Belangrijke prognostische betekenis van schildwachtklierbiopsie bij patiënten met maligne melanoom

Transcriptie

1 Oorspronkelijke stukken Belangrijke prognostische betekenis van schildwachtklierbiopsie bij patiënten met maligne melanoom r.keijzer, h.bril, e.m.van der loo en p.w.de graaf In 1992 beschreven Morton et al. het concept van de schildwachtklier(swk-)biopsie bij patiënten met een maligne melanoom. 1 Zij beschreven de SWK als de eerste lymfklier waarop een primaire tumor draineert. Sindsdien heeft de toepassing van de SWK-biopsie ook in Nederland een hoge vlucht genomen, voornamelijk bij patiënten met een mammacarcinoom. In Nederland wordt de SWK-biopsie bij patiënten met een melanoom niet routinematig uitgevoerd, in tegenstelling tot in het buitenland, waar dit veelal een integraal onderdeel uitmaakt van de behandeling. 2 Dit komt doordat in 1996 door de Nederlandse Melanomen Werkgroep, in samenwerking met onder andere de Integrale Kankercentra, een consensusbijeenkomst is georganiseerd om richtlijnen voor de behandeling van patiënten met een melanoom van de huid vast te stellen. Het verrichten van een SWK-biopsie werd toen beschreven als een beloftevolle methode, maar het toepassen daarvan werd afgeraden. 3 Men wilde eerst, door prospectief gerandomiseerd onderzoek, vaststellen of het zinvol is patiënten met een maligne melanoom aan deze techniek te onderwerpen. In de hier beschreven studie werden de patiënten met een melanoom die in de periode in de Reinier de Graaf Groep een SWK-biopsie ondergingen, geanalyseerd. Hieruit blijkt dat een SWK-biopsie bij patiënten met een melanoom ook in een algemeen ziekenhuis goed uitvoerbaar en zinvol is. Reinier de Graaf Groep, Reinier de Graafweg 3-11, 2625 AD Delft. Afd. Chirurgie: hr.dr.r.keijzer, assistent-geneeskundige; hr.dr.p.w.de Graaf, chirurg. Afd. Pathologie: hr.dr.h.bril en mw.dr.e.m.van der Loo, pathologen. Correspondentieadres: hr.dr.r.keijzer (keijzer@rdgg.nl). samenvatting Doel. De prognostische betekenis vaststellen van schildwachtklier(swk-)biopsie bij patiënten met een maligne melanoom. Opzet. Retrospectief. Methoden. In de periode werd bij alle patiënten met een maligne melanoom met een Breslow-dikte 1 mm of een Clark-invasieniveau IV tegelijkertijd met de reëxcisie van het litteken van de diagnostische biopsie een SWK-biopsie verricht. Peroperatief werd de SWK met de gammaprobe en met patentblauw geïdentificeerd, verwijderd en pathologisch onderzocht op de aanwezigheid van melanoomcellen. Bij SWK-metastasen werd aanvullende lymfklierdissectie van het betreffende lymfklierstation verricht en werden de betreffende patiënten aangemeld voor de studie van adjuvante behandeling met peginterferon alfa(2b) van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Resultaten. In totaal werd bij 57 patiënten (18 mannen en 39 vrouwen; mediane leeftijd: 45 jaar (uitersten: 9-80)) in 61 lymfklierstations een SWK-biopsie verricht. De mediane Breslowdikte van de melanomen was 2,2 (uitersten: 0,7-13) mm. In 10 van de 61 lymfklierstations was de HE-kleuring van de SWK positief voor tumor. In 2 additionele gevallen was de SWK alleen na dieper doorsnijden of immunohistochemisch onderzoek positief. Bij 8 van de 61 lymfklierstations werd een aanvullende lymfklierdissectie verricht. Hierin werden 2 keer additionele tumormetastasen gevonden. De mediane follow-upduur was 36 maanden (uitersten: 1-68). Bij 12 van de 57 patiënten werden tijdens de follow-up metastasen gediagnosticeerd, 8 keer bij patiënten met een tumorpositieve SWK. De negatief-voorspellende waarde van een tumorvrije SWK voor het later ontstaan van metastasen op afstand was 92%. Conclusie. De patiënten met een tumorpositieve SWK hadden een slechtere prognose met betrekking tot metastasen op afstand dan de patiënten met een tumornegatieve SWK. Dit is naar onze mening de belangrijkste reden voor het uitvoeren van een SWK-biopsie: het voorspellen van de prognose van de ziekte. Daarom behoort een SWK-biopsie een integraal onderdeel te zijn van de behandeling van patiënten met een maligne melanoom. patiënten en methoden Patiënten. Wij onderzochten de gegevens van 57 patiënten (18 mannen en 39 vrouwen) bij wie in de periode mei 1996-april 2001 een maligne melanoom met een Breslow-dikte 1 mm of met een Clark-invasieniveau IV werd gediagnosticeerd. De follow-up was compleet; er waren geen patiëntengegevens verloren gegaan. De patiëntengegevens staan in tabel 1. Alle patiënten werden verwezen door een dermatoloog of werden na het stellen van de diagnose onderzocht door een dermatoloog om andere verdachte afwijkingen uit te sluiten. Alle patiënten werd na het stellen van de diagnose maligne melanoom met een dikte 1 mm of een Clarkniveau IV een SWK-biopsie met reëxcisie van het litteken van de diagnostische biopsie aangeboden. Tevens werd een aanvullende dissectie van het regionale lymfklierstation aanbevolen, in het geval het SWK-biopt metastasen zou bevatten. Alleen patiënten zonder palpabele lymfklieren in de regionale lymfklierstations kwamen voor een SWK-biopsie in aanmerking. De patiënten werden preoperatief voorgelicht over het nog experimentele karakter van de behandeling. Aan hen werd uitgelegd dat, indien de SWK melanoomcellen zou bevatten, er na de dissectie van het regionale lymfklier- 884 Ned Tijdschr Geneeskd mei;148(18)

2 TABEL 1. Kenmerken van 57 patiënten met een maligne melanoom die een schildwachtklierbiopsie ondergingen kenmerk uitkomst geslacht 18 mannen; 39 vrouwen leeftijd in jaren; mediaan (uiterste waarden) 45 (9-80) lokalisatie van de primaire tumor (n) arm 22 been 17 rug 12 borst 3 hoofd 2 perianaal gebied 1 Breslow-dikte in mm; mediaan (uiterste waarden) 2,2 (0,7-13) Clark-invasieniveau (n)* I 0 II 3 III 18 IV 35 V 1 ulceratie (n) wel 14 niet 43 primaire tumor (n) nodulair melanoom 22 superficieel spreidend melanoom 32 acrolentigineus melanoom 2 maligne melanoom uit blauwe naevus 1 *De Clark-klasse is hoger naarmate de tumor dieper infiltreert. station een gesprek zou volgen over participatie in de studie van adjuvante behandeling met peginterferon alfa(2b) van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). 4 Geen van de patiënten weigerde de aangeboden behandeling. Schildwachtklierbiopsie. Om de SWK te identificeren werd gebruikgemaakt van de kleurstof patentblauw (Blue Patenté V; Laboratoire Guerbet, Aulnay-sur- Bois, Frankrijk) en een met technetium gelabeld eiwit ( 99m Tc-nanocolloïd). Eén dag vóór de operatie werd door de afdeling Nucleaire Geneeskunde statische en dynamische lymfoscintigrafie verricht na injectie van 4 maal 10 MBq (elk in een volume van 0,15 ml) 99m Tcgelabeld nanocolloïd (Nanocoll; Sorin Biomedica, Saluggia, Italië) naast het litteken van de diagnostische biopsie. Aan het begin van de operatie werd 0,5 tot 1,5 ml van de blauwe kleurstof naast het litteken van de biopsie gespoten. Tijdens de operatie werd een incisie gemaakt over de focale accumulatie van radioactief materiaal en werden de blauwgekleurde lymfbanen gevolgd naar de lymfklieren. Met een in een steriele plastic hoes gehulde handcamera (Europrobe; Eurorad, Straatsburg, Frankrijk) werden de lymfklieren die radioactiviteit bevatten, opgezocht. Alle radioactieve en blauwgekleurde lymfklieren werden beschouwd als SWK en werden uitgenomen voor pathologisch onderzoek. De operatie werd beëindigd wanneer in het lymfklierstation geen radioactiviteit boven het niveau van de achtergrond meer gemeten kon worden. Wij hanteerden hierbij als ondergrens 10% van het aantal counts in de SWK met de minste radioactiviteit. Alle operaties werden uitgevoerd door (assistent-)- chirurgen, die ruime ervaring hadden met het opsporen van de SWK bij patiënten met een mammacarcinoom; de SWK-biopsie werd in het algemeen door de chirurgen als een simpele procedure ervaren. Pathologisch onderzoek. Het aantal verwijderde lymfklieren werd genoteerd. Van veel SWK s werden in eerste instantie vriescoupes vervaardigd. Na het invriezen van het weefsel in Tissue-Tek (Sakura Finetek Europe BV, Zoeterwoude, Nederland) werden cryostaatcoupes gesneden. De coupes werden gekleurd met hematoxyline en eosine (HE), afgedekt en beoordeeld. Vervolgens werden het resterende vriesmateriaal en tevens de niet voor vriescoupeonderzoek aangeboden SWK s gefixeerd in gebufferde 4%-formaline en verder verwerkt tot paraffinecoupes. Deze waren 4 µm dik en werden standaard op 4 niveaus onderzocht. Hierna werden alle SWK s opgesneden met een interval van 100 µm tussen de niveaus. Van alle histologisch negatieve SWK s werd aanvullend op 2 niveaus immunohistochemisch onderzoek verricht met antilichamen tegen de melanoomantigenen S-100 en HMB-45 (Dako Corporation, Glostrup, Denemarken). Twee pathologen reviseerden alle coupes van de SWK s. Een SWK werd als positief beschouwd indien deze metastasen bevatte die histologisch aantoonbaar waren. In dat geval volgde bij een latere ingreep een dissectie van het regionale lymfklierstation. De SWK werd als negatief beschouwd als deze bij histologisch onderzoek geen tumorcellen bevatte of maar enkele tumorcellen die slechts aantoonbaar waren met immunohistochemisch onderzoek (micrometastase). Met het regionale Integrale Kankercentrum was afgesproken dat er in dat geval geen dissectie van het regionale lymfklierstation zou plaatsvinden, omdat de klinische relevantie van micrometastasen nog niet vaststond. Deze opvatting was geëxtrapoleerd uit de toen geldende richtlijn voor de behandeling van het mammacarcinoom. Uitkomst en statistische analyse. Na de operatie werden alle patiënten met intervallen van 3 tot 6 maanden om en om door een dermatoloog of een chirurg gecontroleerd. De mediane follow-upduur van de patiënten was 36 maanden (uitersten: 1-68). De gegevens werden retrospectief verzameld. Patiënten werden specifiek gecontroleerd op lokaal of regionaal tumorrecidief. Aanvullend onderzoek in de vorm van echografie of CT werd niet routinematig uitgevoerd, maar alleen bij specifieke klachten van de patiënt. Een ziektevrije overlevingscurve waarbij metastasen op afstand werden beschouwd als een gebeurtenis werd gemaakt met behulp van de Kaplan-Meier-methode en werd geanalyseerd met een logranktoets door het statistische programma MedCalc. Verschillen met een p-waarde 0,05 werden beschouwd als statistisch significant. resultaten Onderzoek van de SWK s. In totaal werd bij de 57 patiënten bij 61 lymfklierstations een SWK-biopsie verricht. Het mediane aantal verwijderde lymfklieren was 2 (uitersten: 0-6). In 1 lymfklierbiopt werd geen SWK ge- Ned Tijdschr Geneeskd mei;148(18) 885

3 vonden, hoewel er focale accumulatie van radioactiviteit was. In de preparaten van 10 biopsieën bleek de SWK met HE-kleuring melanoomcellen te bevatten; 2 van deze SWK s werden gevonden bij 1 patiënt. In 2 andere preparaten was de SWK slechts na immunohistochemisch onderzoek of dieper doorsnijden positief voor tumor. Het betrof hier micrometastasen, want in beide gevallen ging het om slechts een paar in de lymfkliersinussen gelokaliseerde tumorcellen die ook retrospectief onzichtbaar waren in de eerdere HE-coupes. Zoals tevoren was afgesproken, ondergingen deze patiënten geen dissectie van het regionale lymfklierstation. Naar aanleiding van de 10 tumorpositieve SWK-biopsieën bij 9 patiënten werd bij 7 van hen door ons tijdens een later geplande ingreep een aanvullende lymfklierdissectie van het desbetreffende lymfklierstation verricht. Bij 5 patiënten werden er geen andere lymfkliermetastasen gevonden; bij 2 bevatte het lymfklierdissectiepreparaat wel additionele lymfklieren met metastasen. Van de 2 patiënten die geen aanvullende lymfklierdissectie ondergingen, werd 1 direct naar de Dr. Daniel den Hoed Kliniek doorverwezen vanwege de jonge leeftijd. Daar werd een aanvullende lymfklierdissectie verricht en daarin werden geen additionele lymfklieren met metastasen gevonden. Bij de andere patiënt werd de SWK niet in een lymfklierstation, maar in de subcutis onder de scapula gevonden. Lokaal recidief. Gedurende de poliklinische followup kregen 4 van de 57 patiënten (7%) een lokaal huidrecidief bij het litteken. Bij 2 van deze patiënten was de SWK positief voor tumor geweest. Deze patiënten werden niet betrokken in de analyse naar de prognostische waarde van de SWK-biopsie, aangezien een SWK-biopsie verricht wordt om het risico van metastasen op afstand te bestuderen. Metastasen op afstand. Bij 12 van de 57 patiënten (21%; 13 positieve SWK-biopsieën) werden tijdens de follow-up metastasen op afstand gediagnosticeerd. Bij 8 van deze 12 patiënten waren 9 SWK s positief voor tumor geweest. Bij 4 van de 12 patiënten was de SWK negatief. Geen van de patiënten met micrometastasen kreeg metastasen op afstand. De sensitiviteit en de positief-voorspellende waarde van de SWK-biopsie in deze groep waren respectievelijk 69 en 90%; de specificiteit was 98% en de negatief-voorspellende waarde 92% (tabel 2). In 2 gevallen betrof het een metastase in hetzelfde lymfklierstation als waaruit de SWK-biopsie verricht was. In deze 2 gevallen was er derhalve een fout-negatieve SWK-biopsie. De ziektevrije overleving was significant beter bij patiënten met een negatieve SWK-uitslag dan bij patiënten met een positieve uitslag (p 0,0001 (figuur)). De mediane diameter van de metastase in de SWK was 1,5 mm (uitersten: 0,1-13). In 3 van de SWK s met melanoomcellen was er extranodale tumorgroei, dat wil zeggen dat er tumorcellen in het vetweefsel buiten het kapsel van de lymfklier aanwezig waren. Er bestond geen relatie tussen de grootte van de SWK-metastase of de aanwezigheid van extranodale tumorgroei en het vinden van andere tumorpositieve lymfklieren in het TABEL 2. Resultaten van 61 schildwachtklierbiopsieën bij 57 patiënten met een maligne melanoom schildwachtklieruitslag* metastasen op afstand bij follow-up aanwezig afwezig totaal positief negatief totaal *Bij histopathologisch onderzoek. Er waren 9 positieve schildwachtklieren bij 8 patiënten. Sensitiviteit (van een positieve schildwachtklieruitslag voor latere metastasen op afstand): 69%; positief-voorspellende waarde: 90%. Specificiteit (van een negatieve schildwachtklieruitslag voor het afwezig blijven van latere metastasen op afstand): 98%; negatief-voorspellende waarde: 92%. regionale lymfklierstation. De aanwezigheid van metastasen in de SWK bleek wel een positieve correlatie te hebben met de Breslow-dikte van de primaire tumor: bij 7 van de 10 positieve SWK s was de Breslow-dikte 3 mm. beschouwing In dit onderzoek hadden de patiënten met een tumorpositieve SWK een slechtere prognose met betrekking tot metastasen op afstand dan de patiënten met een tumornegatieve SWK. Dit is naar onze mening de belangrijkste reden voor het uitvoeren van een SWK-biopsie: het voorspellen van de prognose van de ziekte. In de Reinier de Graaf Groep wordt sinds 1996 een SWKbiopsie verricht bij patiënten met een maligne melanoom met een Breslow-dikte 1 mm of een Clark-invasieniveau IV. Dit is in tegenspraak met later dat jaar in Nederland gepubliceerde consensusrichtlijnen, die stellen dat het standaard toepassen van een SWK-biopsie met reserve moet worden bezien zolang de therapeutische consequenties nog niet wetenschappelijk zijn vastgesteld met prospectief gerandomiseerd onderzoek. 5 Inmiddels is het includeren van patiënten in deze studies gesloten. In Nederland kon slechts een beperkt aantal klinieken aan dit onderzoek deelnemen. Dat is spijtig, omdat het overgrote deel van de patiënten met een maligne melanoom wordt behandeld in algemene ziekenhuizen. Verwijzing van alle patiënten in Nederland naar de kleine groep aan de studie deelnemende ziekenhuizen is onpraktisch en onhaalbaar. In veel andere landen is een SWK-biopsie tegenwoordig overigens een vast onderdeel van de behandeling van patiënten met een maligne melanoom. In aanvulling hierop zijn er ook andere redenen om een SWKbiopsie in Nederland tot onderdeel van de behandeling van dergelijke patiënten te maken. Ten eerste is de SWK-biopsie opgenomen in de betreffende richtlijnen van de American Joint Committee on Cancer en de International Union Against Cancer. Ten tweede wordt de SWK-biopsie beschouwd als een zeer betrouwbare methode om bij patiënten met klinisch niet-verdachte regionale lymfklieren de regionale lymfklierstatus te bepalen. Tenslotte wordt beschreven dat de prognose 886 Ned Tijdschr Geneeskd mei;148(18)

4 van patiënten met alleen een positieve SWK beter is dan van patiënten met een lymfklierrecidief. 6 Uit de analyse van deze patiëntengroep met een maligne melanoom blijkt dat een SWK-biopsie goed uitvoerbaar is in een algemeen ziekenhuis. De ingreep is technisch eenvoudig en de morbiditeit van de ingreep, zoals sensibiliteitsstoornissen of wondgenezingsstoornissen, is vrijwel te verwaarlozen. In onze studie bestond er een positieve correlatie tussen de Breslow-dikte van de primaire tumor en de status van de SWK. Bij alle patiënten met tumorpositieve SWK s was de Breslow-dikte van het primaire melanoom 1 mm. Al eerder was aangetoond dat er geen indicatie bestaat voor het verrichten van een SWK-biopsie bij primaire melanomen met een Breslow-dikte 0,9 mm; onze bevindingen ondersteunen dit. 7 In tegenstelling tot wat anderen beschrijven bij melanomen en tot wat wij vonden bij mammatumoren, vonden wij in deze studie geen positieve relatie tussen de grootte van de metastase in de SWK of de aanwezigheid van extra-nodale tumorgroei en een verhoogde kans op additionele tumorpositieve lymfklieren in het regionale lymfklierstation. 89 In onze patiëntengroep bleek dat 8 van de 9 patiënten met in totaal 10 tumorpositieve SWK s tijdens de followup metastasen op afstand kregen. Van de 51 patiënten met een tumornegatieve SWK kregen er 4 metastasen op afstand. In deze groep was de negatief-voorspellende waarde van de SWK-biopsie 92%. Tevens blijkt uit een Kaplan-Meier-analyse van onze gegevens dat patiënten met een negatieve SWK statistisch significant langer vrij bleven van metastasen dan patiënten met een positieve SWK (zie de figuur). Er was 1 patiënt met een positieve SWK die geen metastasen op afstand kreeg gedurende de follow-up. Dit is, ondanks de kleine patiëntenpopulatie, in overeenstemming met recente publicaties van grotere patiëntengroepen Deze toonden aan dat belangrijke voorspellers van de prognose zijn: de aanwezigheid van SWK-metastasen samen met de Breslowdikte, ulceratie van het primaire melanoom, lymfatische invasie en leeftijd van de patiënt. Door de duidelijkheid die de SWK-uitslag geeft over de prognose van de ziekte, kunnen de patiënt en diens arts een gemotiveerde beslissing nemen over het ondergaan van adjuvante therapie (al dan niet in trialverband). 13 De SWK-biopsie leek voor patiënten tevens een belangrijk psychologisch voordeel op te leveren, hoewel wij dat in deze studie niet specifiek gemeten hebben. Met de uitslag van de SWK krijgt de patiënt een duidelijke indicatie over zijn of haar prognose en patiënten stellen daar, zoals bekend, prijs op. Indien de SWK tumor bevatte, werd in tweede instantie een aanvullende lymfklierdissectie verricht van het desbetreffende lymfklierstation. Zoals gezegd, werd patiënten hierna gevraagd te participeren in een EORTC-studie naar het nut van adjuvante behandeling met peginterferon alfa(2b) bij patiënten met regionale metastasen. Hierdoor gingen er niet onnodig onderzoeksgegevens verloren, zoals recentelijk werd gevreesd door Nieweg et al. 14 overleving 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0, tijd (in maanden) Kaplan-Meier-curve van de ziektevrije overleving van patiënten met een maligne melanoom en met een tumornegatieve ( ) of een tumorpositieve (------) uitslag van schildwachtklierbiopsie (p 0,0001; logranktoets). conclusie Net als bij het mammacarcinoom verdient de SWKbiopsie naar onze mening een plaats bij de behandeling van patiënten met een maligne melanoom. De procedure is simpel en goed uitvoerbaar in een algemeen ziekenhuis. Wij pleiten voor aansluiting bij de internationale richtlijnen van de American Joint Committee on Cancer, waarin de SWK-biopsie bij het melanoom tot de standaardbehandeling behoort en voor een wijziging van het standpunt van de Nederlandse Melanomen Werkgroep in dezen. Het is voor patiënten belangrijk hun prognose te kennen en het is onzes inziens klinisch niet meer aanvaardbaar dat grote aantallen patiënten deze kennis onthouden wordt vanwege wetenschappelijk onderzoek waarin zij niet participeren. Mw.L.C.F.M.van Berkel en hr.w.a.kersten, histotechnisch analisten, verzorgden het opzoeken, opsnijden en (immunohistochemisch) kleuren van alle coupes. Mw.C.L.M.van Hees en mw.l.kunkeler, dermatologen, leverden commentaar op een eerdere versie van het manuscript. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Important prognostic significance of a sentinel-node biopsy in patients with malignant melanoma Objective. To determine the prognostic significance of sentinel-node biopsy in patients with malignant melanoma (unlike the United States, a sentinel-node biopsy is still not routinely performed on melanoma patients in the Netherlands, as the outcomes of prospectively randomised clinical trials are being awaited). Design. Retrospective. Methods. Between 1996 and 2001 a sentinel-node biopsy and a re-excision of the scar of the diagnostic biopsy were performed on all melanoma patients who had a Breslow thickness 1 mm or a Clark level IV. At operation the sentinel node Ned Tijdschr Geneeskd mei;148(18) 887

5 was identified with a gamma probe and patent blue. It was removed and sent for pathological investigation for the presence of melanoma cells. If the sentinel node was tumour positive, a dissection of the regional lymph-node basin was performed. Subsequently, these patients were put forward for the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) peginterferon alfa(2b) adjuvant treatment study. Results. A sentinel-node biopsy was performed in 61 lymphnode basins in 57 patients (18 male and 39 female; median age: 45 years (range: 9-80)). The median Breslow thickness of the melanomas was 2.2 mm (range: mm). In 10 of the 61 cases histological examination of the sentinel node demonstrated tumour cells. In 2 additional cases tumour cells were demonstrated only by immunohistochemical studies or complete dissection of the node. Eight regional lymph-node basins were dissected, two of which contained additional metastases. The median follow-up was 36 months (range: 1-68). During followup 12 of the 57 patients were found to have metastases, in 8 of these patients the sentinel-node biopsy contained tumour cells. The negative predictive value of a tumourless sentinel node with respect to the later occurrence of distant metastases was 92%. Conclusion. The patients with a tumour-positive sentinel node had a poorer prognosis with respect to distant metastases than patients with a tumour-negative node. This is the main reason for performing sentinel-node biopsy: to predict the prognosis of the disease. Therefore sentinel-node biopsy should be incorporated into the treatment of patients with malignant melanoma. literatuur 1 Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm FK, et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;127: McMasters KM, Swetter SM. Current management of melanoma: benefits of surgical staging and adjuvant therapy. J Surg Oncol 2003; 82: Kroon BB, Bergman W, Coebergh JW, Ruiter DJ. Tweede herziene consensus melanoom van de huid. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: Eggermont AM, Keilholz U, Testori A, Cook M, Lienard D, Ruiter DJ. The EORTC melanoma group translational research program on prognostic factors and ultrastaging in association with the adjuvant therapy trials in stage II and stage III melanoma. Ann Surg Oncol 2001;8(9 Suppl):38S-40S. 5 Kroon BBR, Welvaart K, Eggermont AMM. Electieve (profylactische) lymfklierdissectie. In: Richtlijn melanoom van de huid. Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing CBO; p Vuylsteke RJ, Leeuwen PA van, Statius Muller MG, Gietema HA, Kragt DR, Meijer S. Clinical outcome of stage IIII melanoma patients after selective sentinel lymph node dissection: long-term follow-up results. J Clin Oncol 2003;21: Statius Muller MG, Leeuwen PA van, Diest PJ van, Vuylsteke RJ, Pijpers R, Meijer S. No indication for performing sentinel node biopsy in melanoma patients with a Breslow thickness of less than 0.9 mm. Melanoma Res 2001;11: Loo EM van der, Hop WCJ Tervoort MA, Graaf PW de. Zeer geringe kans op andere kliermetastasen in de oksel bij borstkankerpatiënten met een kleine schildwachtkliermetastase zonder extranodale tumorgroei. Ned Tijdschr Geneeskd [ter perse]. 9 Carlson GW, Murray DR, Lyles RH, Staley CA, Hestley A, Cohen C. The amount of metastatic melanoma in a sentinel lymph node: does it have prognostic significance? Ann Surg Oncol 2003;10: Statius Muller MG, Leeuwen PA van, Lange-de Klerk ES de, Diest PJ van, Pijpers R, Ferwerda CC, et al. The sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical outcome in patients with stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001;91: Estourgie SH, Nieweg OE, Valdes Olmos RA, Hoefnagel CA, Kroon BB. Review and evaluation of sentinel node procedures in 250 melanoma patients with a median follow-up of 6 years. Ann Surg Oncol 2003;10: Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, Lee JE, Colome MI, Tseng CH, et al. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 1999;17: McMasters KM, Reintgen DS, Ross MI, Gershenwald JE, Edwards MJ, Sober A, et al. Sentinel lymph node biopsy for melanoma: controversy despite widespread agreement. J Clin Oncol 2001;19: Nieweg OE, Eggermont AMM, Kroon BBR. Schildwachtklierbiopsie bij melanoom: kritische vragen. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: Aanvaard op 22 november 2003 Oorspronkelijke stukken Allergieonderzoek bij recidiverend hoesten en piepen ook bij kinderen jonger dan 4 jaar mogelijk zinvol m.f.van velzen, r.j.roorda en p.l.p.brand Isala Klinieken, locatie Weezenlanden, afd. Kindergeneeskunde, Postbus , 8000 GM Zwolle. Mw.M.F.van Velzen, assistent-geneeskundige; hr.dr.r.j.roorda en hr.dr.p.l.p.brand, kinderartsen-pulmonologen. Correspondentieadres: hr.dr.p.l.p.brand (p.l.p.brand@isala.nl). Samenvatting: zie volgende bladzijde. Recidiverend hoesten en piepen komen voor bij ongeveer 20% van alle kinderen jonger dan 4 jaar. Veel van deze kinderen worden na verloop van tijd weer klachtenvrij. Andere kinderen houden klachten en krijgen op den duur echt allergisch astma. 1 Op grond van uitsluitend klinische verschijnselen blijkt het niet mogelijk om te voorspellen welke kinderen uiteindelijk voorbijgaande klachten zullen hebben en bij welke kinderen zich daadwerkelijk allergisch astma zal ontwikkelen. 2 Allergie is echter een van de risicofactoren voor blijvende klachten en jonge kinderen met een aantoonbare sensibilisatie hebben een 5,5 maal zo grote kans op het ontstaan van allergisch astma. 3 Met oriënterend allergieonderzoek (bijvoorbeeld met een Phadiatop) kan worden nagegaan of er bij de patiënt sensibilisatie is voor inhalatie- of voedselallergenen. De 888 Ned Tijdschr Geneeskd mei;148(18)