Gynaecologische oncologie Pelviene ONCOLOGISCH CENTRUM ONCOLOGISCH HANDBOEK DEEL 3 HOOFDSTUK 9B

Transcriptie

1 Gynaecologische oncologie Pelviene ONCOLOGISCH CENTRUM ONCOLOGISCH HANDBOEK DEEL 3 HOOFDSTUK 9B OH_PELV_

2 Inhoud 1. Samenstelling tumorwerkgroep Cervixcarcinoom Histopathologische subtypes Staging Pretherapeutische onderzoeken Behandeling Follow-up na behandeling Ovariumcarcinoom Epidemiologie Classificatie van ovariële tumoren op basis van histologie (WHO 2014) Epitheliale ovariële tumoren (90%) Niet-epitheliale tumoren (10%) Classificatie van ovariële tumoren op basis van type Type Type Uitwerking bij vermoeden ovariumcarcinoma Staging (Figo 2014) Therapie Epitheliale tumoren Niet Epitheliale tumoren Vulvatumoren Epidemiologie Symptomen Diagnose en verwijzing Staging Pre-operatieve onderzoeken Primaire behandeling Lokale chirurgie Regionale chirurgie: sentinel vs liesklierdissectie (Chemo)Radiotherapie Nabehandeling Lokaal Regionaal Adjuvante (chemo)radiotherapie Systemische behandeling bij geavanceerde ziekte Follow-up

3 4.10. Behandeling bij herval Lokaal herval Regionaal herval Herval op afstand Endometriumcarcinoom Epidemiologie Pathologie Staging Behandeling Heelkunde Adjuvante behandeling Follow-up Behandeling bij herval Geïsoleerd vaginaal herval Vaginaal en/of lymfeklierherval ter hoogte van pelviene en/of para-aortische klieren Hematogeen herval Genetisch advies

4 1. Samenstelling tumorwerkgroep De deelnemers aan de MOC Pelviene oncologie noch het UZ-Gent kunnen op enige wijze verantwoordelijk worden gesteld bij gebruik van dit protocol buiten het UZ-Gent. Coördinerend verpleegkundig consulent: Katrien Devalez (09/ ) Gynaecologie Dr. Philippe Tummers (Tel.: 09/ ) Prof. Dr. Amin Makar Dr. Menekse Göker Prof. Dr. Rudy Van den Broecke Medische Oncologie Prof. Dr. Hannelore Denys (Tel.: 09/ ) Dr. Eline Naert Annelies Moreesl ( verpleegkundig consulent) Radiotherapie-oncologie Dr. Katrien Vandecasteele (Tel.: 09/ ) Prof. Dr. Marc van Eijkeren (brachytherapie) Ludwig Van den Berghe (verpleegkundig consulent) Uro-genitale Radiologie Dr. Pieter. De Visschere Dr. Louke Delrue Prof. Dr. Geert Villeirs (Tel. Secr.: 09/ ) Nucleaire Greneeskunde Dr. Kathia De Man Pathologie Dr. Mieke Van Bockstal Prof. Dr. Marleen Praet Prof. Dr. Jo Van Dorpe Gastro-intestinale Heelkunde Dr. Wouter Willaert Dr. Dirk Vandeputte Prof. Wim Ceelen Medische Genetica Prof. Dr. Ir. Kathleen Claes Prof. Dr. Bruce Poppe Labo Experimentele Kankergeneeskunde Dr. An Hendrix Lien Lippens Verpleegkundig consulent Katrien Devalez Psychologen Ingrid Jacobs Sara Cornelis 4

5 2. Cervixcarcinoom 2.1. Histopathologische subtypes - Squameuze tumoren en precursoren (75-80%). - Glandulaire tumoren en precursoren (10-15%). - Andere epitheliale tumoren (<5%) Staging De FIGO stagering houdt in principe geen rekening met radiologische of postoperatieve pathologische bevindingen. Het is een klinische stagering en is enkel gebaseerd op bevindingen bij klinisch-gynaecologisch onderzoek, liefst onder narcose, en bevindingen van bijkomende onderzoeken: colposcopie, endocervicale curettage, cystoscopie, rectoscopie, IVP en RX thorax. STADIUM 0: Carcinoma in situ. STADIUM I: Carcinoma beperkt tot de cervix uteri (latere uitbreiding tot cavum uteri verandert de stagering niet). - IA: invasief carcinoom, gediagnostiseerd enkel d.m.v. microscopisch onderzoek. De diepte van de stromale invasie is max. 5mm vanaf de basale membraan en met een maximale diameter van 7mm. o IA1: stromainvasie < 3mm, maximale diameter 7mm o IA2: stromainvasie 3-5mm, maximale diameter 7mm - IB: macroscopisch zichtbare tumoren t.h.v. de cervix of microscopische tumoren die groter zijn dan stadium IA - IB1: het letsel is < 4cm - IB2: het letsel is > 4cm STADIUM II: Letsels die buiten de cervix uitbreiden doch niet doorgroeien naar de bekkenwand. Het carcinoom groeit door tot in de vagina doch blijft beperkt tot het bovenste 1/3 van de vagina. - IIA: geen duidelijke doorgroei naar parametrium - IIB: doorgroei naar parametrium STADIUM III: Tumordoorgroei naar de bekkenwand. De tumor neemt eventueel het onderste 1/3 van de vagina in. Alle gevallen met hydronefrose tenzij door andere gedocumenteerde oorzaak. - IIIA: geen doorgroei tot bekkenwand, doch doorgroei tot onderste 1/3 van de vagina - IIIB: doorgroei tot bekkenwand of hydronefrose of niet functionele nier STADIUM IV: Carcinoma groeit buiten het kleine bekken of breidt zicht uit tot in de blaas of rectummucosa. - IVA: doorgroei naar naburige organen - IVB: metastasen op afstand Alhoewel deze FIGO stagering (daterend uit 1958) in essentie op morfologie gebaseerd is, houdt ze geen rekening met de mogelijkheden die beeldvorming heden ten dage biedt voor lokale stagering en detectie van metastasen. Vasthouden aan dit systeem betekent dat er enkel een ruwe patiëntenstratificatie kan gebeuren naar chirurgie versus chemoradiotherapie. De voordelen van een moderne radiologische stagering zijn duidelijk: accuratere pre-operatieve evaluatie met MRI/PET-CT geeft betere schatting van het tumorvolume, identificatie van high risk lymfeklieren (ook buiten de klassieke lymfadenectomieketens), Dat leidt onvermijdelijk tot een betere therapeutische patiëntenstratificatie. Daarom wordt voor therapiekeuze naast de FIGO stagering ook radiologische en pathologische bevindingen gebruikt Pretherapeutische onderzoeken Bij klinisch waarneembare tumoren wordt steeds een pre-operatieve staging verricht bestaande uit: - Bioptname van de tumor en verdacht letsel op afstand indien vermoeden van stadium IVB. 5

6 - Labo: biochemie, PBO, SCCAg bij spinocellulair carcinoma. - Gynaecologisch onderzoek, bij voorkeur onder narcose - Cystoscopie bij vermoeden van blaasinvasie - Rectoscopie bij vermoeden van rectale invasie - 18 FDG-PETCT, bij voorkeur reeds in bestralingshouding - NMR klein bekken, bij voorkeur reeds in bestralingshouding Behandeling Carcinoma in situ: - Kinderwens: conisatie (tumorvrije resektieranden zijn zeer belangrijk). - Geen kinderwens: hysterectomie. Invasief cervixcarcinoma: - Stadium IA1: (risico LN metastasen: < 3%) o Kinderwens: Conisatie is voldoende als: tumorvrije resectieranden (R0) geen lymfo-vasculaire invasie negatieve endocervicale curettage o Geen kinderwens of R1 resectie: Hysterectomie (geen lymfadenectomie) - Stadium IA2: (risico LN metastasen: 5-6%; recidief risico: 3%) o Kinderwens: Conisatie met pelviene lymfadenectomie is voldoende als: tumorvrije resectieranden (R0). geen lymfo-vasculaire invasie. negatieve endocervicale curettage. o Geen kinderwens of R1 resectie: Hysterectomie (geen lymfadenectomie). Indien eventuele pre-operatieve staging aantoont dat postoperatief adjuvante behandeling nodig zal zijn kan na multidisciplinair overleg beslist worden de behandeling conform de primair niet-operabele tumoren uit te voeren. - Stadium IB1 en IIA < 4 cm (non-bulky): o Heelkunde Wertheim operatie Resectie van uterus + bovenste 2cm van vagina + beide parametria. Pelviene lymfadenectomie, > 12 lymfeklieren nodig! Para-aortische lymfadenectomie enkel bij pelviene kliermetastasen vastgesteld tijdens de operatie. Fertiliteitssparende chirurgie bij cervix carcinoom IB1 Radicale vaginale trachelectomie met plaatsen van cerclage indien patiënt voldoet aan volgende criteria: <40 jaar, tumor grootte <2 cm en spinocellulair carcinoom Lymfadenectomie Opmerking: Chemotherapie is experimenteel. o Adjuvante therapie adjuvante radiotherapie indien aanwezigheid van 2 van 3 volgende risicofactoren: invasie cervixstroma > 1/3 Lymfovasculaire invasie tumor > 4 cm Het toedienen van concomittante chemotherapie kan overwogen worden bij aanwezigheid van slechte prognostische factoren (bv. adenocarcinoma). adjuvante chemoradiotherapie indien aanwezigheid van positieve resectiemarges, aangetaste lymfeklieren of aantasting parametria op pathologie. Chemotherapie = Cisplatinum 40 mg/m 2 wekelijks. Radiotherapie: 45 Gy, 1.8 Gy per fractie d.m.v. intensiteitsgemoduleerde (boog)therapie. + brachytherapeutische boost (behalve bij figo IB1 met vrije resectiemarges). Indien pre-operatieve staging aantoont dat postoperatief adjuvante behandeling nodig zal zijn kan na multidisciplinair overleg beslist worden de behandeling conform de primair niet-operabele tumoren uit te voeren. 6

7 - Stadium IB2, IIA > 4cm en IIB-IVa = Primair niet operabele tumoren Chemoradiotherapie gevolgd door heelkunde of brachytherapeutische boost: o Chemotherapie = Cisplatinum 40 mg/m2 wekelijks. o Radiotherapie: 45 Gy, 1.8 Gy per fractie d.m.v. intensiteitsgemoduleerde (boog)therapie met een simultaan geïntegreerde boost ter hoogte van de tumor van 62Gy (in 25 fracties) en 60 Gy ter hoogte van eventuele aangetaste lymfeklieren. o Brachytherapie: indien geen heelkunde wordt toegepast of indien positieve sneeranden na heelkunde. Deelname aan studie wordt ten sterkste aangeraden. - Stadium IVB op basis van para-aortische of inguinale lymfeklieren Bij deze patienten wordt bij multidisciplinair overleg steeds de mogelijkheid van een agressieve, in opzet curatieve behandeling dmv chemoradiotherapie gevolgd door heelkunde of brachytherapie bediscussieerd. Indien dit niet mogelijk is worden zij behandeld conform Stadium IVB /recurrent / persisterend cervixcarcinoma. - Stadium IVB met een unieke metastase Bij deze patienten wordt na diagnose van metastasering bij multidisciplinair overleg steeds de mogelijkheid van een agressieve, in opzet curatieve behandeling dmv chemoradiotherapie gevolgd door heelkunde of brachytherapie bediscussieerd. Indien de metastase niet werd verwijderd bij diagnosestelling wordt deze na of voorafgaand aan de chemoradiotherapeutische behandeling verwijderd of behandeld met SBRT. Indien dit niet mogelijk is worden zij behandeld conform Stadium IVB /recurrent / persisterend cervixcarcinoma. - Stadium IVB / recurrent / persisterend cervixcarcinoma Vaak wordt bij deze groep patiënten palliatieve chemotherapie (vaak cisplatinum in combinatie met paclitaxel) al dan niet gecombineerd met bevacizumab toegediend. Contra-indicaties voor bevacizumab zijn voorgaande thrombo-embolisch events en ongecontroleerde hypertensie. Lokale radiotherapie kan een optie zijn voor symptoomcontrole (bloeding, pijn ) Op multidisciplinair overleg dient een agressiever beleid besproken te worden bij: o Oligometastasen: indien mogelijk zal een resectie of SBRT van deze letsels worden uitgevoerd, zeker bij een lang therapievrij interval. o Operabel pelvien recidief: indien mogelijkheid zal heelkunde (exenteratie) met curatieve opzet al dan niet gevolgd of voorafgegaan door chemo- en/of radiotherapie worden toegepast. o Inoperabel pelvien recidief bij radiotherapie-naïeve patiënt: indien mogelijk zal chemoradiotherapie (al dan niet gevolgd door heelkunde of brachytherapeutische boost) worden toegepast. Deelname aan studie wordt ook in deze groep ten sterkste aangeraden Follow-up na behandeling - Controle om de 3 maanden gedurende de eerste 2 jaar en om de 6 maanden gedurende jaar 3 tem. 5, daarna jaarlijks. Deze controles gebeuren bij voorkeur op de gemeenschappelijke consultatie, zoniet wordt best een alternerend schema opgesteld. Bij elke controle moet ook een nauwgezette rapportering van de toxiciteit gebeuren. - Bepaling van de tumormarkers indien initieel verhoogd - Voorgestelde beeldvorming: o NMR en/of PET-CT om de 6 maand gedurende de eerste 2 jaar, daarna jaarlijks t/m jaar 5. o Uiteraard wordt van dit schema afgeweken bij abnormale bevindingen (klinisch onderzoek), klachten of stijgende tumor markers. 7

8 3. Ovariumcarcinoom 3.1. Epidemiologie België 14.9/ Classificatie van ovariële tumoren op basis van histologie (WHO 2014) Epitheliale ovariële tumoren (90%) - Sereuze tumoren (80%) o Laaggradig (10%) o Hooggradig (90%) - Mucineuze tumoren. - Endometroid tumoren (10%) - Clear cell (mesonephroid) tumoren (5%) - Brenner (transitioneel cel) tumoren. - Mixed epitheliale tumoren. - Ongedifferentieerde carcinoma Niet-epitheliale tumoren (10%) 1) Kiemceltumoren Bv teratoma - 60% van ovariële tumoren bij kinderen en adolescenten - Peak incidentie 18 jaar - 30% zijn maligne, asymptomatische massa, buikpijn: torsie, intra-abdominale bloeding - onderverdeling 2) Sex cord-stromal tumours Bv granulosaceltumoren, Sertoli-Leydigceltumoren Volwassenen 3.3. Classificatie van ovariële tumoren op basis van type Type 1 - laaggradig en indolent - typisch: mutaties in K-RAS, BRAF, ERBB2, PTEN, PIK3CA en ARID1A - genetisch stabiel Type 2 - hooggradig en aggressief - typisch: p53 mutaties 3.4. Uitwerking bij vermoeden ovariumcarcinoma - CA 125 (in 85 % gestegen bij gevorderde ziekte) - hcg, α-fp, LDH, inhibine B bij vermoeden subtype niet-epitheliale tumor - Transvaginale echo - CT abdomen (en thorax indien suggestief voor maligniteit) - Primaire chirurgie als voornaamste middel van anatomopathologisch bewijs van maligniteit. Indien onmogelijk, CT-geleide biopsie of diagnostische laparoscopie. - Familiale anamnese naar zowel ovarium- als borstkanker, gastro-intestinale tumoren - Altijd genetisch nazicht (muv mucineuze tumoren) om zowel germline als tumorale BRCA 1/2 mutatie na te gaan. 8

9 3.5. Staging (Figo 2014) Stagering van een ovariumcarcinoom is een chirurgische en pathologische stagering, d.w.z. is gebaseerd op bevindingen bij chirurgie en pathologisch onderzoek. STADIUM I: Tumor is gelokaliseerd in één of beide ovariae - A: In één ovarium, intact kapsel, geen tumor op oppervlak, negatieve spoeling - B: In beide ovariae met zelfde kenmerken als IA - C: o C1: spilling tijdens chirurgie o C2: kapselruptuur voor heelkunde of tumor op oppervlak o C3: maligne cellen in het cytologisch onderzocht abdominaal vocht of spoelvocht STADIUM II: Spreiding in het kleine bekken of primair peritoneale kanker - A: Uitbreiding en/of implant t.h.v. uterus en/of tubae - B: Uitbreiding naar andere bekkenorganen intraperitoneaal STADIUM III: Cytologisch of histologisch bewezen uitbreiding in bovenbuik en/of retroperitoneale lymfeklieren - A: Positieve retroperitoneale lymfeklieren en/of microscopische spreiding t.h.v. bovenbuik o A1: enkel positieve retroperitoneale lymfeklieren (i): metastase 10 mm (ii): metastase > 10 mm o A2: microscopisch spreiding buiten het bekken met/zonder positieve retroperitoneale lymfeklieren - B: Macroscopische peritoneale spreiding buiten het bekken 2 cm diameter met/zonder positieve retroperitoneale lymfeklieren, inclusief uitbreiding in lever- of miltkapsel - C: Macroscopische peritoneale spreiding buiten het bekken > 2 cm met/zonder positieve retroperitoneale lymfeklieren, inclusief uitbreiding in lever- of miltkapsel STADIUM IV: metastasen op afstand exclusief peritoneale metastasering - A: Pleuravocht met bewijs van maligne cellen bij cytologisch onderzoek - B: Metastasen t.h.v. lever en/of milt of andere extra-abdominale organen inclusief inguinale lymfeklieren en extra-abdominale lymfeklieren 3.6. Therapie Epitheliale tumoren 1) Stadium I ovarium carcinoma a) Chirurgie - Standaard: Totale abdominale hysterectomie met bilaterale salpingo-oöphorectomie en omentectomie. Appendectomie indien mucineus type. Pelviene en para-aortale lymfeklierdissectie tot aan de Vv. Renales enkel bij CT-grafisch verdachte klieren pre-operatief of peroperatief vaststellen van verdachte (bulky) lymfeklieren - Borderline tumoren en graad I tumoren komen vaak voor bij jongere patiënten. Bij kinderwens kan conservatieve chirurgie toegepast worden mits correcte stagering. b) Nabehandeling (adjuvant) - Stadium IA: geen (enkel bij volledige stagering). - Stadium IB (indien graad 3 of clear cell) en stadium IC: 6 cycli carboplatinum/paclitaxel. c) Follow-up - Klinisch-gynecologisch onderzoek (inclusief echografie) - CA CT scan bij: o abnormale bevindingen 9

10 o verhoogde waarde van CA 125 (2 metingen met minimum 1 week tussen) Cave verhoogde CA125 waarden noodzaak tot behandeling 2) Geavanceerd ovariumcarcinoom Stadium II-IV Voorkeur gaat naar primaire debulking die mogelijk moet zijn bij alle patiënten met Stadium II en 60-70% van de patiënten met Stadium III. De grootte van de residuele tumor is de belangrijkste prognostische factor voor overleving bij patiënten met Stadium III. Optimale debulking (ie geen macroscopische ziekte meer aanwezig) geeft de beste kansen voor overleving, betere levenskwaliteit en minder kans op chemotherapieresistentie. Primaire debulkingchirurgie betekent een maximale tumorreductie via: - Hysterectomie + bilaterale salpingo-oöphorectomie (extraperitoneale weg) - Omentectomie - Peritoneale spoeling - Pelviene en para-aortale lymfadenectomie tot aan de Vv. Renales bij CT-grafisch verdachte klieren preoperatief of peroperatief vaststellen van verdachte (bulky) lymfeklieren - bij een uitgebreid metastatisch proces in sommige gevallen: o + resectie bekkenperitoneum (extraperitoneale dissectie) o + darmresectie: rectosigmoid en/of terminaal ileum o + stripping van het diafragma o + appendectomie bij mucineuse tumoren Indien bij uitgebreide tumoren optimale debulking niet mogelijk is, is neo-adjuvante chemotherapie op basis van carboplatinum en paclitaxel aangewezen. Na 3 cycli zal dan een evaluatie uitgevoerd worden en bij respons komt patiënte in aanmerking voor interval debulking. Na de heelkundige ingreep wordt de chemotherapie verder afgewerkt. Nabehandeling: - Totaal 6 cycli carboplatinum in combinatie met paclitaxel - Stadium IV: eventueel associëren van bevacizumab (angiogeneseremmer) met voorzien van 6 weken bevacizumabvrij interval voor en na eventuele interval debulking. Verderzetten bevacizumab na afwerken van chemotherapie tot maximum 22 cycli (= 15 maand) Chemotherapie bij recidief ovariumcarcinoom: Belangrijk om het interval 'laatste toediening platinum tot herval te bepalen: Tabel 1 Platinum sensitief 12 maand Platinum partieel sensitief 6 12 maand Platinum resistent < 6 maand Platinum refractair Tijdens of < 4 weken na beëindigen platinum therapie Indien dit meer is dan 6-12 maand is nog een respons te verwachten van het gebruik van platinum. Bij platinumrefractaire en resistente patiënten zal een 2delijns chemo-therapie zonder platinum overwogen worden. - Platinum sensitief herval: Chemotherapie onder de vorm van carboplatinum/gemcitabine in combinatie met bevacizumab, indien niet eerder toegediend, vormt een optie bij patiënten met afwezige germinale of tumorale BRCA mutatie. Indien een germinale of tumorale BRCA mutatie aanwezig is, wordt na afloop van platinumbevattende combinatietherapie gekozen voor een PARP-inhibitor als onderhouds-therapie. Secundaire debulking is een optie indien een optimale debulking verwacht wordt. Patiëntselectie vindt plaats door gebruik te maken van de AGO-score. - Platinum partieel sensitief herval: Vaak wordt gekozen voor pegylated liposomal doxorubicine in combinatie met trabectedine om het platinum vrij interval te vergroten. Alternatief vormt platinumbevattende combinatietherapie. 10

11 - Platinum resistent en refractair herval: Vaak wordt voor chemotherapie onder de vorm van paclitaxel, gemcitabine, topotecan of pegylated liposomal doxorubicine in monotherapie gekozen. Bevacizumab kan gecombineerd worden indien dit nog niet eerder toegediend werd, het om een platinum resistent herval gaat en de patiënte maximum 2 voorgaande lijnen chemotherapie kreeg. Indien patiënte in aanmerking komt voor een klinische studie, zal zij hier steeds over geïnformeerd worden. Bij klachten kan een gerichte radiotherapeutische behandeling geïndiceerd zijn. 3) Follow-up ovarium carcinoom na behandeling - Klinisch-gynecologisch onderzoek (inclusief echografie) - CA 125 per 3 maand - CT scan bij o abnormale bevindingen o verhoogde waarde van CA 125 (2 metingen met minimum 1 week tussen) Cave verhoogde CA125 waarden noodzaak tot behandeling Niet Epitheliale tumoren 1) Germ cell tumoren van het ovarium - Hysterectomie met bilaterale salpingo-oöforectomie. Lage drempel voor fertiliteitsparende chirurgie zelfs bij extra-ovariële spreiding (Stad II-VI) owv uitgesproken chemogevoeligheid - Adjuvante platinum gebaseerde chemotherapie: Behalve immature teratoma s (stadium IA, graad 1) en dysgerminoma (stadium IA). - Combinatie Chemotherapie indien residuele tumorale massa, extra abdominale metastasen of tumor recidief. 2) Sex cord tumoren - Chirurgie: o Chirurgie indien mogelijk rekening houdend met kinderwens. o Exploratieve laparotomie HRT stagering. o Unilaterale adnexectomie met volledige stagering. - Radiotherapie. - Chemotherapie 3) Follow-up niet-epitheliale tumoren na behandeling - Klinisch-gynaecologisch onderzoek (inclusief echografie) per 3 maand - Tumormerker per 3 maand indien afwijkend bij diagnose - CT scan bij abnormale bevindingen 11

12 4. Vulvatumoren 4.1. Epidemiologie - 3-5% van alle vrouwelijke genitale maligniteiten. - 0,3 % van alle vrouwelijke kanker sterfte. - Gemiddelde leeftijd: 70j. - Leeftijdspecifieke incidentie: o 0.4 per op 30 jaar. o 20 per bij 70 jaar Symptomen Jeuk, bloeding & leukoplakie, ulceratie of bloemkoolachtig letsel Diagnose en verwijzing Bij elke patiënte met vermoeden van vulvacarcinoma dient een biopsie te gebeuren. Multipele laesies dienen afzonderlijk gebiopsieerd te worden met een duidelijke mapping. Excisiebiopten dienen vermeden te worden gezien dit verdere therapie kan bemoeilijken. De behandeling van vulvacarcinoma gaat enkel door in een multidisciplinaire setting Staging Staging van vulvacarcinoma gebeurt preferentieel met de TNM classificatie. Tabel 2 T Primary tumor T1a Tumor beperkt tot vulva &/of perineum, diameter 2cm, geen lymfkliermetastasen, infiltratiediepte 1mm T1b Tumor beperkt tot vulva &/of perineum, diameter > 2cm, geen lymfkliermetastasen of infiltratiediepte > 1mm T2 Tumor met uitbreiding naar onderste derde urethra en/of onderste derde vagina en/of anus T3 Tumor met uitbreiding 1 van volgende perineale structuren: bovenste 2/3 urethra, bovenste 2/3 vagina, blaasmucosa, rectale mucosa of fixatie aan het bekken N regionale lymfeklieren (= inguinefemorale lymfeklieren) Nx Regionale klieren kunnen niet geëvalueerd worden N1 Geen regionale lymfekliermetastasen N1a 1 of 2 aangetaste lymfeklieren, elk < 5mm N1b 1 aangetaste lymfeklier 5mm N2 Regionale lymfeklieraantasting met volgende kenmerken: N2a 3 aagnetaste lymfeklieren, elk < 5 mm N2b 2 of meer lymfeklieren 5mm N2c Extracapsulaire spreiding N3 Gefixeerde of geülcereerde lymfeklier M- metastasen op afstand M0 Geen metastasen op afstand M1 Metastasen op afstand, met inbegrip van pelviene klieren 4.5. Pre-operatieve onderzoeken De pre-operatieve uitwerking bevat: - Documentatie van het klinisch onderzoek (grootte van het letsel, afstand tot middellijn/clitoris/vagina/anus/urethra, palpatie van lymfeklieren). Een tekening wordt aanbevolen. - Evaluatie van de cervix - Voorafgaand aan een sentinelklierprocedure worden aangetaste inguinale lymfeklieren uitgesloten. Indien niet klinisch verdacht door echografie of MRI klein bekken; bij uitgebreide (>4cm; multifocaliteit) ziekte en klinisch verdacht: PETCT. 12

13 - Verdachte klieren dienen aangeprikt dmv fijne naald aspiratie indien dit het beleid van de behandeling beïnvloedt FDGPETCT wordt uitgevoerd indien kliniek wijst op lymfeklier- of hematogene metastasering of bij uitgebreide (>4cm, multifocaliteit) ziekte. - Pathologierapport van de biopsie bevat minstens de invasiediepte en histologisch type Primaire behandeling Chirurgie is de behandeling van 1e keuze bij het vulvacarcinoom. Het afzien van heelkunde kan gebeuren wegens: - Een beperkte kans op regionale- en lokale tumorcontrole; - Een beperkte kans op behoud van functionaliteit van blaas, anus; - Een groot operatief risico, of risico op complicaties. Voor individuele patiënten kan op grond van deze argumenten gekozen worden voor primaire radiotherapie, al dan niet in combinatie met chemotherapie en al dan niet met vooraf geplande aanvullende chirurgie Lokale chirurgie Indien de omvang van de tumor het toelaat is een ruime lokale excisie (WLE) de standaardbehandeling. Hieronder wordt verstaan het verwijderen van de primaire tumor met een microscopische marge rondom van minimaal 1 cm en in de diepte tot op het onderde subcutis gelegen diafragma urogenitale. Met in achtneming van het zo veel mogelijk intact laten van de anatomische en functionele integriteit van de vulva, is een macroscopische marge van 2 cm wenselijk. Zo nodig kan middels plastische chirurgie met (gesteelde) flap de ontstane wonde worden gesloten Regionale chirurgie: sentinel vs liesklierdissectie - Bij unifocale tumoren < 4 cm, zonder suspecte liesklieren bij palpatie en beeldvorming, is een sentinelklier procedure te beschouwen als een standaard diagnostische procedure. Er dient een volledige inguino femorale liesklierdissectie uit te voeren als de sentinel node niet wordt gevonden. Het is belangrijk bij paramediane tumoren (< 1 cm van de middellijn) afhankelijk van de plaats van inspuiten van de radioactieve tracer te bepalen of enkelzijdig dan wel dubbelzijdige sentinel nodes dienen op te komen. Het wordt ten sterkste aanbevolen deze procedure alleen uit te voeren in een centrum waar voldoende expertise bestaat en waar de individuele behandelaar ten minste 10 procedures succesvol heeft uitgevoerd. - Bij tumoren > 4cm en multifocale ziekte wordt een inguinofemorale liesklierdissectie uitgevoerd. Indien de tumoren meer dan 1 cm van de middellijn liggen kan beslist worden dit te beperken tot een unilaterale liesklierprocedure met uitbreiden naar de contralaterale zijde bij aantasting van de ipsilaterale liesklieren. Indien de tumoren minder dan 1 cm van de middellijn verwijderd zijn wordt beslist tot een bilaterale liesklieruitruiming (met 2 aparte incisies). - Bij suspecte (op grond van palpatie en/of beeldvorming en bevestigd middels cytologische punctie) liesklieren zal in het algemeen een dubbelzijdige inguino-femorale klierdissectie worden uitgevoerd. - Bij suspecte pelviene klieren is resectie hiervan aangewezen (Chemo)Radiotherapie Ingeval van contra-indicaties voor radicale chirurgie, of indien geen radicale resectie mogelijk is (gefixeerde klieren) of exenteratieve chirurgie noodzakelijk is, kan worden gekozen voor inductie of definitieve (chemo) radiotherapie. In geval van een liesklierdebulking dient regionale bestraling te volgen op geleide van de histologische bevindingen. Gebaseerd op evidentie bij andere squameuze tumoren en op de ESGO consensus guidelines 2016 wordt indien mogelijk wekelijks cisplatinum (40mg/m2) aan de behandeling toegevoegd Nabehandeling Lokaal Indien de sneevlakken ter plaatse van de oorspronkelijke tumor niet vrij zijn of beperkt zijn (resectie-marge < 8mm, echter individueel te bediscuteren ifv lokalisatie van deze marge en algemene toestand van patiente), wordt primair een re-excisie aanbevolen, tenzij dit ten koste gaat van anale en urethrale functionaliteit. In deze gevallen wordt primair gekozen voor aanvullende lokale (chemo-) radiotherapie. Adjuvante radiotherapie start preferentieel binnen de 6 weken postoperatief. 13

14 4.7.2.Regionaal Indien de sentinelklier aangetast is dient een lieskliertoilet uitgevoerd te worden. Adjuvante regionale (chemo-) radiotherapie is geïndiceerd bij aanwezigheid van 1 aangetaste klieren Adjuvante (chemo)radiotherapie Adjuvante radiotherapie gebeurt bij abslute voorkeur d.m.v. intensiteitgemoduleerde (boog)therapie. Gebaseerd op evidentie bij andere squameuze tumoren en op de ESGO consensus guidelines 2016 wordt indien mogelijk wekelijks cisplatinum (40mg/m2) aan de behandeling toegevoegd Systemische behandeling bij geavanceerde ziekte De voorkeur gaat uit naar een combinatieschema eerder dan een single-agent behandeling. Er is beperkte evidentie dat bij geselecteerde patiente EGFR-targeted therapie werkzaam kan zijn Follow-up - Schema: o Jaar 1-2: 3-maandelijks o Jaar 3-4: halfjaarlijks o Jaar 5+: jaarlijks - In geval van lichen sclerosus/planus of geassocieerde intra-epitheliale neoplasieën (VIN) is een frequentere follow-up noodzakelijk. - Elke follow-up gebeurt een onderzoek van de inguinale regio s en de vulva. Het nut van beeldvorming is niet aangetoond Behandeling bij herval Lokaal herval Radicale locale excisie wordt aanbevolen. Indien diepte-invasie > 1mm en bij vorige heelkunde enkel toepassing van sentinelklierprocedure dient overgeschakeld te worden naar een inguino-femorale liesklierdissectie. Adjuvante radiotherapie wordt aanbevolen Regionaal herval Na bevestiging dat de lokalisatie van herval beperkt is tot regionale lymfeklieren op beeldvorming ( 18 FDG-PETCT), zal wanneer operabel uitgebreide lokale heelkunde plaatsvinden. Dit wordt aangevuld met radiotherapie bij radiotherapie-naïeve patiënten, zo mogelijk gecombineerd met wekelijks cisplatinum. Bij inoperabele recidieven zal bij radiotherapie-naïeve patiënten chemoradiotherapie gestart worden Herval op afstand Systemische palliatieve behandeling op maat van de patiënt 14

15 5. Endometriumcarcinoom 5.1. Epidemiologie Incidentie in Vlaanderen (2014): 11,8/ vrouwen. Na borst-, colorectale- en longkanker en melanoma is endometriumcarcinoma de 5de meest frequente maligniteit bij Belgische vrouwen. Het is voornamelijk een aandoening van postmenopausale vrouwen Pathologie De eerste tekenen van een endometriumcarcinoom zijn meestal abnormaal vaginaal bloedverlies. Abnormaal bloedverlies moet ALTIJD verder geïnvestigeerd worden. Vaginaal bloedverlies bij postmenopausale vrouwen is in 5-10% van de gevallen het gevolg van een endometriumcarcinoom. De diagnose wordt gesteld dmv een bioptname (Pipelle de Cornier, curettage). De TVE (transvaginale echografie) kan een verdikking van het endometrium aantonen. Het kan eveneens gebruikt worden om een schatting te maken van de uitgebreidheid van de tumor (grootte, diepte van myometrium invasie, uitbreiding naar de cervix). Indien de diagnose niet bekomen wordt via een pipelle is een curettage aangewezen (eventueel samen met een hysteroscopie). Tot recent onderscheidde men 2 types endometriumcarcinoom: Type I endometriumcarcinomen zijn de meest voorkomende (80-90%) endometrioide adenocarcinoma s. Deze zijn vaak geassocieerd aan langdurige oestrogeenblootstelling, worden meestal vroegtijdig gediagnosticeerd en hebben een goede prognose. Deze tumoren zijn preferentieel geassocieerd aan genetische alteraties in PTEN, KRAS, CTNNB1 en PIK3CA en MLH1 promotor hypermethylatie. Type II endometriumcarcinomen bevatten de minder frequente (10-20%) niet-endometrioide subtypes zoals: sereuse, heldercellige en ongedifferentieerde tumoren en carcinosarcoma. Deze tumoren zijn niet oestrogeen geassocieerd, zijn vaker gemetastaseerd en hebben een slechtere prognose. Zij hebben vaak P53 mutaties. Sommige type II tumoren vertonen moleculaire afwijkingen die ook in type I tumoren worden aangetroffen (bv. K-ras, PTEN, enz.) en 25% van de hooggradie type I tumoren heeft ook P53 mutaties. Men neemt dan ook aan dat type II tumoren kunnen ontstaan door dedifferentiatie van type I tumoren. De indeling in twee subtypes komt naar aanleiding van recente moleculaire inzichten onder druk te staan waarbij niet 2 maar 4 subtypes endometriumcarcinoma worden onderscheiden: - POLE (ultramutated) tumoren - Microsatelliet Onstabiele tumoren - Tumoren met een hoog aantal copy-numbers, meestal P53 mutaties - resterende groep zonder bovenstaande alteraties. De indeling in subtypes (voorlopig nog endometroid vs niet-endometroid of type I vs type II), alsook de histologie, het stadium en anatoompathologische kenmerken (lymfovasculaire invasie, differentiatie-graad, aantal verwijderde lymfeklieren) zijn belangrijk voor de therapeutische benadering Staging STADIUM IA: Tumor beperkt tot het endometrium of invasie tot minder dan de helft van het myometrium. STADIUM IB: Tumorinvasie tot meer dan de helft van het myometrium. STADIUM II: Invasie van het cervicale stroma, geen extensie buiten de uterus. STADIUM IIIA: Invasie van de serosa en/of adnexa (directe invasie of metastasering). STADIUM IIIB: Vaginale of parametriale aantasting (directe invasie of metastasering). 15

16 STADIUM IIIC: Metastasen in de pelviene en/of para-aortische lymfeklieren - C1: metastasen in de pelviene lymfeklieren - C2: metastasen in de para-aorotische lymfeklieren STADIUM IVA: Invasie van blaas en/of darmmucosa* STADIUM IVB: Metastasen op afstand (met inbegrip van intra-abdominale en/of inguinale lnn). positieve peritoneale cytologie dient gerapporteerd te worden maar verandert het stadium niet. *enkel aanwezigheid van bulging of oedeem is onvoldoende bewijs om als T4 te stageren Behandeling Heelkunde Type I endometriumcarcinoom Tabel 3 Stadium Differentiatiegraad Behandeling Goed hysterectomie IA Matig Hysterectomie ± lymfadenectomie Weinig Hysterectomie + lymfadenectomie IB-III Hysterectomie + lymfadenectomie Indien mogelijk wordt een MRI verricht ter bepaling van stadiëring en diepte invasie myometrium. Type II endometriumcarcinoom De heelkundige behandeling van het type 2 endometrium carcinoom dient dezelfde te zijn als bij een ovariumcarcinoom wegens transperitoneale spreiding. Tevens dient een goede lymfeklieruitruiming te gebeuren wegens een snelle lymfogene uitspreiding. De behandeling bestaat dus uit een TH + BSO + omentectomie + lymfeklieruitruiming + biopsie van peritoneum + verwijderen verdachte laesies. Een maximale heelkundige cytoreductie wordt nagestreefd Adjuvante behandeling De behandelingsrichtlijnen voor endometriumtumoren zijn zeer controversieel en worden gekenmerkt door gebrek aan eenduidige klinische evidentie. De beslissing tot adjuvante behandeling dient dan ook steeds in multidisciplinair overleg te gebeuren. Met ons multidisciplinair team hebben we gekozen om, zo mogelijk, de ESMO-ESGO-ESTRO consensus guidelines van 2016 te volgen. Inclusie in studies wordt ten zeerste aanbevolen. ESGO-ESMO-ESTRO GUIDELINES ON ADJUVANT TREATMENT IN ENDOMETRIAL CANCER This is a summary table created by the GYPON following the ESGO-ESMO-ESTRO guidelines as presented on ESGO Tabel 4 ENDOMETRIOID ADENOCARCINOMA SURGICAL NODAL STAGING YES NO FIGO LV Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 1 Grade 2 Grade 3 IA 0 NAT NAT BT a NAT NAT BT 1 BT a BT a BT a EBRT EBRT EBRT IB 0 BT a * BT a * EBRT b BT a * BT a * EBRT/CT 1 BT a BT a EBRT b EBRT EBRT EBRT/CT II 0 BT BT EBRT c EBRT c EBRT c EBRT cd 1 EBRT c EBRT c EBRT c EBRT cd EBRT cd EBRT cd III EBRT e /CT EBRT e /CT EBRT e /CT EBRT e /CT EBRT e /CT EBRT e /CT 16

17 Tabel 5 NON-ENDOMETRIOID ADENOCARCINOMA SEROUS / CLEAR CELL CARCINOSARCOMA / UNDIFFERENTIATED FIGO LV All Grades All Grades IA 0 c CT f 1 cd CT f IB-IVA df ** CT f Surgical nodal staging was not defined in the guidelines but should include para-aortic staging; a: no adjuvant treatment could be considered as alternative: a*: no adjuvant treatment cloud be considered as particularly if the patient is < 60 year; b: brachytherapy cloud be considered as alternative; c: consider brachytherapy; d: consider chemotherapy; e: consider extended-field EBRT if FIGO IIIC2 (para-aortic nodes +); f: consider EBRT; f**: consider EBRT especially if node +; LV: unequivocal lymph vascular space invasion; RD: residual disease; NAT: no adjuvant treatment; BT: brachytherapy; EBRT: external beam radiotherapy; CT: chemotherapy; EBRT/CT: combined chemotherapy and external beam radiotherapy (not further specified in the guidelines). Chemotherapie: - Endometroide endometriumtumoren: Concomittant met radiotherapie wordt cisplatinum 50mg/m² op week 1 en 4 van de radiotherapeutische behandeling toegediend. Nadien volgen 4 cycli carbo-taxol (de sequentie chemoradiotherapie chemotherapie kan op indicatie ook omgekeerd worden). - Niet-endometroide endometriumcarcinomen: De chemotherapeutische behandeling van sereus papillaire en heldercellige tumoren is dezelfde als bij een ovariumcarcinoom Follow-up Frequentie: - jaar 1-3: 3-4 maandelijks - jaar 4-5: halfjaarlijks - jaar +5: jaarlijks Onderzoeken: - Type I o laag-risico, kliernegatieve patienten (= groep waarbij geen externe radiotherapie noodzakelijk is) Klinisch onderzoek speculum, pelvien en rectovaginaal onderzoek CA 125 indien initieel verhoogd patient educatie over tekens en symptomen van herval o intermediair- of hoogrisico kliernegatieve patienten en klierpositieve patienten Klinisch onderzoek speculum, pelvien en rectovaginaal onderzoek 6, 18 en 30 maand CA 125 indien initieel verhoogd patient educatie over tekens en symptomen van herval - Type II: Klinisch onderzoek speculum, pelvien en rectovaginaal onderzoek 6, 18 en 30 maand CA 125 bij sereus papillaire tumoren patient educatie over tekens en symptomen van herval 5.6. Behandeling bij herval Geïsoleerd vaginaal herval Indien een geïsoleerd vaginaal hervaal wordt vastgesteld bij patienten die nog niet werden bestraald zal indien mogelijk nog een behandeling met curatieve intent ingesteld te worden. Deze kan zowel bestaan uit heelkunde + adjuvante radiotherapie als radiotherapie alleen (telkens met bestraling van de bekkenklieren inbegrepen). Indien hoog-risico op systemisch herval kan concomittante chemotherapie overwogen te worden. 17

18 De behandeling van een geïsoleerd vaginaal herval bij patiënten die voorheen reeds werden bestraald wordt bepaald in multidisciplinair overleg Vaginaal en/of lymfeklierherval ter hoogte van pelviene en/of para-aortische klieren Zo mogelijk wordt nog een behandeling met curatieve opzet voorgesteld. Deze kan zowel bestaan uit heelkunde + adjuvante radiotherapie als radiotherapie alleen (bestraling telkens enkel indien geen voorgaande majeure bekkenbestraling). Gezien hoog-risico op systemisch herval dient chemotherapie (ook concomittant met radiotherapie) overwogen te worden. Inclusie in studies wordt ten zeerste aanbevolen Hematogeen herval Bij beperkte metastasering met lang therapievrij-interval (oligo-metastase) kan resectie of hoge dosis radiotherapie (SBRT) ter hoogte van de metastasen overwogen worden. Bij uitgebreide ziekte zal gestart worden met palliatieve chemotherapie of hormonale therapie indien het een hormoon-gevoelige tumor betreft. Bevestiging van metastasering met biopsie (met hormoonreceptorbepaling) wordt aangeraden. Bij symptomatische letsels kan na multidisciplinair overleg een lokale therapie onder vorm van heelkunde of radiotherapie opgestart worden. Inclusie in studies wordt ten zeerste aanbevolen Genetisch advies Lynch syndroom of hereditair non-polyposis coloncarcinoom (HNPCC) is een autosomaal dominant erfelijke aandoening veroorzaakt door erfelijke mutaties in DNA mismatch repair genen. Vrouwen met mutaties in MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2 hebben een risico van 40 tot 60% om tijdens hun leven colon- of baarmoederkanker en een risico van 9-12% om eierstokkanker te ontwikkelen. Vrouwen met een positieve familiale anamnese voor bovenstaande tumoren of met MSH/MLH of PMS afwijking vastgesteld op het hysterectomiespecimen dienen dan ook verwezen te worden voor genetisch advies. 18