BEHANDELING VAN EEN KLEINE LENGTE bij kinderen met een te kleine lengte voor de zwangerschapsduur zonder inhaalgroei (SGA)

Transcriptie

1 BEHANDELING VAN EEN KLEINE LENGTE bij kinderen met een te kleine lengte voor de zwangerschapsduur zonder inhaalgroei (SGA) SECTIELEIDRAAD opgesteld door de Adviesgroep Groeihormoon van de Sectie Kinderendocrinologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde Vastgesteld: Toevoeging: Appendix GH-behandeling bij Silver-Russell syndroom, vastgesteld

2 INLEIDING Ongeveer 10% van de kinderen geboren met een te kleine lengte en/of een te laag gewicht voor de zwangerschapsduur (SGA) heeft een persisterende (te) kleine lengte beneden -2 SDS¹. Doel van de behandeling is het zodanig verbeteren van de lengtegroei van SGA-geboren kinderen met een persisterende kleine lengte, dat zowel tijdens de kinderjaren als op volwassen leeftijd een lengte binnen het normale bereik wordt behaald 1,2,3. Voor algemene informatie over groeihormoonbehandeling wordt verwezen naar de sectieleidraad Groeihormoonbehandeling kinderen in Nederland. DIAGNOSTIEK Inclusiecriteria voor GH-behandeling (aan alle criteria moet worden voldaan): - Geboortelengte of -gewicht < -2 SDS voor de zwangerschapsduur⁴ - Huidige lengte < -2,5 SDS⁵ - Leeftijd 4 jaar - Een botleeftijd (G&P) 13 jaar bij meisjes en 15 jaar bij jongens - Geen tekenen van inhaalgroei in het voorgaande jaar (delta height SDS lager of gelijk aan 0 SDS, bij prepubertaire kinderen) - Huidige lengte minimaal 1 SD onder TH-SDS Niet altijd wordt ook de geboortelengte gemeten. À terme geboren kinderen met een normaal geboortegewicht, bij wie de geboortelengte niet is gemeten, kunnen onder de noemer SGA voor behandeling in aanmerking komen indien de eerste lengtemeting, gemeten binnen 2 maanden na de geboorte, kleiner is dan -2 SDS. In dat geval is het aannemelijk dat de geboortelengte ook kleiner was dan -2 SDS. Indien in het eerste levensjaar inhaalgroei lijkt op te treden (tot maximaal -1 SDS), maar dit niet wordt doorgezet, en de lengte binnen het eerste levensjaar terugvalt tot beneden de -2 SD-lijn, wordt dit niet beschouwd als voldoende inhaalgroei. Voor prematuur geboren SGA kinderen worden lengte en gewicht in het eerste levensjaar gecorrigeerd voor prematuriteit. Correctie vindt plaats bij een zwangerschapsduur kleiner dan 37 weken. Gecorrigeerd wordt tot de à terme datum, d.w.z. een zwangerschapsduur van 40 weken. Exclusiecriteria: - Uitgesproken dysmorfieën welke suggestief zijn voor een syndroom dat nog niet bekend is of beschreven, een bekend syndroom (behalve Silver-Russell syndroom) of een chromosomale afwijking. - Skeletdysplasie en/of ernstige dysproportie (zithoogte/lengte ratio > 2,5 SDS of <-2,5 SDS)⁵. - Ernstige complicaties na de geboorte / in de eerste levensweken met nog actueel longprobleem in het voorgaande jaar. - Te weinig voedselintake en/of voedingsdeficiënties en malabsorptie (bijvoorbeeld coeliakie). Wanneer deze aandoeningen goed behandeld worden, onderbouwd door kliniek en testresultaten, vervalt dit exclusiecriterium. Nog niet, dan wel (nog) niet optimaal behandelde endocriene afwijkingen zoals hypothyreoidie, diabetes mellitus type 1 of 2 en diabetes insipidus. - Nog niet, dan wel (nog) niet optimaal behandelde chronische systeem/orgaanziekte (hart, longen, lever, nier, skelet, CZS, enz), waardoor de groei negatief beïnvloed wordt. - Gebruik van medicatie in een dusdanige dosis dat die een negatief effect op de groei zou kunnen verklaren. - Verdenking van emotionele deprivatie. - Actieve maligniteit of verhoogde kans op leukemie. - Ernstige psychomotore retardatie volgens DSM IV. - Te verwachten non-compliance. 2

3 Monitoring vóór start groeihormoonbehandeling - Uitsluiten andere oorzaken kleine lengte 6 - Indien IGF-I > 0 SDS (i.c.m. microcefalie) Uitsluiten IGFIR mutatie - Indien IGF-I <-2 SDS Uitsluiten groeihormoondeficiëntie (GHD) d.m.v. stimulatietest(s) - Indien SGA en GHD Uitsluiten intracraniële pathologie d.m.v. MRI cerebrum Stimulatietest(s) herhalen na stoppen GH - Bij twijfel dysmorfieën --> consult klinisch geneticus BEHANDELING Groeihormoonbehandeling met een dosis van 1 mg/m 2 /dag, toegediend via subcutane injecties s avonds voor het slapen. Remmen van de puberteit Van kinderen met SGA is bekend, dat een deel van de kinderen in de puberteit komt als ze nog een relatief kleine lengte hebben. Daardoor zal dan de eindlengte geringer worden dan tevoren voorspeld. In deze gevallen kan puberteitsremming overwogen worden 7. FOLLOW-UP Hoofdbehandelaar is de kinderarts-endocrinoloog (zie Richtlijn GH-behandeling bij kinderen). Zoals gebruikelijk bij alle kinderen die worden behandeld met GH zullen ook de kinderen met GH-behandeling op indicatie SGA bij de start en vervolgens elke 3 à 4 maanden op de polikliniek worden gecontroleerd. Tijdens de controles zal minimaal het volgende worden verricht: Bij start / stop GH-behandeling: - IGF-I, IGFBP-3 - Schildklierfunctie FT4, TSH - Hematologie, leverwaarden, nierfunctie Routine hematologie, ASAT, ALAT, alk.fosf, Na, K, ureum, kreat - Suikermetabolisme (nuchter)⁷ Insuline, glucose en HbA1c - Lipidenspectrum (nuchter) Totaal cholesterol, HDL, LDL, triglyceriden (evt FFA, Apo-A1, Apo-B1) - Bloeddruk Elke 3 à 4 maanden: - Anamnese - Lichamelijk onderzoek met controle van spuitplaatsen - Lengtemeting (m.b.v. een gestandaardiseerde Harpenden stadiometer) - Gewichtsmeting (m.b.v. een gestandaardiseerde weegschaal) - Beoordeling puberteitsstadium (volgens Tanner score) Jaarlijks tijdens GH - IGF-I en IGFBP-3 - Schildklierfunctie - Bloeddruk 2-3 jaarlijks tijdens GH - Handfoto 3

4 Monitoring op indicatie⁸,⁹,¹⁰. - Handfoto, indien Afwijkende puberteit en/of uitstel van de puberteit (onbegrepen) onvoldoende groeirespons - Orale Glucose Tolerantie Test, indien Familiaire belasting (anamnestische) Verdenking insuline ongevoeligheid - Uitgebreid lipidenspectrum, indien Familiaire belasting - Consult klinisch geneticus, indien Toegenomen / veranderde dysmorfieën Evaluatie van behandeling eerste jaar Uit eerdere studies is gebleken dat sommige kinderen met SGA slecht groeien op een dosis van 1 mg/ m2/ dag, maar wel een goede groei tonen met een hogere groeihormoondosis. Bij SGA kinderen die tijdens het eerste behandeljaar een groeirespons minder dan SDS hebben dient de dosis GH te worden verhoogd naar 2 mg/m2/dag mits IGF-I <+2 SDS blijft. Het criterium van +0.5 SDS is gekozen op basis van de uitkomsten van eerdere studies, waarbij bleek dat circa 15 % van de kinderen een lagere groeirespons had dan +0.5 SDS¹¹. Evaluatie van behandeling tweede jaar Bij kinderen met een in het 2e jaar verhoogde dosis, dient de respons in het 2e behandeljaar minimaal +0.5 SDS te zijn, anders zal de behandeling gestaakt worden. Mochten op basis van nieuwe data uit lopende studies andere inzichten ontstaan ten aanzien van de groeirespons op groeihormoon bij SGA kinderen dan zullen de responscriteria bijgesteld worden. NB: Wanneer tijdens de behandeling met GH de IGF-I spiegel boven de +2 SDS stijgt, dient de GH dosis te worden verlaagd. Staken van groeihormoonbehandeling - Als de groeisnelheid gemeten over de laatste maanden kleiner is dan 1 cm per 6 maanden (c.q. omgerekend kleiner dan 2 cm per jaar), en/of bij sluiting van de groeischijven. Als niet spuiten vermoed wordt, moet dit probleem in de daarop volgende 6 maanden opgelost worden. - Wanneer een prepubertair kind ondanks aanpassing van de groeihormoondosering naar 2 mg/m2/ dag in het 2e behandeljaar een groeirespons < +0.5 SDS toont. - Op eigen verzoek. Lange termijn follow-up Meerdere studies hebben een associatie beschreven tussen een laag geboortegewicht en een verhoogd risico op hypertensie, hartvaatziekten en diabetes mellitus type 2. In verscheidene studies naar groeihormoon behandeling bij kinderen met SGA wordt gekeken naar de lange termijn effecten op het metabool syndroom. Te verwachten valt dat hieruit over 15 jaar bekend zal zijn, of deze kinderen op volwassen leeftijd meer risico hebben op het metabool syndroom dan kinderen die niet behandeld zijn met groeihormoon en of er derhalve extra controle noodzakelijk is. 4

5 BESLISBOOM AANVRAAG GH-BEHANDELING, SGA SGA Leeftijd < 4 jaar Leeftijd > 4 jaar Advies: behandeling GH afwijzen Geboortelengte en/of geboortegewicht < -2 SDS Geboortegewicht > -2 SDS, geen geboortelengte Huidige lengte Lengte in 1e jaar < -2 SDS Lengte in 1e jaar > -2 SDS Prepubertair Lengte SDS > -2,5 Lengte SDS < -2,5 Advies: behandeling GH afwijzen Pubertair ja Verschil met TH > 1 SDS Eindlengtepredictie > -2,5 SDS Eindlengtepredictie < -2,5 SDS Verschil met TH > 1 SDS Advies: behandeling GH afwijzen Advies: behandeling GH afwijzen Advies: behandeling GH starten Advies: behandeling GH starten 5

6 REFERENTIES 1. Hokken-Koelega ACS et al. Children born small for gestational age: do they catch up? Pediatr Res 1995; 38: Van Pareren Y et al. Adult height after long-term, continuous growth hormone (GH) treatment in short children born small for gestational age: results of a randomized, double-blind, dose-response GH trial.j Clin Endocrinol Metab 2003; 88(8): de Ridder MA et al. Prediction model for adult height of small for gestational age children at the start of growth hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(2): Niklasson A et al. An update of the Swedish reference standards for weight, length and head circumference at birth for given gestational age ( ). Acta Paediatr Scand 1991;80: Vijfde Landelijke Groeistudie 2010, TNO. 6. NVK Richtlijn Kleine Lengte Lem A et al. Adult height in short children born SGA treated with growth hormone an gonadotropin releasing hormone analogue: Results of a randomised, dose response GH trial. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(11): Veening MA et al. Glucose tolerance, insulin sensitivity and insulin secretion in children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Barker DJ et al. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life. Lancet 1993; 341: Osmond C et al. Fetal, infant, and childhood growth are predictors of coronary heart disease, diabetes, and hypertension in adult men and women. Environ Health Perspect 2000; 108(Suppl 3): Ranke MB et al. Prediction of response to growth hormone treatment in short children born small for gestational age: analysis of data from KIGS. J Clin Endocrinol Metab Jan;88(1):

7 APPENDIX: Groeihormoonbehandeling bij Silver-Russell syndroom INLEIDING Het Silver-Russell syndroom (SRS) wordt over het algemeen gekenmerkt door small for gestational age (SGA) geboorte met persisterende kleine lengte, voedingsproblemen en nachtelijke hypoglykemieen op de jonge leeftijd en dysmorfe kenmerken zoals relatieve macrocefalie, een driehoekig gelaat met frontal bossing en asymmetrie van het gelaat en de ledematen (hemihypotrofie) 1-3. Daarnaast komen congenitale hart- en nierafwijkingen voor, en gedragsproblemen bij specifieke subtypes van SRS 4, 5. Zonder behandeling ligt de volwassen lengte van SRS patiënten rond de -4 SDS (mannen 155 cm, vrouwen 145 cm) 3. Kinderen met SRS kunnen worden behandeld met groeihormoon (GH), onder de indicatie SGA zonder inhaalgroei 6,7. Deze appendix beschrijft de indicaties voor het starten van GH-behandeling bij SRS, en bevat tevens achtergrond informatie over SRS. STARTEN VAN GH-BEHANDELING De criteria voor GH-behandeling bij SRS zijn in principe dezelfde als die voor SGA-geboren kinderen met een kleine lengte. Hierbij dient het volgende te worden opgemerkt: - De discrepantie tussen het kleine lichaam en relatief grote hoofd kan de motorische ontwikkeling zeer bemoeilijken. Omdat GH-behandeling de eetlust, lean body mass en spierkracht verbetert, is GH-behandeling voor jonge SRS kinderen van belang. Geadviseerd wordt daarom, indien er vóór de leeftijd van 4 jaar ernstige voedingsproblemen zijn en/of een zeer kleine lengte (<-3 SDS) en/of een hoofdomtrek >1,5 SDS boven de lengte SDS, om eerder te starten met GH-behandeling, dus vóór de leeftijd 4 jaar. - Alhoewel het van belang is de voedselintake te optimaliseren, is weinig voedselintake geen exclusiecriterium voor GH-behandeling bij SRS, aangezien het onderdeel is van het fenotype. T.a.v. het voedingsbeleid dient te worden opgemerkt dat SRS kinderen tenger behoren te zijn en niet overvoed dienen te worden. Indien er, ondanks sondevoeding, voedingsproblemen blijven bestaan en een gastrostomie wordt overwogen, is dit zeker een reden om GH-behandeling te starten. Vrijwel altijd nemen de voedingsproblemen dan af en kan de sondevoeding worden afgebouwd. - Vrijwel alle kinderen met SRS hebben een geboortelengte en/of gewicht <-2 SDS. Uitzondering hierop zijn de kinderen met een mupd 7. In sommige gevallen kan er toch gestart worden met GH, ondanks geen (duidelijke) SGA-geboorte: SRS is genetisch bewezen. Klinisch SRS o.b.v. het Netchine-Harbinson Clinical Scoring System (NH-CSS)*, geboortelengte is onbekend, maar de huidige lengte is <-3 SDS en o.b.v. de groeicurve in het 1 e levensjaar is er een geëxtrapoleerde geboortelengte <-2 SDS. - Klinisch SRS o.b.v. NH-CSS, geboortelengte >-2 SDS, huidige lengte <-3 SDS en groeicurve van het 1 e levensjaar lijkt op die van een te klein SGA kind (dus inhaalgroei gedurende korte tijd waarna afbuiging). GH-behandeling wordt, net als bij te kleine SGA geboren kinderen zonder SRS, gestart met een dosis van 1 mg/m 2 /dag, toegediend via subcutane injecties s avonds voor het slapen. * zie Tabel 1, pagina 9. FOLLOW-UP Net als bij de GH-behandelde SGA geboren kinderen zonder SRS is de kinderarts-endocrinoloog de hoofdbehandelaar, en moeten er iedere 3-4 maanden controles plaatsvinden. 7

8 STARTEN VAN GH-BEHANDELING BIJ SILVER-RUSSELL SYNDROOM Vanaf leeftijd 4 jaar Klinisch SRS (al dan niet genetisch bevestigd) en voldoet aan de voorwaarden volgens de sectieleidraad groeihormoonbehandeling bij SGA Uitzondering: Vóór leeftijd 4 jaar Klinisch SRS (al dan niet genetisch bevestigd) en 1. Zeer kleine lengte (<-3 SDS) met relatief groot hoofd (relatieve macrocefalie: hoofdomtrek >1,5 SDS boven de lengte SDS) waardoor disbalans met vertraagde psychomotore ontwikkeling OF 2. Ernstige voedingsproblemen of (verdenking op) nachtelijke hypoglykemieën CONCLUSIES SRS is een klinische diagnose, die op dit moment in ongeveer 60% van de gevallen bevestigd kan worden m.b.v. epigenetische diagnostiek. GH-behandeling verbetert de lengtegroei en de volwassen lengte van SRS patiënten. Er mag vóór de leeftijd van 4 jaar met GH gestart worden indien er sprake is van zeer kleine lengte, relatieve macrocefalie en vertraagde motorische ontwikkeling (gebaseerd op het klinisch oordeel van de kinderarts), ernstige voedingsproblemen of nachtelijke hypoglykemieën. Additionele behandeling met GnRHa is aan te bevelen bij SRS patiënten die met een lengte <140 cm in de puberteit komen. 8

9 ACHTERGRONDINFORMATIE OVER SILVER-RUSSELL SYNDROOM: DE DIAGNOSE SRS KLINISCHE DIAGNOSE SRS is in de eerste plaats een klinische diagnose. Er zijn verschillende scoringssystemen ontwikkeld om de diagnose SRS te stellen, waarvan het Netchine-Harbison Clinical Scoring System (HN-CSS) de meest recente is (Tabel 1) 8. Wanneer er minimaal 4 criteria van dit scoringssysteem aanwezig zijn, is er klinisch sprake van SRS. Echter, het fenotype kan mild zijn, wat kan leiden tot onderdiagnose bij strikte handhaving van deze criteria. Daarom wordt geadviseerd om bij klinische verdenking op SRS en daarbij aanwezigheid van 3 criteria, ook genetisch te testen op SRS (Figuur 1) 9. Omdat frontal bossing, macrocefalie en voedingsproblemen vaak afnemen op oudere leeftijd is het raadzaam om bij oudere kinderen te vragen naar voedingsproblemen in de eerste levensjaren, en eerdere foto s en groeigegevens te raadplegen. EPIGENETISCHE DIAGNOSTIEK Bij verdenking op klinisch SRS moet aanvullende epigenetische diagnostiek worden ingezet (Figuur 1). SRS heeft een heterogene epigenetische etiologie: 40-60% heeft een verandering in een van de imprinting control regions van de 11p15 regio 10 en 5-10% een maternale uniparentele disomie van chromosoom 7 (mupd7). Bij 30-40% is de etiologie onbekend (klinisch SRS) 11. SRS komt meestal sporadisch voor in families, slechts zelden is er sprake van een overervende mutatie 12, 13. Tabel 1. Netchine-Harbison clinical scoring system Criterium SGA* Postnatale groeiretardatie Relatieve macrocefalie bij de geboorte Prominent voorhoofd Lichaamsasymmetrie Voedingsproblemen en/of laag BMI Likely-SRS: Unlikely-SRS: 4 factoren aanwezig 3 factoren aanwezig * Bij mupd7 niet altijd aanwezig Definitie GG en/of GL <-2 SDS voor zwangerschapsduur Lengte bij 24 maanden <-2 SDS of lengte >2 SDS onder de target height Hoofdomtrek >1,5 SDS boven GG en/of GL SDS Voorhoofd dat uitsteekt vanuit het zijaanzicht als peuter (1-3 jr) Verschil in beenlengte >0,5 cm of arm- of beenlengte verschil <0,5 cm met minimaal 2 andere asymmetrische lichaamsdelen BMI <-2 SDS bij 24 maanden of voedingssonde of eetlust stimulerende medicatie 9

10 Figuur 1. Stroomschema diagnose SRS Klinische diagnose o.b.v. NH-CSS? Nee (score 3/6) Ja (score 4/6) Of Nee, maar aanhoudend klinische verdenking (score 3/6) Diagnose niet bevestigd Positief Genetische diagnostiek 11p15 en mupd7 Negatief Diagnose bevestigd Overweeg andere diagnose Nee Microcephalie Ja Negatief Zet additionele dx in naar andere oorzaken van SRS: CNV, 14q32, mupd16, mupd20, CDKN1C en IGF2 mutatie Positief Zet dx in naar andere diagnose Wat is de NH- CSS score? Genetische diagnose SRS 5/6 4/6 3/6 Klinisch SRS Macrocephalie en uitstekend voorhoofd? Diagnose niet bevestigd Ja Nee Gebaseerd op: Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, Hokken-Koelega ACS, and Netchine I. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: First international consensus statement. Nat Rev Endocrinol,

11 VOLWASSEN LENGTE Uit recent onderzoek is gebleken dat GH-behandelde kinderen met SRS een kleinere volwassen lengte behalen dan kleine SGA-geboren kinderen zonder SRS 7. Echter, de totale lengtewinst van start GHbehandeling tot aan de volwassen lengte is vergelijkbaar. Kleine lengte bij start GH en langere behandelduur zijn positieve voorspellers voor de uiteindelijke lengtewinst 6, 7, 14. SRS patiënten met een verandering in de 11p15 regio hebben over het algemeen een ernstiger klinisch beeld dan SRS patiënten met een mupd7 of klinisch SRS. Zij bereiken een kleinere volwassen lengte, maar laten wel lengtewinst zien tijdens GH-behandeling 7. Eén van de redenen dat SRS patiënten een kleinere volwassen lengte behalen is dat ze een minder goede puberteitsgroeispurt hebben dan kleine SGA-geboren kinderen zonder SRS. Er is vaak een vroege start van de adrenarche en snelle vordering van de botleeftijd 15, en daardoor een kortere "window" voor effectieve GH-behandeling. Hoewel dit niet specifiek onderzocht is voor SRS, heeft een combinatie van GH en GnRHa behandeling een positief effect op de volwassen lengte bij kleine SGA kinderen die met een kleine lengte in de puberteit komen 16. OVERIGE AANDACHTSPUNTEN BIJ DE BEHANDELING VAN SRS De serum IGF-I spiegels tijdens GH-behandeling zijn moeilijk te interpreteren bij SRS. SRS patiënten met een 11p15 verandering hebben tijdens GH-behandeling over het algemeen hogere IGF-I spiegels dan patiënten met mupd7. Mogelijk speelt ongevoeligheid voor IGF-I een rol bij de groeiproblemen van SRS patiënten met een verandering in de 11p15 regio 17, en zouden zij wat betreft groei dus gebaat kunnen zijn bij hogere serum IGF-I spiegels. Er wordt daarom geadviseerd om IGF-I spiegels tot +2.5 SDS te accepteren voordat de GH dosering moet worden aangepast. Meer onderzoek hiernaar wordt verricht. De asymmetrie van armen en benen kan klachten van het bewegingsstelsel geven. Verwijzing naar de orthopeed kan daarom geïndiceerd zijn. Voor zover bekend beïnvloedt GH-behandeling de ernst van de asymmetrie niet, maar dit is nog onvoldoende onderzocht. Omdat er mogelijk een associatie bestaat tussen SRS en nierafwijkingen, is een echo van de nieren aan te bevelen. In een eerdere studie bij 62 GH-behandelde SRS patiënten, ontwikkelden 2 patiënten (allebei met een 11p15 verandering) een epifysiolyse tijdens de puberteit 7. Of het risico op epifysiolyse daadwerkelijk verhoogd is bij GH-behandelde SRS patiënten moet verder worden onderzocht. LANGE TERMIJN FOLLOW-UP Een recente studie naar het metabool gezondheidsprofiel bij GH-behandelde SRS jongvolwassenen laat zien dat dit vergelijkbaar is met het gezondheidsprofiel van GH-behandelde SGA-geboren jongvolwassenen zonder SRS 18. Studies met een langere follow-up zijn nodig om te zien of dit zo blijft op oudere leeftijd. Contactgegevens: Expertisecentrum Silver-Russell syndroom Prof. dr. A.C.S. Hokken-Koelega Wytemaweg CN Rotterdam a.hokken@erasmusmc.nl 11

12 REFERENTIES 1. Russell A. A syndrome of intra-uterine dwarfism recognizable at birth with cranio-facial dysostosis, disproportionately short arms, and other anomalies (5 examples). Proc R Soc Med, (12): p Silver HK et al. Syndrome of congenital hemihypertrophy, shortness of stature, and elevated urinary gonadotropins. Pediatrics, (4): p Wollmann HA et al. Growth and Symptoms in Silver-Russell-Syndrome - Review on the Basis of 386 Patients. European Journal of Pediatrics, (12): p Ghanim M et al. Possible association between complex congenital heart defects and 11p15 hypomethylation in three patients with severe Silver-Russell syndrome. Am J Med Genet A, A(3): p Wakeling EL et al. Epigenotype-phenotype correlations in Silver-Russell syndrome. Journal of Medical Genetics, (11): p Binder G et al. Adult height and epigenotype in children with Silver-Russell syndrome treated with GH. Horm Res Paediatr, (3): p Smeets CC et al. Long-Term Results of GH Treatment in Silver-Russell Syndrome (SRS): Do They Benefit the Same as Non-SRS Short-SGA? J Clin Endocrinol Metab, (5): p Azzi S et al. A prospective study validating a clinical scoring system and demonstrating phenotypicalgenotypical correlations in Silver-Russell syndrome. J Med Genet, (7): p Wakeling EL et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol, Gicquel C et al. Epimutation of the telomeric imprinting center region on chromosome 11p15 in Silver- Russell syndrome. Nature Genetics, (9): p Eggermann K et al. EMQN best practice guidelines for the molecular genetic testing and reporting of chromosome 11p15 imprinting disorders: Silver-Russell and Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet, Begemann M et al. Paternally Inherited IGF2 Mutation and Growth Restriction. N Engl J Med, (4): p Brioude F et al. CDKN1C mutation affecting the PCNA-binding domain as a cause of familial Russell Silver syndrome. Journal of Medical Genetics, (12): p Toumba M et al. Effect of long-term growth hormone treatment on final height of children with Russell- Silver syndrome. Horm Res Paediatr, (3): p Davies PSW, Valley R and Preece MA. Adolescent Growth and Pubertal Progression in the Silver-Russell Syndrome. Archives of Disease in Childhood, (2): p Lem AJ et al. Adult height in short children born SGA treated with growth hormone and gonadotropin releasing hormone analog: results of a randomized, dose-response GH trial. J Clin Endocrinol Metab, (11): p Binder G et al. The endocrine phenotype in silver-russell syndrome is defined by the underlying epigenetic alteration. J Clin Endocrinol Metab, (4): p Smeets CC et al. Metabolic Health and Long-term Safety of Growth Hormone Treatment in Silver-Russell Syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2016: p. jc