Extranodale tumorgroei in relatie tot het aantal positieve okselklieren bij mammacarcinoompatiënten

Transcriptie

1 Extranodale tumorgroei in relatie tot het aantal positieve okselklieren bij mammacarcinoompatiënten G.P. Kuijt, aios chirurgie, dr. L.V. van de Poll-Franse, epidemioloog*, dr. R.M.H. Roumen, chirurg, M.W.P.M. van Beek, patholoog**, dr. A.C. Voogd, epidemioloog*/*** Samenvatting Het doel van deze studie was om vast te stellen of een subgroep van patiënten met borstkanker en slechts één positieve okselklier kan worden gedefinieerd bij wie een aanvullende complete okselklierdissectie zou kunnen worden vermeden. Gebruikmakend van het documentatieproject van het IKZ Eindhoven vergeleken wij de klinisch-pathologische parameters van 489 patiënten met uitsluitend één positieve okselklier met die van 817 patiënten met meer dan één positieve okselklier na een complete okselklierdissectie. Patiënten bij wie een schildwachtklierprocedure was uitgevoerd werden uitgesloten van deze studie. Tumorgrootte boven de 1 cm, het vinden van meer dan 15 lymfeklieren bij histopathologische bewerking, lymfkliermetastase groter dan 2 mm, extranodale uitbreiding en betrokkenheid van de okseltop zijn onafhankelijk geassocieerd met de aanwezigheid van meer dan één lymfekliermetastase. Wij concluderen dat het niet mogelijk is, om een groep te identificeren bij wie een complete okselklierdissectie veilig achterwege kan worden gelaten. Echter, de aanwezigheid van een tumor kleiner dan één cm, de aanwezigheid van een micrometastase en vooral de afwezigheid van extranodale uitbreiding in een lymfeklier zijn onafhankelijk geassocieerd met de aanwezigheid van slechts één positieve okselklier. Inleiding De aanwezigheid van lymfogene metastasering bij het mammacarcinoom speelt nog steeds een belangrijke rol bij het bepalen van de prognose en de indicatie voor het verdere therapeutisch beleid. Tot voor kort was het de gewoonte om bij mammacarcinoom een complete okselklierdissectie uit te voeren. Deze operatie wordt standaard uitgevoerd door het verwijderen van zoveel mogelijk klieren binnen een gegeven anatomisch gebied (laterale mamma-uitloper, musculi pectorales, musculus serratus anterior, musculus latissimus dorsi en vena axillaris). De morbiditeit ten gevolge van deze ingreep is echter behoorlijk, waarbij problemen als lymfoedeem, sensibiliteitsveranderingen, pijn en verminderde functie op de voorgrond staan 1,2. * Integraal Kankercentrum Zuid, Eindhoven ** Laboratorium voor Pathologie en Anatomie, Stichting PAMM, Eindhoven *** Capaciteitsgroep Epidemiologie, Universiteit Maastricht De laatste jaren heeft deze complete okselklierdissectie plaats gemaakt voor het schildwachtklierconcept. De schildwachtklier is per definitie de eerste klier waarop de tumor haar lymfogene drainage heeft. Deze klier, die met behulp van een lymfescintigrafie en Patent Blue kan worden gevonden, wordt chirurgisch verwijderd en door de patholoog nader geanalyseerd. Indien de schildwachtklier geen metastase bevat, dan is het inmiddels gemeengoed om geen verdere okselingreep uit te voeren. Dit betekent dat de morbiditeit van een complete okselklierdissectie voor deze patiënten achterwege blijft. Indien er wel microscopische metastasering in de schildwachtklier is aangetoond, dan is het noodzakelijk om alsnog in tweede instantie een complete okselklierdissectie uit te voeren. Afhankelijk van de methode van het histologisch bewerken van deze schildwachtklieren, blijkt dat 21 tot 100% van de patiënten die een aanvullende complete okselklierdissectie ondergaan, verder geen additionele positieve klieren in het totale restpreparaat blijken te hebben 3,4. Anders gezegd: bij deze patiënten was de schildwachtklier de enige positieve klier. Retrospectief zou men dan kunnen stellen dat het doen van een complete okselklierdissectie bij deze patiënten geen aanvullende waarde heeft gehad. Het zou daarom van belang kunnen zijn om prognostische factoren te definiëren, waarmee dergelijke patiënten, bij wie de schildwachtklier de enige positieve klier is, gedetermineerd kunnen worden. Sinds 1984 heeft het documentatieproject van het IKZ het exacte aantal onderzochte okselklieren en de daarbij behorende positieve klieren bij patiënten met een mammacarcinoom vastgelegd. Binnen deze groep patiënten bevindt zich een groep waarbij slechts één klier positief is. Theoretisch gezien zou men kunnen aannemen dat deze ene positieve klier feitelijk de schildwachtklier zou zijn geweest, indien deze procedure onder ideale omstandigheden bij deze patiënten was uitgevoerd. Dit zou men dan als de groep patiënten kunnen zien bij wie de schildwachtklier de enige positieve klier in het complete okseldissectiepreparaat is geweest. In de huidige studie vergelijken wij de klinische en pathologische karakteristieken van patiënten met slechts één positieve lymfklier met de groep waarbij meer dan één positieve lymfklier is gevonden. Wij hopen zo te komen tot een definitie van prognostische factoren die voorspellend zijn voor de totale axillaire status van deze borstkankerpatiënten. 34 Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

2 Methode Het documentatieproject van het IKZ in de regio Eindhoven omvat een populatie van bijna 2 miljoen inwoners in zuidoost Nederland (14% van de Nederlandse populatie). De gegevens werden verzameld met behulp van de histologierapportages, verzorgd door 10 pathologen in drie verschillende laboratoria in de regio, en van de statussen uit acht regionale ziekenhuizen en een afdeling radiotherapie. In de periode van 1984 tot 2000 is de diagnose invasief mammacarcinoom gesteld bij 9627 patiënten. Van deze patiënten waren er 3143 (33%) die één of meer positieve okselklieren hadden, aangetoond met behulp van Hematoxyline & Eosinekleuring (H&E) bij een of twee doorsneden door de klieren. Van deze groep werden 476 patiënten uitgesloten omdat slechts minder dan zes klieren in de complete okseldissectie werden teruggevonden. Dit wordt beschouwd als een insufficiënte opbrengst van deze procedure. Bij negen patiënten kon de lymfklierstatus niet meer worden achterhaald. Het schildwachtklierprotocol excludeert patiënten bij wie in de klinische setting pathologische of palpabele okselklieren worden aangetoond, evenals patiënten bij wie de tumor groter is dan 5 cm. Om vergelijking met de oorspronkelijke patiëntengroep mogelijk te houden werden dergelijke patiënten eveneens geëxcludeerd. Het betrof hier 946 patiënten met palpabele axillaire klieren en 282 patiënten met tumoren groter dan 5 cm. De 124 patiënten bij wie reeds een schildwachtklierprocedure gedurende deze periode had plaatsgevonden, werden eveneens geëxcludeerd. Aldus bleven 1306 patiënten over om te bestuderen, waarbij 489 patiënten één positieve klier hadden. Deze zouden beschouwd kunnen worden als de groep bij wie met een theoretisch uitgevoerde schildwachtklierprocedure dit de enige metastasebevattende klier zou zijn geweest. Deze groep werd vervolgens vergeleken met 817 patiënten bij wie meer dan één positieve klier in het complete okselklierdissectie preparaat werden aangetroffen. De data werden geanalyseerd met SAS (versie 8,02 SAS Institute Inc.Cary North Carolina, USA). Een p- waarde <0,05 werd als significantiegrens aangenomen. Verschillen tussen groepen werden getoetst met behulp van de Chi-kwadraat test. Om de voorspellende waarde van verschillende parameters te bestuderen werden uni- en multivariate, logistische regressie analyses uitgevoerd ten aanzien van de variabelen: leeftijd, periode van diagnose, tumorlocatie, histologisch type, tumorgrootte, tumorgradering, lymfovasculaire invasie, oestrogeenreceptorstatus, progesteronreceptorstatus, aantal onderzochte lymfklieren, aantal positieve lymfklieren, grootte van de metastase (<= of >2 mm), extranodale uitbreiding en positieve okseltop. Variabelen die in de univariate analyse significant waren, werden ook gebruikt in de multivariate analyse. Leeftijd werd als co-variabele in deze laatste analyse meegenomen. Resultaten Tabel 1 toont de resultaten van de vergelijking tussen de patiënten met één positieve klier en de groep met meer dan één positieve klier met behulp van de Chikwadraat toets. De volgende karakteristieken bleken Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1 Tabel 1. Verschillen in patiënt- en tumorkarakteristieken naar aantal positieve okselklieren (N=1306) één positieve meer dan één Chilymfeklier positieve lymfeklier kwa- N=489 N=817 draat Karakteristiek N (%) N (%) p- waarde Leeftijd (jr) < ,15 Periode van diagnose ,34 Tumorplaats 1 Lateraal Mediaal/Centraal Overlappend ,59 Histologisch type Ductaal Lobulair Medullair/tubulair/ mucineus Niet nader bepaald ,08 Tumorgrootte (cm) 2 0,1-1, ,1-2, ,1-3, > 3, ,001 Tumorgraad ,23 Lymfovasculaire invasie 4 Nee Ja ,9 Oestrogeenreceptor 5 Positief Negatief ,85 Progesteronreceptor 6 Positief Negatief ,18 Aantal lymfeklieren onderzocht > ,004 Aantal positieve klieren > Grootte metastase Micro <0,0001 Extranodale tumoruitbreiding 7 Nee Ja <0,0001 Okseltop positief? 8 Nee Ja <0, Tumorlocatie ontbrekend bij 24 patiënten 2 Tumorgrootte ontbrekend bij 14 patiënten 3 Tumorgraad ontbrekend bij 809 patiënten 4 Lymfovasculaire invasie ontbrekend bij 933 patiënten 5 Progesteronreceptor ontbrekend bij 443 patiënten 6 Oestrogeenreceptor ontbrekend bij 237 patiënten 7 Informatie met betrekking tot extranodale uitbreiding ontbrekend bij 4 patiënten 8 Informatie met betrekking tot positieve okseltop ontbrekend bij 23 patiënten 35

3 Tabel 2. Resultaten van uni- en multivariate regressie analyse Univariaat Multivariaat (n=1266)* Karakteristiek OR 95% CI OR 95% CI Leeftijd (jr) <50 1,0 1, ,8 (0,6-1,0) 0,8 (0,6-1,0) 70+ 1,0 (0,7-1,4) 0,9 (0,6-1,3) Periode van diagnose , ,3 (1,0-1,8) ,1 (0,8-1,5) ,1 (0,7-1,8) Tumorlocatie 1 Lateraal 1,0 Mediaal/Centraal 0,9 (0,6-1,1) Overlappend 0,9 (0,7-1,1) Histologisch type Ductaal 1,0 Lobulair 1,3 (1,0-1,8) Medullair/tubulair/ mucineus 0,7 (0,3-1,2) Niet nader bepaald 0,4 (0,1-2,5) Tumorgrootte (cm) 2 0,1-1,0 1,0 1,0 1,1-2,0 2,2 (1,4-3,4) 1,9 (1,1-3,2) 2,1-3,0 2,3 (1,5-3,7) 1,9 (1,1-3,2) > 3,0 3,1 (1,8-5,1) 2,4 (1,3-4,2) Tumorgraad 3 1 1,0 2 1,4 (0,8-2,5) 3 1,7 (0,9-3,2) Lymfovasculaire invasie 4 Nee 1,0 Ja 1,1 (0,6-2,1) Oestrogeenreceptor 5 Negatief 1,0 Positief 0,9 (0,7-1,3) Progesteronreceptor 6 Negatief 1,0 Positief 0,8 (0,6-1,1) Aantal lymfklieren onderzocht 6-9 1,0 1, ,9 (0,7-1,2) 1,0 (0,7-1,3) ,0 (0,7-1,4) 1,0 (0,7-1,5) >15 1,8 (1,3-2,7) 2,0 (1,3-3,1) Micrometastase Ja 0,1 (0,1-0,2) 0,2 (0,1-0,5) Extranodale uitbreiding 7 Ja 4,8 (3,7-6,2) 3,3 (2,5-4,4) Okseltop positief 8 Ja 14,4 (8,1-25,4) 9,1 (5,1-16,3) CI = betrouwbaarheidsinterval; OR = Gdds ratio * Inclusief leeftijd, grootte, aantal klieren onderzocht, micrometastase, extranodale uitbreiding, okseltop positief, 1 Tumorlocatie ontbrekend bij 24 patiënten 2 Tumorgrootte ontbrekend bij 14 patiënten 3 Tumorgraad ontbrekend bij 809 patiënten 4 Lymfovasculaire invasie ontbrekend bij 933 patiënten 5 Progesteronreceptor ontbrekend bij 443 patiënten 6 Oestrogeenreceptor ontbrekend bij 237 patiënten 7 Informatie met betrekking tot extranodale uitbreiding ontbrekend bij 4 patiënten 8 Informatie met betrekking tot positieve okseltop ontbrekend bij 23 patiënten significant verschillend: tumorgrootte, aantal onderzochte klieren, micrometastase <= 2 mm, extranodale uitbreiding en aanwezigheid van een positieve okseltopklier. Geen verschil tussen deze beide groepen werd aangetoond voor de factoren leeftijd, periode van diagnose, locatie van de primaire tumor of histologisch type. Bij de interpretatie van de variabelen met betrekking tot gradering, lymfovasculaire invasie en oestrogeenen progesteronreceptorstatus, was geen goede conclusie mogelijk wegens teveel ontbrekende waarden. Nochtans toonde analyse van de gegevens die wel beschikbaar waren betreffende laatst genoemde data geen statistisch significant verschil. Zowel uni- als multivariate analyse (tabel 2) toont dat grotere tumoren, een hoger aantal onderzochte lymfklieren, extranodale uitbreiding en de aanwezigheid van een positieve okseltop, onafhankelijke factoren zijn die geassocieerd zijn met de aanwezigheid van meer dan één positieve klier in het complete okseldissectieprepaat. Omgekeerd bleek het vinden van een micrometastase geassocieerd te zijn met een kleinere kans op de aanwezigheid van meer dan één positieve klier in de oksel. Discussie Sinds de introductie van de schildwachtklierprocedure zijn er vele studies geweest die geprobeerd hebben een groep patiënten met een positieve schildwachtklier te definiëren bij wie in de aanvullende complete okselklierdissectie geen andere aangetaste klieren meer worden gevonden en bij wie het dus veilig zou zijn om deze operatie met meer morbiditeit achterwege te laten. Degnim et al. 4 verrichtten een meta-analyse van elf studies waarbij zij aantoonden dat de aanwezigheid van een van de volgende vijf karakteristieken de kans op het vinden van een metastase in de overige, zogenaamde niet-schildwachtklieren in het aanvullende okseldissectiepreparaat, groter was dan een factor 2: 1. de aanwezigheid van een metastase in de schildwachtklier groter dan 2 mm, 2. de aanwezigheid van extranodale uitbreiding in de schildwachtklier, 3. primaire tumorgrootte groter dan 2 cm, 4. meer dan 1 positieve schildwachtklier, en 5. lymfovasculaire invasie aanwezig in de primaire tumor. Recent is door Van Zee et al. 5 een zogenaamd nomogram ontwikkeld met behulp waarvan het mogelijk blijkt de kans op het vinden van additionele lymfkliermetastasen te berekenen. Dit is gebaseerd op de volgende negen criteria: tumorgrootte, histologisch type en gradering van de tumor, lymfovasculaire invasie, multifocaliteit, oestrogeenreceptorstatus, methode van het vinden van de schildwachtkliermetastase (met H&E of immunohistochemie), het aantal positieve schildwachtklieren en het aantal negatieve schildwachtklieren. Uit onze gegevens blijkt dat de aanwezigheid van een tumor groter dan 1 cm de kans op het vinden van meer dan één positieve klier in de oksel met een factor 1,9 vergroot. Dit komt overeen met eerdere preschildwachtklierstudies 6 alsmede de studies van zowel Degnim als Van Zee 4,5. Het wordt bovendien bevestigd in een recent gepubliceerde grotere studie Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1

4 Het wordt steeds duidelijker dat het klinisch significante afkappunt voor de aanwezigheid van metastasen in een klier lager moet liggen dan het traditionele gekozen punt van 2 mm. Tot vóór de invoering van de schildwachtklierbiopsie werden lymfklieren uitsluitend onderzocht met behulp van H&E kleuringen waarbij een of twee secties door de grootste diameter van de klier werden genomen. In de 5 e editie van de American Joint Committee on Cancer (AJCC TNM classificatie) worden laesies die niet groter zijn dan 2 mm in de grootste dimensie, als micrometastase gedefinieerd en geclassificeerd als pn1a 8. In die uitgave werd in een voetnoot vastgesteld dat patiënten met pn1a in prognostisch opzicht gelijkgesteld konden worden aan patiënten met pn0. In eerdere uitgaven van de AJCC TNM classificatie werden patiënten met micrometastatische ziekte gewoon als pn0 geclassificeerd. In een studie die wij eveneens met behulp van het Eindhovense IKZ-documentatieproject bij meer dan patiënten hebben beschreven, blijkt nu achteraf de aanwezigheid van pn1a micrometastatische okselklieraantasting wel degelijk prognostisch significant te zijn 9. In de 6 e editie van de AJCC TNM classificatie heeft men deze kleinere metastase verder onderverdeeld 10. Micrometastasen worden nu gedefinieerd als kleiner dan 2 mm, maar groter dan 0,2 mm. Geïsoleerde tumorcellen, losse cellen of celklompjes kleiner dan 0,2 mm worden submicrometastasen genoemd en deze kunnen, indien zij solitair zijn, worden beschouwd als pn0. Het AJCC beschouwt de zogenaamde H&E kleuringtechnieken nog steeds als gouden standaard en adviseert dat alle micrometastasen welke worden gevonden met behulp van immunohistochemische technieken verder moeten worden bevestigd met deze H&E kleuringen. De klinische relevantie van het vinden van een dergelijke submicrometastatische activiteit in een schildwachtklier moet nog in toekomstige analyses verder worden uitgewerkt. Het is dan ook van belang dat we vaststellen dat het vinden van micrometastasen in de huidige studie (tabel 2) niet zondermeer geëxtrapoleerd mag worden naar de setting waarin we tegenwoordig met de schildwachtklierprocedure werken. Zowel de uni- als multivariate analyse tonen dat de aanwezigheid van extranodale uitbreiding een zeer sterke en onafhankelijke factor is die geassocieerd is met het vinden van verdere aangetaste okselklieren. De pathologen uit de regio definieerden extranodale uitbreiding als elke doorbreking van het lymfklierkapsel door de tumor, waarbij cellen buiten dit kapsel komen te liggen. Het klinische belang van deze bevinding werd voor het eerst beschreven door Fischer et al. 11 die een significante correlatie aantoonden tussen de aanwezigheid van extranodale uitbreiding en het vinden van meer dan drie positieve klieren. Dit is later in diverse andere studies bevestigd In een analyse door Stitzenberg et al. 19 waarbij positieve schildwachtklieren nader werden geanalyseerd, bleek dat 78% van de patiënten met extranodale uitbreiding ook zogenaamde niet schildwachtklier-aantasting hadden, terwijl slechts 29% van de patiënten Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1 zonder extranodale uitbreiding overige niet-schildwachtklier-aantasting bleken te hebben. In pathofysiologisch opzicht zullen tumorcellen vanuit het mammacarcinoom lymfogeen metastaseren zodanig dat deze cellen eerst verschijnen in de zogenaamde randsinus 20. Biologische agressiviteit c.q. invasiecapaciteit van deze cellen zal bepalen of zij het merg van deze lymfklier kunnen penetreren en uiteindelijk kunnen uitgroeien in de cortex waardoor verdringing van het parenchym optreedt. Indien dit proces voortschrijdt, zal uiteindelijk een doorbraak van het kapsel plaatsvinden, zodat er sprake is van extranodale uitbreiding. Dit proces van uitgroei wordt in de lymfklier tegengewerkt door de respons van de klier zelf op de antigeniciteit van de aanwezige tumorcellen. Het is dan ook intuïtief logisch dat, indien een mammacarcinoom agressief genoeg is om de lymfeklierafweer te doorbreken en te leiden tot extranodale uitgroei, een dergelijk invasief carcinoom ook agressief genoeg is om te leiden tot aantasting van overige axillaire klieren. Op grond hiervan en de gegevens uit de huidige studie mag men concluderen dat de aanwezigheid van extranodale uitbreiding een zeer relevante prognostische factor is. Hoewel het vinden van een positieve okselklier uiterst significant bleek, is de klinische relevantie, met name in de setting van een schildwachtklierprocedure onduidelijk. Het is de ervaring dat de schildwachtklier meestal vóór in de oksel, op de grens van de musculus pectoralis major, wordt gevonden (level I) en niet infraclaviculair hoog in de okseltop (level III). Uit een recente studie waarin de lymfedrainagepatronen bij mammacarcinoom nader worden beschreven, blijkt dat ongeveer 11% van de tumoren ook naar de infraclaviculaire regio draineert, waarbij minder dan 2% uitsluitend naar deze regio gaat 21. Dit komt overeen met onze bevinding waarbij de okseltop de locatie was van de enige metastase bevattende lymfklier bij slechts 13 van de 479 patiënten (2,7%). In het algemeen zal de okseltop zich met metastasen vullen als lagere echelonklieren reeds met metastasen zijn ingenomen. Dit betekent praktisch dat een okseltop pas dan positief is als eerst andere lagere klieren zijn aangetast. Daarom is het vinden van een positieve okseltop weliswaar statistisch significant, maar niet klinisch relevant bij de extrapolatie van de huidige data naar het schildwachtkliertijdperk. We komen tot de conclusie dat bij de vergelijking van mammacarcinoompatiënten met één versus meer dan één positieve lymfklier in het okselklierpreparaat het niet goed mogelijk blijkt om een groep te definiëren bij wie men veilig een complete dissectie achterwege kan laten. Omgekeerd bleek wel dat er een sterke associatie bestaat tussen het vinden van extranodale uitbreiding en de aanwezigheid van meer positieve okselklieren. Dit gegeven is klinisch relevant indien we dit vertalen naar het schildwachtkliertijdperk. Indien bij een schildwachtklier sprake is van extranodale uitbreiding dan is de kans op het vinden van additioneel positieve okselklieren uitermate groot. Dit betekent dan ook dat deze patiënten altijd een aanvullende okseldissectie zouden moeten ondergaan. Bronvermelding Dit artikel verscheen in Eur J Surg Oncol: 2006; 32:

5 Literatuur 1. Ververs JM, Roumen RM, Vingerhoets AJ, Vreugdenhil G, Coebergh JW, Crommelin MA, Luiten EJ, Repelaer van Driel OJ, Schijven M, Wissing JC, Voogd AC: Risk, severity and predictors of physical and psychological morbidity after axillary lymph node dissection for breast cancer. Eur J Cancer. 2001; 37: Schijven MP, Vingerhoets AJ, Rutten HJ, Nieuwenhuijzen GA, Roumen RM, van Bussel ME, Voogd AC. Comparison of morbidity between axillary lymph node dissection and sentinel node biopsy. Eur J Surg Oncol. 2003; 29: Cserni G, Gregori D, Merletti F, Sapino A, Mano MP, Ponti A, Sandrucci S, Baltás B, Bussolati G: Meta-analysis of non-sentinel node metastases associated with micrometastatic sentinel nodes in breast cancer. Br J Surg. 2004; 91: Degnim AC, Griffith KA, Sabel MS, Hayes DF, Cimmino VM, Diehl KM, Lucas PC, Snyder ML, Chang AE, Newman LA: Clinicopathologic Features of Metastasis in Nonsentinel Lymph Nodes of Breast Carcinoma Patients: A Meta-analysis. Cancer 2003; 98: Van Zee KJ, Manasseh DM, Bevilacqua JL, Boolbol SK, Fey JV, Tan LK, Borgen PI, Cody HS 3rd, Kattan MW: A Normogram for Predicting the Likelihood of Additional Nodal Metastases in Breast Cancer Patients With a Positive Sentinel Node Biopsy. Ann Surg Oncol. 2003; 10: Carter CL, Allen C, Henson DE: Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24,740 breast cancer cases. Cancer. 1989; 63: Viale G, Zurrida S, Maiorano E, Mazzarol G, Pruneri G, Paganelli G, Maisonneuve P, Veronesi U: Predicting the status of axillary sentinel lymph nodes in 4351 patients with invasive breast carcinoma treated in a single institution. Cancer. 2005; 103: Flemming ID, Cooper JS, Henson DE: A.J.C.C. Cancer Staging Manual. 5 th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997: Kuijt GP, Voogd AC, van de Poll-Franse LV, Scheijmans LJEE, van Beek MWPM, Roumen RMH. The prognostic significance of axillary lymph node micrometastases in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2005; 31: Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D, Bland KI, Borgen PI, Clark G, Edge SB, Hayes DF, Hughes LL, Hutter RV, Morrow M, Page DL, Recht A, Theriault RL, Thor A, Weaver DL, Wieand HS, Greene FL: Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: Fisher ER, Gregorio RM, Redmond C, Kim WS, Fisher B. Pathologic findings from the national surgical adjuvant breast project (Protocol no. 4). Part III. The significance of extranodal extension of axillary metastases. Am J Clin Pathol 1976; 65: Donegan WL, Stine SB, Samter TG. Implications of extracapsular nodal metastases for treatment and prognosis of breast cancer. Cancer 1993; 72: Leonard C, Corkill M, Tompkin J, Zhen B, Waitz D, Norton L, et al. Are axillary recurrence and overall survival affected by axillary extranodal tumor extension in breast cancer? Implications for radiation therapy J Clin Oncol 1995; 13: Pierce LJ, Oberman HA, Strawderman MH, Lichter AS. Microscopic extracapsular extension in the axilla: is this an indication for axillary radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 33: Fisher BJ, Perera FE, Cooke AL, Opeitum A, Dar AR, Venkatesan VM,et al. Extracapsular axillary node extension in patients receiving adjuvant systemic therapy: an indication for radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38: Vicini FA, Horwitz EM, Lacerna MD, Brown DM, White J, Dmuchowski CF, et al. The role of regional nodal irradiation in the management of patients with early-stage breast cancer treated with breast-conserving therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: Mignano JE, Zahurak ML, Chakravarthy A, Piantadosi S, Dooley WC, Gage I. Significance of axillary lymph node extranodal soft tissue extension and indications for postmastectomy irradiation. Cancer 1999; 86: Hetelekidis S, Schnitt SJ, Silver B, Manola J, Bornstein BA, Nixon AJ, et al. The significance of extracapsular extension of axillary lymph node metastases in early-stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: Stitzenberg KB, Meyer AA, Stern SL, Cance WG, Calvo BF, Klauber-DeMore N, et al. Extracapsular extension of the sentinel lymph node metastasis: a predictor of nonsentinel node tumor burden. Ann Surg 2003; 237: Ioachim HL, Ratech H. Ioachim s lymph node pathology. 3rd ed; 2002; p. 539 [see also p. 558]. 21. Estourgie SH, Nieweg OE, Valde s Olmos RA, Rutgers EJTh, Kroon BBR. Lymphatic drainage patterns from the breast. Ann Surg 2004; 239: Medisch Journaal, jaargang 35, no. 1