden onderzocht, 6 7 zal de frequentie van het aantal gediagnosticeerde nodale naevi in deze lymfeklieren waarschijnlijk groter zijn dan in andere klieren. Bovendien moet de patholoog zich bewust zijn van deze differentiaaldiagnose, zodat hij of zij door toepassing van een combinatie van histologische criteria uiteindelijk de juiste diagnose kan stellen. Medisch Spectrum Twente, Haaksbergerstraat 55, 7500 KA Enschede. Mw.M.E.Witte en mw.e.g.gerrits, assistent-geneeskundigen; hr.dr.j.m. Klaase, chirurg-oncoloog; hr.dr.w.j.b.mastboom, chirurg. Laboratorium voor Pathologie Oost-Nederland, Enschede. Mw.dr.L.M.Th.Sterk, patholoog. Correspondentieadres: hr.dr.j.m.klaase (j.klaase@ziekenhuis-mst.nl). In de afgelopen jaren vonden wij bij 5 melanoompatiënten die een schildwachtklierprocedure ondergingen een nodale naevus in de schildwachtklier. In dit artikel beschrijven wij aan de hand van onze praktijk welke differentiaaldiagnostiek verricht werd en beschrijven wij de achterliggende theorieën over het ontstaan en de vermoedelijke frequentie van nodale naevi bij patiënten met een melanoom. patiënten en methoden 1072

2 spectieve analyse verricht over dezelfde periode, waarbij gegevens van alle patiënten die in ons ziekenhuis een schildwachtklierprocedure of een therapeutische regionale klierdissectie wegens melanoom ondergingen via het pathologisch laboratorium werden opgevraagd. Tot deze populatie behoorden derhalve ook de 65 patiënten uit het eerstgenoemde onderzoek. resultaten Kenmerken van nodale naevi aangetroffen in schildwachtklieren. In de database werden 5 patiënten gevonden met een nodale naevus in de schildwachtklier. Van deze patiënten hadden er 3 een superficieel spreidend melanoom en 2 een nodulair melanoom. De breslowdikte van het geëxcideerde primaire melanoom varieerde van 0,86-9 mm. De locatie van de schildwachtklier was bij 4 patiënten de oksel en bij 1 patiënt de lies. Het onderscheid tussen de nodale naevi en een micrometastase van een melanoom werd steeds gemaakt op grond van locatie (voor een naevus is deze het perifere van een lymfeklier, voor een melanoommetastase de rand sinus) en cytonucleaire atypie (afwezig bij een naevus). Bij alle patiënten waren de clusters van S100-positief en kleurden ze HMB-45-negatief. Bij 3 van de 5 patiënten werd het Landelijk Melanoompanel gevraagd de casus te beoordelen. Dit panel bevestigde bij alle 3 de aanwezigheid van een nodale naevus. Na een mediane follow-up van 4 jaar (uitersten: 2-7) werd bij geen van de 5 patiënten lymfekliermetastasering van het melanoom in het betreffende lymfeklierstation gezien. Frequentie van nodale naevi bij melanoompatiënten. Bij de retrospectieve analyse die wij verrichtten om een indruk te krijgen van de casusfrequentie en van de lymfeklierfrequentie van nodale naevi werden 81 patiënten gevonden, 43 mannen en 38 vrouwen. Zij hadden excisie van het melanoom ondergaan met ofwel een schildwachtklieringreep, ofwel een regionale klierdissectie, ofwel een aanvullende klierdissectie bij een positieve schildwachtklier. De gemiddelde breslowdikte van het primaire melanoom in deze groep bedroeg 2,74 mm (SD: 2,80). Het totale aantal geëxcideerde en onderzochte klieren bedroeg 764, waarvan er 82 positief voor metastasering van het melanoom waren. Wij vonden in deze studie dat nodale naevi voorkwamen bij 5 van de 81 melanoompatiënten, wat een casusfrequentie van 6,2% betekent, en in 5 van de 764 lymfeklieren, een klierfrequentie van 0,65%. beschouwing Nodale naevi in lymfeklieren komen vaak genoeg voor om deze niet meer als een zeldzaamheid te beschouwen. In een aantal retrospectieve studies is een casusfrequentie gevonden bij mensen in het algemeen van < 1 tot 6,2% In een recentere studie werden nodale naevi bij melanoompatiënten geïdentificeerd in 49 van 226 lymfadenectomiepreparaten, 2 wat een casusfrequentie van 22% betekent en dit ligt beduidend hoger dan in de vorige studies. De nodale frequentie in deze studie bedroeg 1,2%. 2 In onze studiepopulatie was de casusfrequentie 6,2% en de nodale frequentie 0,65% voor nodale naevi aangetoond bij patiënten met melanoom, wat overeenkomt met de in de literatuur vermelde waarden. De onderzochte en in de literatuur vermelde lymfeklierregionen met nodale naevi zijn de lymfeklieren die de huid draineren, namelijk de axillaire en inguïnale stations en de halsklieren. 2 9 Dit ondersteunt de theorie volgens welke endolymfatisch transport plaatsvindt van melanocyten afkomstig van cutane naevi naar de lymfeklieren. Carson et al. beschrijven het verband tussen cutaan melanoom en nodale naevi. 2 Zij opperen een causale relatie met loswrikken van cutane naevuscellen door lokaal invasief melanoom, bijvoorbeeld door de inwerking van cytokinen afkomstig van het melanoom, wat zou leiden tot een transfer van melanocyten naar de regionale lymfeklieren. Daarmee bevestigen zij de benigne-metastasetheorie van Von Albertini. 10 Daarnaast bestaat er een tweede theorie over het ontstaan van nodale naevi, namelijk de theorie van gearresteerde migratie van Johnson en Helwig. 11 Deze gaat uit van een migratiestop van aberrante neuralelijstcellen tijdens de embryogenese. In 1992 werd de schildwachtklierprocedure voor het melanoom geïntroduceerd door Morton et al. 12 Hierbij worden bij patiënten met een melanoom in klinisch stadium I met behulp van een radioactieve stof, patentblauw, en een gammaprobe de klieren in het regionale klierstation opgespoord die rechtstreeks drainage ontvangen vanuit het melanoom. Het doel van de schildwachtklierprocedure bij patiënten met een melanoom is om metastasen in regionale lymfeklieren vroegtijdig te diagnosticeren, zonder dat deze nog klinisch manifest zijn. Wanneer een schildwachtklier tumorcellen bevat, volgt alsnog een dissectie van de rest van het betreffende regionale klierstation Hiermee wordt mogelijk een overlevingsvoordeel bereikt. De tumorstatus van de schildwachtklier blijkt naast breslowdikte en ulceratie een belangrijke prognostische factor voor overleving. Bevat de schildwachtklier geen metastase, dan kan men de patiënt de uitgebreide klierdissectie besparen. Van groot klinisch belang is dat nodale naevi in schildwachtklieren kunnen lijken op micrometastasen van het melanoom. De differentiaaldiagnose met een nodale naevus is met name in deze situatie van belang, omdat de uitslag, wel of geen melanoommetastase, direct gevolg heeft voor het te voeren beleid. Hoewel het tot nu toe onduidelijk is of 1073

3 b a trabekel c trabekel d Lymfekliercoupes met melanoommetastase in de randsinus (a, b) of nodale naevus in het (c, d): (a) cluster van melanoomcellen in de randsinus (HE-kleuring, circa 250 maal vergroot); (b) hetzelfde weefsel, gekleurd met antistoffen tegen de antigenen S100 en Melan-A: polymorfe cellen rommelig gelegen in de randsinus van een lymfeklier; de expressie van S100 en Melan-A bevestigt de melanocytaire origine van de cellen; (c) nodale naevus (HE-kleuring, circa 500 maal vergroot); (d) hetzelfde weefsel, gekleurd met antistoffen tegen S100: monomorfe cellen gelegen in het perifere van de lymfeklier; de expressie van S100 bevestigt de melanocytaire origine van de cellen. 1074

4 deze selectieve klierdissectie tot een overlevingsvoordeel leidt, heeft de introductie van de schildwachtklierprocedure ervoor gezorgd dat door de bijbehorende histologische bewerking en het standaard toepassen van immunohistochemische kleuringen het aantal gedetecteerde melanoommetastasen aanzienlijk is toegenomen. 7 Naar verwachting zal door dit nauwkeurige lymfeklieronderzoek ook de frequentie van nodale naevi toenemen en zal men steeds vaker een melanoommetastase willen onderscheiden van een nodale naevus. Onderscheid tussen melanoommetastase en nodale naevus. In tegenstelling tot melanoommetastasen die zich, zoals gezegd, meestal in de randsinus van de lymfeklier bevinden (figuur a en b), 7 bevinden nodale naevi zich meestal in het perifere van de lymfeklier (93%), maar ze worden ook in de interne trabekels van de klier aangetroffen (7%; zie figuur c en d). 2 3 Behalve de lokalisatie en de ligging is ook de afwezigheid van cytonucleaire atypie een aanwijzing voor het benigne biologische gedrag van deze melanocytaire cellen in de nodale naevus. 3 Net als gemetastaseerde maligne afkomstig van het melanoom brengen de benigne van een nodale naevus de antigenen S100 en Melan-A/MART-1 tot expressie. De bekendste markers voor zijn S100, Melan-A, HMB-45 en MITF, in aflopende volgorde van de mate van sensitiviteit; S100 is derhalve de sensitiefste marker. Het toepassen van immunohistochemische markers toont echter slechts de aanwezigheid van een melanocytaire cel aan, maar kan geen onderscheid maken tussen maligne en benigne. Proliferatiemarkers zoals MIB-1 en Ki-67 gelden als aanvullend hulpmiddel, maar eventuele positiviteit geldt niet als eenduidig criterium voor het stellen van de diagnose melanoommetastase, aangezien ook sommige benigne naevuscellen aankleuren en het percentage aankleuring in melanoommetastasen aanzienlijk wisselt De lokalisatie, de architectuur en de morfologische eigenschappen van het celcluster blijven de belangrijkste histopathologische criteria voor het onderscheid tussen melanoommetastase en nodale neavus. conclusie Literatuur 1 Stewart FW, Copeland MM. Neurogenic sarcoma. Am J Cancer. 1931; 15: Carson KF, Wen DR, Li PX, Lana AM, Bailly C, Morton DL, et al. Nodal nevi and cutaneous melanomas. Am J Surg Pathol. 1996;20: Bautista NC, Cohen S, Anders KH. Benign melanocytic nevus cells in axillary lymph nodes. A prospective incidence and immunohistochemical study with literature review. Am J Clin Pathol. 1994;102: Ridolfi RL, Rosen PP, Thaler H. Nevus cell aggregates associated with lymph nodes: estimated frequency and clinical significance. Cancer. 1977;39: Holt JB, Sangueza OP, Levine EA, Shen P, Bergman S, Geisinger KR, et al. Nodal melanocytic nevi in sentinel lymph nodes. Correlation with melanoma-associated cutaneous nevi. Am J Clin Pathol. 2004; 121: Connors J, Smoller B, Dinehart S. Sentinel node biopsy for melanoma: what is the evidence? Arch Dermatol. 2001;137: Cochran AJ. The pathologist s role in sentinel lymph node evaluation. Semin Nucl Med. 2000;30: Yazdi HM. Nevus cell aggregates associated with lymph nodes. Immunohistochemical observations. Arch Pathol Lab Med. 1985;109: McCarthy SW, Palmer AA, Bale PM, Hirst E. Naevus cells in lymph nodes. Pathology. 1974;6: Von Albertini M. Sur un cas de neuro-naevus avec metastase ganglionnaire de même caractère. Bull Soc Fr Dermatol Syphilgr. 1935;2: Johnson WT, Helwig EB. Benign nevus cells in the capsule of lymph nodes. Cancer. 1969;23: Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm FK, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg. 1992;127: McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, Gershenwald JE, Edwards MJ, Sober A, et al. Sentinel lymph node biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol. 2001;19: Jansen L, Nieweg OE, Peterse JL, Hoefnagel CA, Olmos RA, Kroon BB. Reliability of sentinel lymph node biopsy for staging melanoma. Br J Surg. 2000;87: Estourgie SH, Nieweg OE, Valdes Olmos RA, Hoefnagel CA, Kroon BB. Review and evaluation of sentinel node procedures in 250 melanoma patients with a median follow-up of 6 years. Ann Surg Oncol. 2003;10: Lohmann CM, Iversen K, Jungbluth AA, Berwick M, Busam KJ. Expression of melanocyte differentiation antigens and ki-67 in nodal nevi and comparison of ki-67 expression with metastatic melanoma. Am J Surg Pathol. 2002;26: Cochran AJ, Wen DR, Herschman HR, Gaynor RB. Detection of S-100 protein as an aid to the identification of melanocytic tumors. Int J Cancer. 1982;30: Biddle DA, Evans HL, Kemp BL, el-naggar AK, Harvell JD, White WL, et al. Intraparenchymal nevus cell aggregates in lymph nodes: a possible diagnostic pitfall with malignant melanoma and carcinoma. Am J Surg Pathol. 2003;27: Het vóórkomen van nodale naevi in lymfeklieren bij melanoompatiënten moet men niet als een zeldzaamheid beschouwen. Ze dienen te worden onderscheiden van een micrometastase van het melanoom. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 7 november

5 Abstract Distinguishing nodal naevus from melanoma metastases in the sentinel node in patients with melanoma Objective. Establishing the frequency of nodal naevi in lymph-node dissections from patients with a melanoma who have undergone a sentinel-node procedure and/or regional node dissection and distinguishing naevi from melanoma metastases. Design. Retrospective and descriptive. Methods. Patients with a nodal naevus in the sentinel node were selected from a database containing clinical and pathological data on all 65 patients who underwent a sentinel-node procedure for melanoma at our hospital between 1998 and Also data from the pathology department on the case frequency and the nodal frequency of nodal naevi in the total number of patients with melanoma in whom a sentinel-node procedure and/or therapeutic node dissection had been carried out during the same period, were examined. Results. In 5 patients a nodal naevus was found in the sentinel node. The case frequency was 6.2% and the nodal frequency 0.65%. Distinction from melanoma metastases was made by the use of H&E colouring, localization, architectural and morphological features of the melanocyte cell clusters in the lymph node and sometimes after consultation with the National Melanoma Panel. Immunohistochemical markers provided supplementary information only. Conclusion. Nodal naevi in lymph nodes were not uncommon in people with melanoma and can be distinguished from the micrometastases from melanoma. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006;150: