Zwangerschap en melanoom

Transcriptie

1 Zwangerschap en melanoom Pregnancy and melanoma Auteurs Trefwoorden Key words D. Daryanani, M.H. Raber, J.M. Klaase en H.J. Hoekstra anticonceptiva, foetale metastasering, hormoonsuppletie, melanoom, placentaire metastasering, schildwachtklierprocedure, zwangerschap anti conceptive therapy, fetal metastasis, hormonal suppletion, melanoma, placental metastasis, pregnancy, sentinel node procedure Samenvatting Ondanks de verbeterde methoden van preventie, vroege detectie en behandeling blijft de wereldwijde incidentie van cutane melanomen stijgen. Melanomen worden tevens frequent gediagnosticeerd bij vrouwen in de fertiele levensfase. Over de exacte incidentie van melanomen gedurende de zwangerschap en de invloed van zwangerschap op de prognose van een melanoom bestaat nog steeds veel controverse. Onderzoek dat verricht is in het Universitair Medisch Centrum Groningen toont aan dat er geen verschil is in zowel ziektevrije als totale overleving tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen met een stadium I-II melanoom. Onderzoek van de internationale literatuur lijkt aan te tonen dat de schildwachtklierprocedure een veilige methode is tijdens de zwangerschap, alhoewel er nog geen consensus is over het gebruik van patentblauw. Het gebruik van anticonceptiemiddelen en hormoonsuppletie lijkt geen negatieve invloed op de prognose van een melanoom te hebben, maar er blijft onduidelijkheid bestaan zolang hiernaar niet meer onderzoek verricht wordt. Tevens lijkt er op basis van literatuur geen bewijs te zijn om een abortus te adviseren bij zwangere vrouwen met een melanoom. Geconcludeerd kan worden dat de behandeling van zwangere vrouwen met een melanoom niet dient te verschillen met de behandeling van niet-zwangere vrouwen. (Ned Tijdschr Oncol 2008;5:108-13) Summary Even with improved methods of prevention, early detection and treatment, the worldwide incidence of cutaneous melanoma is rising. Melanomas are frequently diagnosed in fertile women, but the exact incidence of melanoma during pregnancy and the influence of pregnancy on the prognosis of melanoma remains unclear. Research performed at the Academic Medical Centre Groningen shows no significant difference in both disease-free and overall survival between pregnant and non-pregnant women with a stage I-II melanoma. Study of international literature indicates that the sentinel node procedure is a safe procedure during pregnancy, although no consensus is achieved upon the use of patent blue. The use of anti-conceptive therapy and hormonal supplements seems to have no negative influence on the prognosis of melanoma, but data to support this is still lacking. There also seems to be no legitimate grounds to advise an abortion to pregnant women suffering from melanoma. It can be concluded that the treatment of pregnant women with melanoma should not differ from the treatment of non-pregnant women. Inleiding Cutane melanomen zijn tumoren met een onvoorspelbaar karakter. Ondanks de verbeterde methoden van preventie, vroege detectie en behandeling blijft de wereldwijde incidentie stijgen. 1-3 De incidentie verschilt van 0,2 per in China tot 40,5 per N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 5 NR

2 10-jaarsziektevrije overleving p=0,7322 zwanger stadium I niet-zwanger stadium I zwanger stadium II niet-zwanger stadium II percentage p=0, tijd in maanden Figuur 1. Grafische weergave van de 10-jaarsziektevrije overleving van zwangere en niet-zwangere patiënten die in de periode in het Universitair Medisch Centrum Groningen werden behandeld voor een melanoom in stadium I en II. Er is geen significant verschil in 10-jaarsziektevrije overleving tussen zwangere en niet-zwangere patiënten met een melanoom in stadium I en II onder mannen in Australië. 4 De incidentie en mortaliteit bedragen in Nederland respectievelijk 12,6 en 3,1 per mensen. Er zijn patiënten gediagnosticeerd met melanoom in Melanomen worden frequent gediagnosticeerd bij jongvolwassenen, 35% zijn vrouwen in de fertiele levensfase. 6,7 De exacte incidentie van melanomen gedurende zwangerschap is tot nu toe onbekend. Smith en Randall hebben in 1969 een incidentie van 2,8 per zwangerschappen gemeld. 8 De invloed van zwangerschap op de prognose van een melanoom is controversieel sinds de publicatie in 1951 van Pack and Scharnagel, waarin zij 10 patiënten beschreven waarvan 5 binnen 30 maanden na de diagnose zijn overleden. 9 Sindsdien zijn ook een aantal observaties gepubliceerd die een nog slechtere prognose suggereren, waardoor dilemma s zijn ontstaan ten aanzien van de behandeling van deze patiënten. 10,11 De hypothese is dat zwangere vrouwen een slechtere prognose hebben ten gevolge van een agressiever biologisch gedrag van het melanoom door hormonale of reproductieve factoren. Een recente studie in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) heeft uitgewezen dat zwangerschap geen invloed heeft op de langere termijnoverleving van patiënten met een stadium I-IImelanoom volgens de criteria van de American Joint Committee on Cancer (AJCC). Dit is een belangrijk gegeven, maar toch blijft de behandeling van een patiënt met een melanoom die tevens een zwangerschap(swens) heeft een uitdaging. In toenemende mate zullen zich meer patiënten presenteren met de vraag of zij zwanger kunnen worden tijdens of na een melanoombehandeling. Tevens rijst de vraag of zij orale anticonceptiva kunnen gebruiken, of zelfs hormoonsuppletie of -stimulatietherapie kunnen ondergaan na een melanoombehandeling. De behandeling van dit soort patiënten varieert op dit moment van kliniek tot kliniek en van arts tot arts. Hoewel over dit onderwerp geen gerandomiseerde studies bestaan, is hierover wel heel veel informatie gepubliceerd. Melanoom tijdens een zwangerschap In het UMCG is een retrospectief onderzoek verricht naar de effecten van zwangerschap op het melanoom. 12 In de periode van werden 46 zwangere vrouwen behandeld voor een AJCCstadium I-II-melanoom. Deze patiënten werden vergeleken met een groep van 368 niet-zwangere patiënten met I-II-tumoren, gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. De mediane follow-up bedroeg VOL. 5 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

3 10-jaarstotale overleving p=0,6977 zwanger stadium I niet-zwanger stadium I zwanger stadium II niet-zwanger stadium II percentage p=0, tijd in maanden Figuur 2. Grafische weergave van de 10-jaarstotale overleving van zwangere en niet-zwangere patiënten die in de periode in het Universitair Medisch Centrum Groningen werden behandeld voor een melanoom in stadium I en II. Er is geen significant verschil in 10-jaarstotale overleving tussen zwangere en niet-zwangere patiënten met een melanoom in stadium I en II. maanden. Zwangere patiënten presenteerden zich vaker met dikkere melanomen (mediaan 2,0 versus 1,7 mm; niet significant). Er werd geen verschil waargenomen in tumorlokalisatie, histologisch subtype, ulceratie van de tumor en vasculaire invasie tussen de zwangere en de niet-zwangere groep. Evenmin was er een statistisch significant verschil in 10-jaarsziektevrije overleving en 10-jaarstotale overleving tussen beide groepen. De 10-jaarsziektevrije overleving voor zwangeren en niet-zwangeren was respectievelijk 88 en 86% bij stadium I-ziekte, en 67 versus 73% voor stadium II-patiënten. De 10-jaarstotale overleving was respectievelijk 94 versus 90% voor stadium I en 82 versus 81% voor stadium II (zie Figuren 1 en 2). Geconcludeerd werd dat zwangerschap de langetermijnoverleving van melanoompatiënten in een beperkt ziektestadium niet ongunstig beïnvloedt. De prognose van deze patiënten is nog steeds afhankelijk van de breslowdikte en ulceratie van de tumor. Naevi die tijdens een zwangerschap veranderen, er suspect uit zien, en ook gaan bloeden of jeuken, moeten direct worden verwijderd. Dit moet niet worden uitgesteld tot na de bevalling. Excisie en eventuele re-excisie kunnen veilig tijdens de zwangerschap geschieden. Schildwachtklierprocedure De schildwachtklier (SWK)-procedure is de belangrijkste verandering in de behandeling van melanoompatiënten in de afgelopen 10 jaar. Er wordt gesuggereerd dat de SWK de belangrijkste prognostische indicator is voor de ziektevrije en totale overleving. 13 Om dit te bewijzen initieerde Morton in 1994 de Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial (MSLT) I en II-studie, waarbij de re-excisie alleen wordt vergeleken met de re-excisie plus SWKprocedure. Hieruit bleek dat het al of niet hebben van (micro)metastasen bij een SWK een belangrijke prognostische factor was voor de ziektevrije overleving van de patiënt. 14 Op dit moment wordt de SWK-procedure aangeboden aan relatief gezonde patiënten met een cutaan melanoom van 1 mm breslowdikte. De optimale techniek is de zogenoemde dubbeltechniek, waarbij 1 dag preoperatief een lymfoscintigrafie wordt gemaakt met behulp van 99mTc-nanocolloïd die intradermaal wordt ingespoten. Peroperatief wordt 1-2 ml patentblauw ook intradermaal ingespoten ter plaatse van de biopsieplek. Met behulp van een mobiele gammadetector wordt de SWK opgespoord en verwijderd. Volgens de Society of Nuclear Medicine mag een zwangere patiënt tot 100 mgy krijgen, zonder dat dit tot malformatie of sterfte van de foetus zal leiden. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 5 NR

4 Het advies is wel dat fertiele vrouwelijke patiënten een zwangerschapstest ondergaan, als de verwachting is dat zij meer dan 50 mgy zullen ontvangen. Een SWK-procedure bevat 5 mgy aan straling, en kan dus als veilig worden beschouwd Uit in-vitroonderzoek is gebleken dat de foetus tijdens een SWKprocedure blootstaat aan een stralingsbelasting van ongeveer 0,014 mgy bij een tweedaags protocol. 18 Dit is een verwaarloosbare dosis die vele malen lager is dan de maximaal toegestane dosis. De International Commission on Radiological Protection adviseert dat een foetale radiatiedosis van minder dan 100 mgy geen reden is om de zwangerschap wegens malformatierisico ten gevolge van straling te beëindigen. 19 Daarnaast is de kans op een anafylactische shock door het patentblauw 2%. Daarom wordt in sommige klinieken in de Verenigde Staten alleen radioactief materiaal gebruikt. Dit is volgens de auteurs van dit artikel een inferieure behandeling aangezien de kans op een foutieve SWK-procedure aanzienlijk wordt. In Nederland zijn de meningen nog verdeeld over de veiligheid van de SWK-procedure en het gebruik van dubbeltechniek met patentblauw bij een zwangere patiënt. Over het algemeen wordt echter aangeraden om geen patentblauw te gebruiken. 20 Risico voor de foetus Placentaire en foetale metastasering van het melanoom is zeldzaam. Van alle metastasen in de placenta of de foetus is het echter wel de meest voorkomende. Een via Medline verricht onderzoek naar de literatuur tussen 1966 en 2002 beschrijft 87 patiënten met placentaire metastasen, waarvan 27 waren toegeschreven aan melanoom (31%). 21 Van deze 27 gevallen waarbij de placenta melanoommetastasen bevatte, was er bij 6 gevallen (22%) ook sprake van metastasering naar de foetus. Uiteindelijk zijn 5 van deze 6 levend geboren kinderen overleden aan de gevolgen van het gemetastaseerde melanoom. 21 Maternale metastasering naar de placenta is een zeer slechte prognostische factor. In de huidige literatuur is slechts 1 casus beschreven waarbij de moeder langer dan 6 maanden post partum overleefde. 22 Foetale metastasering lijkt op basis van de eerder genoemde gegevens ook een slechte prognostische factor, en draagt een hoog sterftepercentage voor de pasgeborene met zich mee. Het wordt aanbevolen om de placenta van vrouwen die bekend zijn wegens een melanoom post partum goed te inspecteren. Het melanoom mag dan wel de meest voorkomende maligniteit zijn die metastaseert naar placenta en/of de foetus, maar de incidentie is dermate laag dat er op basis van de genoemde gegevens geen bewijs is om een abortus te adviseren of zelfs uit te laten voeren. Zwangerschap in de follow-up Aangezien een groot gedeelte van de vrouwelijke patiënten die een melanoom hebben gehad zich nog in de fertiele leeftijd bevindt, doet zich geregeld de situatie voor dat deze nadien een zwangerschapswens hebben. De vraag die dan nog wel eens bij de clinicus rijst, is of een zwangerschap na een doorgemaakt melanoom extra risico s op een recidief of metastasering met zich meebrengt. Grote internationale studies hebben reeds aangetoond dat het ontwikkelen van een melanoom tijdens de zwangerschap geen slechtere prognose met zich meedraagt. Tevens lijkt een zwangerschap tijdens de follow-up van een reeds behandeld melanoom geen hoger risico te hebben voor een lagere ziektevrije of totale overleving. MacKie et al. publiceerden reeds in 1991 in de Lancet een artikel waarbij geen verschil in overleving werd gevonden tussen vrouwen die zwanger werden na een behandeld melanoom, in vergelijking met nietzwangere vrouwen. 23 Dit werd nog eens bevestigd door Lens et al. die met een groot retrospectief bevolkingsonderzoek in Zweden aantoonden dat een zwangerschap volgend op de diagnose melanoom niet was geassocieerd met een hogere mortaliteit. 24 Er lijkt dan ook geen reden te zijn om een zwangerschap te ontmoedigen bij vrouwen die voor een melanoom werden behandeld. Het gebruik van hormoonsuppletietherapie of anticonceptiva Traditioneel werd gedacht dat het melanoom een oestrogeengevoelige maligniteit zou zijn. Zwangerschap, maar ook hormoonsuppletietherapie en orale anticonceptiva zouden een slechtere prognose betekenen. In dit artikel zijn reeds de gevolgen van zwangerschap op de prognose en de follow-up beschreven. Tot op heden zijn echter ook geen aanwijzingen gevonden dat het toedienen van hormoonsuppletietherapie of orale anticonceptiva van invloed is op de ontwikkeling of metastasering van het melanoom, of op enige wijze de prognose verslechtert. Er zijn geen studies uitgevoerd die hebben kunnen aantonen dat hormoonreceptorgevoelige melanoomcellen een slechtere prognose met zich meedragen Het wel of niet hebben van een type II oestrogeen- 111 VOL. 5 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Er is geen verschil in (ziektevrije) overleving tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen met een melanoom in stadium I en II. 2. Exicisie en re-excisie kunnen veilig worden uitgevoerd tijdens de zwangerschap en dienen niet te worden uitgesteld tot na de zwangerschap. 3. De schildwachtklierprocedure is veilig tijdens de zwangerschap en dient deel uit te maken van de behandeling. Het advies is echter om geen patentblauw te gebruiken in verband met een kans op een anafylactische shock (2%). 4. Er is geen bewijs voor een negatieve invloed van anticonceptiva of hormoonsuppletie op de prognose van een melanoom. 5. De placenta van een zwangere melanoompatiënt dient post partum grondig te worden geïnspecteerd. 6. Er is geen bewijs voorhanden dat een abortus bij een zwangere melanoompatiënt rechtvaardigt. receptor in een proportie van de melanoomcellen lijkt niet van invloed te zijn op de overleving. 27 Mede op basis hiervan is er geen direct verband aangetoond tussen het gebruik van orale anticonceptiva en de prognose van melanoom. Hormoonsuppletietherapie lijkt ook geen verhoogde kans te hebben op het ontwikkelen van melanoom, al moet hier wel de kanttekening bij worden geplaatst dat gegevens over hormoonsuppletietherapie bij een reeds aangetoond melanoom ontbreken. Bij een grote cohort van subfertiele vrouwen die hormoonsuppletietherapie in het kader van in-vitrofertilisatie ondergingen, werd geen verschil in risico op het ontstaan van een melanoom beschreven tussen deze groep en een controlegroep. 28 Conclusie De behandeling van vrouwen met een melanoom die tevens zwanger zijn en/of een zwangerschapswens hebben na een reeds behandeld melanoom, blijft toch een zaak van afwegingen op basis van de individuele tumorfactoren van de betreffende patiënte. De prognose van deze patiënten is nog steeds afhankelijk van de breslowdikte en ulceratie van de tumor, en de behandeling dient dan ook op deze factoren te worden afgestemd. Er lijkt geen plaats meer te zijn voor de gedachte dat een zwangerschap de langetermijnoverleving van melanoompatiënten ongunstig beïnvloedt. Tot op heden is geen bewijs gevonden dat hormonale suppletie of orale anticonceptiva de prognose van het melanoom negatief beïnvloeden. De kans op placentaire en/of foetale metastasering van het melanoom is dermate klein, dat het advies om een abortus te laten verrichten niet gerechtvaardigd lijkt te zijn. Een melanoom bij een zwangere vrouw dient dan ook op dezelfde manier te worden behandeld als een melanoom bij een niet-zwangere vrouw. Indien wordt gekozen voor een stadiërende SWKprocedure, dan wordt geadviseerd om geen gebruik te maken van patentblauw. Suspecte naevi die tijdens een zwangerschap veranderen, moeten direct worden verwijderd. Deze behandeling moet niet worden uitgesteld tot na de bevalling. Excisie en re-excisie kunnen veilig tijdens de zwangerschap geschieden. Referenties 1. Jemal A, Devesa SS, Hartge P, Tucker MA. Recent trends in cutaneous melanoma incidence among whites in the United States. J Natl Cancer Inst 2001;93: MacKie RM, Bray CA, Hole DJ, Morris A, Nicolson M, Evans A, et al. Scottish Melanoma Group. Incidence of and survival from malignant melanoma in Scotland: an epidemiological study. Lancet 2002;360: Marrett LD, Nguyen HL, Armstrong BK. Trends in the incidence of cutaneous malignant melanoma in New South N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 5 NR

6 Wales, Int J Cancer 2001;92: Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: Cancer incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, version 1.0. IARC CancerBase No.5. Lyon: IARC Press; Coebergh JW, De Vries E. Trends of cancer in the Netherlands. In VIKC 2002, Van Dijck JA, Coebergh JW, Siesling S, Visser O, editors. Utrecht: VIKC; p Pavlidis NA. Coexistence of pregnancy and malignancy. Oncologist 2002;7: Teplitzky S, Sabates B, Yu K, Beech DJ. Melanoma during pregnancy: a case report and review of the literature. J La State Med Soc 1998;150: Smith RS, Randall P. Melanoma during pregnancy. Obstet Gynecol 1969;34: Pack GT, Scharnagel IM. The prognosis for malignant melanoma in the pregnant woman. Cancer 1951;4: Baergen RN, Johnson D, Moore T, Benirschke K. Maternal melanoma metastatic to the placenta: a case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 1997;121: Johnston SR, Broadley K, Henson G, Fisher C, Henk M, Gore ME. Management of metastatic melanoma during pregnancy. BMJ 1998;316: Daryanani D, Plukker JT, De Hullu JA, Kuiper H, Nap RE, Hoekstra HJ. Pregnancy and early-stage melanoma. Cancer 2003;97: Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, Lee JE, Colome MI, Tseng CH, et al. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 1999;17: Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, et al. MSLT Group. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006;355: Erratum in: N Engl J Med 2006;355: Adelstein SJ. Administered radionuclides in pregnancy. Teratology 1999;59: Steenvoorde P, Pauwels EK, Harding LK, Bourguignon M, Marière B, Broerse JJ. Diagnostic nuclear medicine and risk for the fetus. Eur J Nucl Med 1998;25: Timins JK. Radiation during pregnancy. N J Med 2001;98: Pandit-Taskar N, Dauer LT, Montgomery L, St Germain J, Zanzonico PB, Divgi CR. Organ and fetal absorbed dose estimates from 99mTc-sulfur colloid lymphoscintigraphy and sentinel node localization in breast cancer patients. J Nucl Med 2006;47: International Commission on Radiological Protection. Pregnancy and medical radiation. ICRP Publication no. 84. Ann ICRP 2000;30: Hoekstra HJ. Melanoma during pregnancy: therapeutic management and outcome. Recent Results Cancer Res 2008;178: Alexander A, Samlowski WE, Grossman D, Bruggers CS, Harris RM, Zone JJ, et al. Metastatic melanoma in pregnancy: risk of transplacental metastases in the infant. J Clin Oncol 2003;21: Altman JF, Lowe L, Redman B, Esper P, Schwartz JL, Johnson TM, et al. Placental metastasis of maternal melanoma. J Am Acad Dermatol 2003;49: MacKie RM, Bufalino R, Morabito A, Sutherland C, Cascinelli N. Lack of effect of pregnancy on outcome of melanoma. For The World Health Organisation Melanoma Programme. Lancet 1991;337: Lens MB, Rosdahl I, Ahlbom A, Farahmand BY, Synnerstad I, Boeryd B, et al. Effect of pregnancy on survival in women with cutaneous malignant melanoma. J Clin Oncol 2004;22: Lecavalier MA, From L, Gaid N. Absence of estrogen receptors in dysplastic nevi and malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 1990;23: Flowers JL, Seigler HF, McCarty KS Sr, Konrath J, McCarty KS Jr. Absence of estrogen receptor in human melanoma as evaluated by a monoclonal antiestrogen receptor antibody. Arch Dermatol 1987;123: Neifeld JP, Lippman ME. Steroid hormone receptors and melanoma. J Invest Dermatol 1980;74: Venn A, Watson L, Lumley J, Giles G, King C, Healy D. Breast and ovarian cancer incidence after infertility and in vitro fertilisation. Lancet 1995;346: Ontvangen 11 december 2007, geaccepteerd 20 maart Correspondentieadres Dhr. dr. D. Daryanani, chirurg - CHIVO oncologie Dhr. drs. M.H. Raber, ANIOS chirurgie Dhr. dr. J.M. Klaase, chirurg-oncoloog Medisch Spectrum Twente Afdeling Chirurgie Postbus KA Enschede Tel.: adres: apu@dds.nl Dhr. prof. dr. H.J. Hoekstra, chirurg-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Chirurgische Oncologie Postbus RB Groningen Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 113 VOL. 5 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E