Zoals steeds was op het ASCO-congres heel wat onderzoek aan borstkanker gewijd. Een beperkte selectie van enkele

Transcriptie

1 Borstkanker tijdens het ASCO-congres Alex Van Nieuwenhove Ke y w o r d s: 70 g e n e p r o f i l e capecitabine Ch e m o N0 CYP2D6 gemcitabine I-SPY letrozole n e r at i n i b PARP inhibitor p e r t u z u m a b RIBBON 1 trastuzumab-dm1 Zoals steeds was op het ASCO-congres heel wat onderzoek aan borstkanker gewijd. Een beperkte selectie van enkele in het oog gesprongen bevindingen volgt hier. Net zoals de sessies zelf, zijn de besproken onderwerpen opgedeeld in lokale, regionale en adjuvante behandeling enerzijds en gemetastaseerde borstkanker anderzijds. G1243N_2009 Lokale, regionale en adjuvante behandeling van borstkanker Tamoxifen en CYP2D6-remmers Twee studies hebben het effect van geneesmiddelen nagegaan die het hepatische cytochroom P450 2D6 (CYP2D6) remmen bij het gebruik van tamoxifen. Die medicijnen zijn onder meer bepaalde antidepressiva en middelen tegen schimmelinfecties. CYP2D6 speelt een sleutelrol bij de omzetting van tamoxifen naar endoxifen, de actieve metaboliet van tamoxifen. Verschillende studies hebben al aangetoond dat vrouwen met een genetisch minder actief CYP2D6-polymorfisme en met lagere concentraties van endoxifen, een hogere kans hebben op recidiverende borstkanker. Een eerste studie van Ronald Aubert uit New Jersey betrof een retrospectieve analyse van een database van tien miljoen medische dossiers, die gebruik maakte van ICD9- en CPT4-codes (1). De geselecteerde gegevens hadden betrekking op vrouwen die tussen 2003 en 2005 een behandeling met tamoxifen startten voor secundaire preventie na borstkanker. De behandeling diende minstens 24 maanden ingenomen te zijn geweest, met een aanvaardbare therapietrouw (medication possession ratio 0,70). De follow-up begon zes maanden na de start van tamoxifen, tot eind In het dossier werden dan de codes voor ziekenhuisopname wegens borstkanker opgespoord, in combinatie met lumpectomie, partiële mastectomie, lymfeklierdissectie, mastectomie of radiotherapie. Op die manier werden 945 vrouwen gedetecteerd die geen CYP2D6-remmer gebruikten en 359 vrouwen die wel matig krachtige tot krachtige CYP2D6-remmers innamen. Gemiddeld namen ze die 340 dagen samen in met tamoxifen. Beide groepen waren vergelijkbaar qua leeftijd en medische ingreep. In 52% van de gevallen behoorden de ingenomen CYP2D6-remmers tot de klasse van SSRI s. Gedurende de opvolgingsperiode bleek er een duidelijke invloed van CYP2D6-remmers op het recidiefrisico. Dit risico verdubbelde bjna (7,5 % zonder en 14,0% met; hazard ratio: 1,92; p = 0,0002). Medicijnen die slechts in geringe mate CYP2D6 remmen (zoals citalopram, escitalopram, fluvoxamine), bleken geen invloed op dat risico te hebben. De resultaten van de tweede studie over dit onderwerp werden voorgesteld door Vincent Dezentjé uit Leiden (2). Ook hier gebeurde de studie retrospectief met behulp van medische registers. De studie peilde naar concomitant gebruik van CYP2D6-remmers en tamoxifen bij vrouwen met borstkanker in een vroegtijdig stadium. De gegevens zijn tussen 1994 en 2006 verzameld, bij personen met resectie van borstkanker in hun elektronisch dossier. Ze dienden minstens 120 dagen tamoxifen gebruikt te hebben, waarvan minstens 60 ook een CYP2D6-remmer. Vrouwen die CYP2D6-remmers gebruikten, waren iets jonger dan de niet-gebruiksters en hadden vaker hun diagnose voor 2001 gekregen. Van de geselecteerde patiënten namen er enkel tamoxifen en 213 de combinatie van tamoxifen en een CYP2D6-remmer. Deze analyse kon in tegenstelling tot de vorige geen verband vinden tussen concomitant gebruik van een CYP2D6-remmer, ook wanneer enkel met krachtige 295 GUNAIKEIA VOL 14 Nr

2 remmers rekening werd gehouden (HR: 0,95 voor gebruik versus geen gebruik; 95%-BI: 0,60-1,50; p = 0,73). Wel bleek therapietrouw de prognose te beïnvloeden. Een goede therapietrouw, gedefinieerd als gebruik van minstens 90% van alle in te nemen doses, verminderde het recidiefrisico met 27 procent ten opzichte van een minder goede therapietrouw. Ondanks deze negatieve resultaten waarschuwt Vincent Dezentjé toch voor het gelijktijdige gebruik, op basis van andere resultaten en beperkingen van deze studie. Letrozol, tamoxifen en cognitie Karin Ribi en collega s hebben het cognitieve functioneren geanalyseerd bij patiënten die aan de BIG 1-98-studie hadden deelgenomen (3). Die studie vergeleek een adjuvante behandeling met de aromatase-inhibitor letrozol of tamoxifen bij borstkanker in een vroeg stadium. De onderzoekers wilden nagaan of de oestrogeendeprivatie geassocieerd met het gebruik van aromatase-inhibitoren tot een slechtere cognitieve functie aanleiding gaf dan bij het gebruik van tamoxifen. In de BIG 1-98-studie kregen de patiënten na chirurgie gedurende vijf jaar tamoxifen of vijf jaar letrozol, of twee jaar tamoxifen gevolgd door drie jaar letrozol, of twee jaar letrozol gevolgd door drie jaar tamoxifen. De cognitieve en psychosociale functie werd bepaald na vijf jaar behandeling bij in totaal 120 patiënten. De nu voorgestelde resultaten hebben betrekking op deze meting. Het is de bedoeling de functie nogmaals te testen, één jaar later. Er is nooit een cognitieve evealuatie gebeurd bij aanvang van de studie. Zeven tests peilden naar de cognitieve functioneren. Het primaire eindpunt was de totale score op deze zeven tests. De geëvalueerde cognitieve domeinen waren psychomotorische snelheid, visuele aandacht, visueel geheugen, visueel leren, aandacht, werkgeheugen, verbaal leren en verbaal geheugen. Twee groepen werden vergeleken, met name de groepen die minstens drie jaar tamoxifen namen en de groepen die minstens drie jaar letrozol namen. Beide groepen waren vergelijkbaar, behalve dan wat de performance status betreft (0 bij 82 procent in de tamoxifengroep en bij 95 procent in de letrozolgroep, p = 0,02). Het bleek dat beide groepen onder de norm voor hun gemiddelde leeftijd scoorden. Wel behaalden de patiënten uit de letrozolgroepen een betere cognitieve functie dan de patiënten uit de tamoxifengroepen (verschillen in gemiddelde Z-score 0,28; p = 0,04). Volgens Karin Ribi zijn deze bevindingen in overeenstemming met de recente resultaten van de TEAM-studie, een gerandomiseerde studie met de aromatase-inhibitor exemestan, en met de resultaten van enkele preklinische studies. upa en PAI-1 als biomarkers in de Chemo-N0-studie Nadia Harbeck uit Keulen stelde de finale resultaten voor de de Chemo-N0-studie, een multicentrische, prospectieve studie bij vrouwen met borstkanker zonder ingenomen lymfeklieren (4). Deze finale analyse bevestigt dat upa (urokinaseachtige plasminogeenactivator) en PAI-1 (plasminogeenactivatorinhibitor 1) als biomarkers kunnen gebruikt worden in therapeutische beslissingen bij deze patiënten, zoals trouwens reeds door de ASCO wordt aanbevolen. Aan de Chemo-N0-studie namen 647 pre- en postmenopauzale vrouwen deel. Ze hadden een tumor van één tot vijf centimeter diameter. In het geval van een geringe expressie van upa en PAI-1 (laag risico) werden de patiënten verder opgevolgd, zonder behandeling. In het andere geval (hoog risico) kregen de gerandomiseerde patiënten of een behandeling met adjuvante chemotherapie (zesmaal CMF, rekrutering tussen 1993 en 1998), of geen behandeling. De finale analyse, die nu bekendgemaakt werd, gebeurde na tien jaar follow-up. De groepen met lage en hoge expressie van upa en PAI-1 waren vergelijkbaar, op een hoger percentage van hormoonreceptorpositieve tumoren na in de groep met laag risico (90% vs 78%, p = 0,0009). De prognose qua ziektevrije overleving in de groepen zonder adjuvante therapie bleek na multivariaatanalyse afhankelijk te zijn van twee factoren, namelijk de graad van de tumor (HR voor graad 1 vs. graad 2 vs. graad 3: 2,67; p = 0,0004) en de risico-inschatting op basis van upa en PAI-1 (HR: 1,84; p = 0,016). De ziektevrije overleving na tien jaar haalde 87,1 procent in de groep met lage upa/ PAI-1-waarden en 77,0 procent in de groep met hoge upa/pai-1-waarden. Graad 3-tumoren deden het duidelijk minder goed dan graad 2- en graad 1-tumoren. Bij graad 2 kan de expressie van upa en PAI-1 helpen bij de keuze voor adjuvante therapie. De ziektevrije overleving is er immers minder goed bij een hoge dan bij een lage expressie (HR: 1,85; p = 0,012). Ook de overleving na tien jaar wordt beïnvloed door de upa/pai-1-expressie. Bij een laag risico is de overleving 88,9 procent, bij hoog risico is die 77,5 procent (HR: 1,93; p = 0,01). Chemotherapie beïnvloedt hier de ziektevrije overleving na tien jaar niet significant na intention-to-treat-analyse (HR: 0,74 ten voordele van chemotherapie; p = 0,281), maar wel na analyse per protocol (HR: 0,48; p = 0,019). Een recentere studie, de NNBC-3-studie test in een vergelijkbare populatie een behandeling met zesmaal FEC of driemaal FEC en driemaal docetaxel uit op basis van upa/ PAI-1-expressie. Alhoewel het nog wachten is op de volledige resultaten van de NNBC-3-studie, lijkt het er op dat ook deze behandeling kan gekozen worden in functie van de upa/pai-1-expressie. GUNAIKEIA VOL 14 Nr

3 upa/pai-1-expressie komt daarmee naast gradatie, grootte en leeftijd te staan als nieuwe factor ter bepaling van de prognose van borstkanker zonder ingenomen lymfeklieren. PAI-1 en upa zijn nu klaar voor routinematig klinisch gebruik, in overeenstemming met de aanbevelingen van de American Society of Clinical Oncology, concludeert Nadia Harbeck. 70-genenprofiel, chemotherapie en endocrinologische therapie Richard Bender uit Califormië geeft meer uitleg bij de bevindingen van een meta-analyse, waarbij het mrnaexpressieprofiel van 70 genen, gemeten met de zogenaamde MammaPrint, werd gekoppeld aan de resultaten van chemotherapie bij in totaal vrouwen (5). De zeven geanalyseerde studies zijn uitgevoerd bij 541 daar uit geselecteerde vrouwen van alle leeftijden, met T1- en T2-tumoren, nul tot drie ingenomen lymfeklieren en adjuvante therapie bestaande uit endocrinologische therapie met al dan niet chemotherapie. Op basis van het 70-genenprofiel kreeg 47 procent van de vrouwen een goede prognose toegewezen, terwijl de andere 53 procent bijgevolg het etiket slechte prognose opgekleefd kregen. De op afstand ziektevrije overleving bleek na vijf jaar 95 procent te bedragen in de groep met goede prognose en 82 procent in de groep met slechte prognose (HR: 3,88; p < 0,01). Hierop volgde een analyse van de groep met laag risico, bestaande uit 252 vrouwen, ten einde vast te stellen of chemotherapie een hier extra voordeel bood ten opzichte van alleen endocrinologische therapie. Dit leek niet het geval te zijn. Na vijf jaar bedroeg de op afstand ziektevrije overleving 99 procent in de groep die endocrinologische therapie plus chemotherapie kreeg en 93 procent in de groep met enkel endocrinologische therapie (HR: 0,26; 95%-BI: 0,03 2,02; p = 0,20). In de groep met hoog risico maakte toevoeging van chemotherapie aan endocrinologische therapie wel een statistisch significant verschil. Voor vrouwen die beide behandelingen kregen bedroeg de op afstand ziektevrije overleving 88 procent, tegenover 76 procent in de groep zonder chemotherapie (HR: 0,35; p < 0,01). De significantie van de resultaten werd in de groep met een laag risico niet beïnvloed door leeftijd, tumorgrootte, aantal positieve lymfeklieren, graad, oestrogeen- en progesteronreceptoren of de HER2-status. In de groep met hoog risico, was er wel een invloed van tumorgrootte, het aantal positieve lymfeklieren en progesteronreceptoren, maar ook dan bleef de toevoeging van chemotherapie steeds een voordeel inhouden. Richard Bender is van mening dat de Europese, prospectieve MINDACT-studie, die thans loopt, wellicht ook het nut van het 70-genenprofiel zal aantonen bij therapiekeuzes in de vroege stadia van borstkanker. De actrice en zangeres Olivia Newton-John ( Grease ) kwam tijdens het ASCO-congres alle vrouwen met borstkanker een hart onder de riem steken. In 1992 kreeg ze de diagnose borstkanker. Sindsdien ijvert ze steeds via verschillende projecten voor onderzoek naar en informatie over borstkanker. Voorspellen van respons op neoadjuvant doxorubicine en paclitaxel Laura Esserman (San Francisco) stelde de resultaten voor van de I-SPY-studie, al ontbraken er in haar uiteenzetting vaak nog exacte cijfergegevens. Die studie onderzocht of moleculaire profielen en beeldvorming tumorrespons kunnen voorspellen (6). De aan de studie deelnemende vrouwen kregen voorafgaand aan therapie met anthracyclines, daaropvolgend taxanen en net voor chirurgie en radiotherapie seriële MRI-scans en weefselbiopten. De weefselanalyse gebeurde zowel op twee ingevroren als op twee in paraffine bewaarde stalen. De weefsels in paraffine ondergingen een kleuring met hematoxyline en eosine, plus een imunohistochemische en FISH-analyse. Van de ingevroren stalen werden zowel DNA-sequenties, RNAsequenties als de eiwitactiviteit ( proteomics ) nagegaan. Ook in het serum werden enkele biomarkers bepaald. De studie heeft drie verschillende eindpunten, in functie van de verstreken tijd. Op korte termijn is dit de MRIrespons na één cyclus chemotherapie. Op middellange 297 GUNAIKEIA VOL 14 Nr

4 termijn is dit de complete pathologische respons, de residuele kankerbelasting (residual cancer burden, RCB) en de volumeverandering op MRI. Op langere termijn, met name na drie jaar, zijn overleving en recidiefvrije overleving de eindpunten. Laura Esserman focuste tijdens haar lezing op de resultaten op middellange termijn. Die waren bekomen bij 215 vrouwen, die in totaal weefselstalen en 948 bloedstalen ter beschikken stelden. Ze hadden lokaal gevorderde borstkanker. De minimale grootte van hun tumor was 3 cm. De gemiddelde tumorgrootte in de studie was 6,0 cm. Van de deelnemende vrouwen was 55% jonger dan 50 jaar. Bij 84 procent was de kanker ontdekt tussen twee mammografieën in. Op basis van het 70-genenprofiel had 9 procent een goed profiel en 91 procent een slecht profiel. Complete pathologische respons was als geïsoleerde parameter niet erg geschikt om individueel een vroege relaps te voorspellen. De residuele kankerbelasting gaf hier meer informatie. De residuele kankerbelasting wordt met een score tussen 0 en 3 beoordeeld, waarbij 0 de gunstigste score is. Die score hangt af van de lymfeklierstatus, de grootte van de tumor, de uitgebreidheid van het tumorbed en de histologie van de tumor. Vooral vrouwen met score 3 (41 van de 201 vrouwen met RCB-bepaling) deden het hier duidelijk minder goed. Op basis van het RNA-profiel (met 70-genenprofiel, ROR- S, Wound Healing Signature, p53-mutatieprofiel) was het uiteindelijk mogelijk een geïntegreerde score te maken, die een goed idee gaf van de prognose. Gemetastaseerde borstkanker BRCA1- en BRCA2-borstkanker BRCA1 en BRCA2 zijn eiwitten die helpen bij het herstel van breuken in dubbelstrengig DNA. Vrouwen met mutaties in de genen voor BRCA1 of BRCA2 hebben een erfelijke aanleg voor de ontwikkeling van borstkanker. Borstkankercellen bij dragers van BRCA1- of BRCA2-mutaties beschikken niet meer over een goede kopie van het BRCA1- of BRCA2-gen. Gezonde cellen bij dragers van BRCA1- of BRCA2-mutaties hebben daarentegen nog steeds één intact functionerend BRCA-gen, waardoor DNA-herstel mogelijk blijft. PARP-inhibitors kunnen een plaats hebben bij de behandeling van dergelijk relatief zeldzaam type van borstkanker, omdat die een andere vorm van DNA-herstel belemmeren, die zich richt op enkelstrengige DNA-breuken. De gecombineerde aantasting van beide herstelmechanismen heeft immers celdood als gevolg. Immunohistochemisch was de kans op complete pathologische respons het hoogst bij hormoonreceptornegatieve en HER2-positieve tumoren (50%), terwijl die kans slechts 10 procent was voor HER2-negatieve tumoren met hormoonreceptoren. Ook voor luminale 1-tumoren (bij 29% van de vrouwen) was die kans erg laag, met name twee procent. HER2- verrijkte tumoren (15% van de vrouwen) deden het op dat vlak duidelijk beter (52% complete pathologische respons), zelfs zonder trastuzumab, zoals hier het geval was. Op het gebied van RNA-activiteit ging een ongunstig profiel (bijv. met het 70-genenprofiel, p53-mutaties, ROR- S, de wound healing signature) paradoxaal genoeg samen met een significant hogere kans op complete pathologische respons. Ook voor een aantal DNA-kenmerken, zoals 17q-amplificatie en p53-missense zinkbinding, bleef dit paradoxaal effect aanwezig. Op het gebied van beeldvorming kon de volumeverandering met MRI als een niet-invasieve manier beschouwd worden om de complete pathologische respons te meten. In de context van een profiel met een ongunstige prognose leken complete pathologische respons en residuele kankerbelasting zeer significant vroege relaps te voorspellen. Een dergelijk ongunstig profiel kan bestaan uit basaalachtige tumoren, uit een hoog risico volgens ROR-S en het 70-genenprofiel en uit een p53-mutatieprofiel met hoog risico. Andrew Tutt: Internationale klinische studies voor zeldzame types van borstkanker zijn een haalbare kaart. GUNAIKEIA VOL 14 Nr

5 Andrew Tutt (London) stelde in dit kader de resultaten voor van een internationale, multicentrische fase II-studie, uitgevoerd met de oraal in te nemen PARP-inhibitor olaparib bij vrouwen met mutaties in het gen voor BRCA1 of BRCA2 (7). Ze leden aan gevorderde borstkanker, die slecht op chemotherapie reageerde. Aan de studie namen twee groepen van 27 vrouwen deel. De eerste groep kreeg tweemaal per dag 400mg olaparib als monotherapie, in cycli van 28 dagen. De tweede groep nam tweemaal 100mg/d. Het primaire eindpunt van de studie was objectieve tumorrespons. Een respons op behandeling deed zich bij 41 procent van de vrouwen voor in de groep met 400mg. Het betrof een partiële respons bij 37% en een complete respons bij 4%. De mediaan voor ziektevrije overleving lag op 5,7 maanden. In de groep met de lagere dosis had 22 procent een respons, volledig toe te schrijven aan partiële respons. Er lijkt dus een verband te bestaan tussen de dosis en de waargenomen respons. Bij 19 procent van de deelneemsters waren er bijwerkingen van graad 3, vooral nausea, vomitus en vermoeidheid. De resultaten van deze eerste studie bij vrouwen met een vrij zeldzame vorm van borstkanker zijn dus veelbelovend. Drievoudig negatieve borstkanker Een andere PARP-inhibitor, BSI-201 met name, werd bij patiënten met gemetastaseerde, drievoudig negatieve borstkanker (negatief voor HER2-overexpressie en voor oestrogeen- en progesteronreceptoren) uitgetest (8). Dit type tumoren vertoont enige gelijkenis met borsttumoren door BRCA-mutaties. De resultaten van deze fase II-studie werden tijdens de plenaire sessie door Joyce O Shaughnessy uit Dallas voorgesteld. Bevacizumab in eerste lijn voor HER2-negatieve borstkanker Nicholas Robert uit Virginia maakte de bevindingen van de RIBBON 1-studie bekend (9). Die gerandomiseerde, placebo gecontroleerde fase III-studie vergeleek chemotherapie met en zonder bevacizumab in de eerste lijn voor de behandeling van gemetastaseerde of lokaal gerecidiveerde borstkanker zonder overexpressie van HER2. De deelnemende patiënten hadden geen hersenmetastasen en een performance score van 0 of 1. De chemotherapie kon bestaan uit anthracyclines, taxanen (docetaxel, nab-paclitaxel) of capecitabine. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving. De mediaan voor progressievrije overleving bedroeg 5,7 maanden in de groep met capecitabine plus placebo en 8,6 maanden in de groep met capecitabine plus bevacizumab (HR: 0,69; p = 0,0002). De objectieve respons was 23,6 procent in de placebogroep en 35,4 procent in de groep met bevacizumab (p = 0,0097). In de groepen die met taxanen of anthracyclines behandeld waren, bedroeg het responspercentage respectievelijk 37,9 procent en 51,3 procent (p = 0,0054). De RIBBON 1-studie geeft nu samen met reeds bekende resultaten van de E2001-studie en de AVADO-studie een algemeen beeld van de plaats van bevacizumab bij dit type van borstkanker. Nieuwe strategieën tegen HER2-overexpressie Op het ASCO-congres deelde Charles Vogel uit Florida de resultaten mee van een klinische fase II-studie met trastuzumab-dm1 (of TDM1) (10). Het monoklonaal antilichaam trastuzumab wordt er geconjugeerd gebruikt met een chemotherapeutisch middel, maytansine geheten. Een dergelijke verbinding van een antilichaam met een medicijn heet een immunoconjugaat. Een immunoconjugaat zou de toxiciteit van een chemotherapeutisch middel verminderen, omdat dit middel dan naar een specifiek doelwit geleid wordt. De studie testte TDM1 uit bij 112 vrouwen met HER2- positieve, gemetastaseerde borstkanker die ziekteprogressie vertoonden onder HER2-gerichte therapie. Er was geen controlearm in deze studie. Bijna 60 procent van de patiënten was voordien met lapatinib behandeld, een remmer van de HER2-receptor en van de receptor van de epidermale groeifactor. Ze kregen om de drie weken een infuus met TDM1. Primaire eindpunten waren objectieve respons, veiligheid en tolereerbaarheid van de behandeling. In functie van de gebruikte evaluatie bedroeg de objectieve respons 25,0 en 38,4 procent. Een klinisch voordeel werd gezien bij 34,8 en 44,6 procent van de patiënten. Moeheid en nausea waren de frequentste bijwerkingen. Hypokaliëmie, trombocytopenie en vermoeidheid waren de meest geziene bijwerkingen van graad 3 en 4. Symptomatisch congestief hartfalen en een ejectiefractie van het linkerventrikel van minder dan 40 procent werden niet opgemerkt. Het middel wordt nu in een gelijkaardige populatie onderzocht in verschillende klinische studies, in fase I tot fase III. Een tweede studie probeerde eveneens een nieuwe strategie uit tegen gemetastaseerde, HER2-positieve borsttumoren. Ramona Swaby uit Florida besprak namelijk de resultaten van een fase I/II-studie die de combinatie van de irreversibele HER-remmer neratinib met trastuzumab heeft onderzocht (11). Neratinib is een pan-her-inhibitor, die zich zowel richt tegen HER1, HER2 als HER4. Aan de studie participeerden in totaal 45 vrouwen. In fase I werd de maximaal verdragen dosis van neratinib uitgetest. De patiënten kregen een eerst een ladingsdosis van 4mg/kg trastuzumab intraveneus, gevolgd door 2mg trastuzumab per week. Daarnaast kregen ze ook 160 of 240mg neratinib per dag. Er traden geen bijwerkingen op die een beperking van de dosis noodzakelijk maakten. 299 GUNAIKEIA VOL 14 Nr

6 Daarom ging de studie verder in fase II, waarbij wekelijks trastuzumab samen met dagelijks 240mg neratinib gebruikt werd. Een preliminaire analyse had betrekking op 33 patiënten in fase II. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving na 16 weken. Na die periode had 47 procent van de patiënten nog geen ziekteprogressie. De mediaan voor progressievrije overleving lag op 19 weken. Complete respons kwam voor bij 7 procent en partiële respons bij 21 procent van de patiënten. Een objectieve respons kwam voor bij 27 procent van de patiënten. De frequentste bijwerking was diarree, bij 91 procent van de deelnemers, bij 13 procent in graad 3 of 4. Nog een andere fase II-studie onderzocht pertuzumab al dan niet gecombineerd met trastuzumab in een vergelijkbare populatie van 29 vrouwen. Ze namen pertuzumab, een remmer van de HER2-dimeervorming, na progressie onder trastuzumab. Bij afwezige respons of ziekteprogressie kon aan pertuzumab opnieuw trastuzumab toegevoegd worden (12). In monotherapie bleek pertuzumab bescheiden actief: een objectieve respons werd bij 7 procent van de vrouwen opgemerkt. De combinatie van pertuzumab en trastuzumab deed het duidelijk beter. Die leidde tot een objectieve respons van 27 procent. De behandeling was weinig toxisch, met diarree en rash als belangrijkste bijwerkingen en zonder belangrijke cardiale effecten. Docetaxel met gemcitabine of capecitabine Andrew Seidman uit New York deelde de resultaten mee van een crossoverstudie met docetaxel, gemcitabine en capecitabine (13). Aan deze fase III-studie participeerden 442 vrouwen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Vooraf mochten ze behandeld zijn geweest met taxanen als een recidief ten minste zes maanden later optrad, of met anthracyclines. Eén groep kreeg een behandeling met docetaxel (75mg/ m 2 ) om de drie weken en met gemcitabine (1.000mg/m 2 ). De tweede groep kreeg dezelfde docetaxelbehandeling, nu in combinatie met capecitabine (1.000mg/m 2 ). Eens er ziekteprogressie optrad, kregen de patiënten uit de gemcitabinegroep een behandeling met alleen capecitabine en kregen de patiënten uit de capecitabinegroep een behandeling met alleen gemcitabine. Het primaire eindpunt van de studie was tijd tot progressie. Secundaire eindpunten waren overleving en objectieve respons. Beide combinatiebehandelingen haalden voorafgaand aan de cross-over vergelijkbare resultaten qua objectieve respons en tijd tot ziekteprogressie (Tabel). Na de cross-over deed de groep die dan capecitabine gebruikte het significant beter dan de groep die dan gemcitabine gebruikte. De tijd tot progressie bedroeg dan respectievelijk 4,6 maanden ten opzichte van 2,2 maanden (p = 0,031). Vanaf het moment van start van de studie zou de ziektevrije overleving ongeveer zes maanden groter zijn in de groep die eindigde met capecitabine dan in de groep die eindigde met gemcitabine. Op het gebied van overleving waren er geen verschillen tussen beide groepen. Tabel: Docetaxel (D) plus gemcitabine (G) gevolgd door capecitabine (C) na progressie, versus docetaxel plus capecitabine gevolgd door gemcitabine. Voor cross-over D+G D+C p Objectieve respons (%) 34 40,2 0,278 Tijd tot progressie (maanden) 9,8 9 0,494 Na cross-over C G p Objectieve respons (%) ,031 Tijd tot progressie (maanden) 4,6 2,2 0,039 Overleving (maanden) 23 23,3 0,704 Referenties 1. Aubert RE, Stanek EJ, Yao J, Teagarden JR, Subar M, Epstein RS, et al. Increased risk of breast cancer recurrence in women initiating tamoxifen with CYP2D6 inhibitors. ASCO Abstract CRA Dezentjé V. Concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence in early stage breast cancer. A pharmacoepidemiological study. ASCO Abstract CRA Ribi K, Philips K-A, Sun Z, Stephens A, Thompson A, Harvey V, et al. Cognitive function in postmenopausal women receiving adjuvant letrozole or tamoxifen for breast cancer in the BIG 1-98 trial. ASCO Abstract Harbeck N. Final 10-year analysis for prospective multicenter chemo-n0 therapy trial validates ASCO-recommended biomarkers upa and PAI-1 for therapy decision making in node-negative breast cancer. ASCO Abstract Bender RA, Knauer M, Rutgers EJ, Glas AM, de Snoo FA, Linn SC, et al. The 70-gene profile and chemotherapy benefit in 1,600 breast cancer patients. ASCO Abstract Esserman LJ, Perou C, Cheang M, van t Veer LJ, Gray J, Petriccin E, et al. Breast cancer molecular profiles predict tumor response of neoadjuvant doxorubicin and paclitaxel, the I-SPY TRIAL (CALGB /150012, ACRIN 6657). ASCO Abstract LBA Tutt A, Robson M, Garber JE, Domchek, Audeh MW, Weitzel JN, et al. Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparib in BRCA-deficient advanced breast cancer. ASCO Clinical research abstract O Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J, Patt D, Rocha C, Ossovskaya V, et al. Efficacy of BSI-201, a PARP inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin in triple negative metastatic breast cancer: results of a phase II study. ASCO Plenary session. 9. Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, Brufski A, Bondarenko I, Lipatov O, et al. RIBBON-1: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). ASCO Abstract Vogel CL, Burris HA, Limentani S, Borson R, O Shaughnessy J, Vukelja S, et al. A phase II study of trastuzumab-dm1 (T-DM1), a HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (MBC). ASCO Abstract Swaby R, Blackwell K, Jiang Z, Sun Y, Dieras V, Zaman K, et al. Neratinib in combination with trastuzumab for the treatment of advanced breast cancer: A phase I/II study. ZSCO Abstract Cortes J, Baselga J, Petrella T, Gelmon K, Fumoleau P, Verma S, et al. Pertuzumab monotherapy following trastuzumab-based treatment: Activity and tolerability in patients with advanced HER2-positive breast cancer. ASCO Abstract Seidman AD, Brufsky A, Ansari RH, Rubinsak JR, Stein RS, Schwartzberg LS, et al. Phase III trial of gemcitabine plus docetaxel (GD) compared to capecitabine plus docetaxel (CD) with planned crossover to the alternate single agent in metastatic breast cancer (MBC). ASCO Abstract GUNAIKEIA VOL 14 Nr