Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling

Transcriptie

1 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest Nederland, 13 november 2014

2

3 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling Auteurs Dhr. K. Avezaat Gynaecoloog Vlietlandziekenhuis Mw. dr. H.J. van Beekhuizen Gynaecoloog-oncoloog Erasmus MC Mw. dr. I.A. Boere Internist-oncoloog Erasmus MC Mw. M.D.J.M. van Gent Gynaecoloog Medisch Centrum Haaglanden Mw. M.E.R. de Groot Gynaecoloog Beatrix Ziekenhuis Mw. M. Harkes Klinisch Geriater Havenziekenhuis Mw. dr. M. van den Hende Gynaecoloog IJsselland Ziekenhuis Dhr. dr. W. Hofhuis Gynaecoloog met oncologisch aandachtsgebied Sint Franciscus Gasthuis Mw. L.N. Hofman Gynaecoloog met oncologisch aandachtsgebied Albert Schweitzer Ziekenhuis Dhr. J.W.M. Mens Radiotherapeut Erasmus MC Dhr. dr. J.A.G. Moorthamers Gynaecoloog Admiraal de Ruijter ziekenhuis Mw. A. van der Padt Internist-oncoloog Maasstad Ziekenhuis Dhr. dr. L. Pijpers Gynaecoloog Havenziekenhuis Mw. I.M.N. de Pree Radiotherapeut Erasmus MC Dhr. C.P. Reyneke Gynaecoloog Zorgsaam Mw. F.L. Teng vd Zande Anesthesioloog Erasmus MC Mw. Dr. P.M.L.H. Vencken Gynaecoloog met oncologisch aandachtsgebied Lievensberg Ziekenhuis Mw. B. Visschers Gynaecoloog Zorgsaam Projectleiding Mw. dr. H.J. van Beekhuizen Gynaecoloog-oncoloog Erasmus MC Procesmatige ondersteuning Mw. C.H. Korf Adviseur IKNL Mw. M.J.K. Ruit Directeur Stichting BeterKeten 20 oktober 2014 IKNL regio Zuidwest Nederland Versie: definitief Dhr. K. Hoogduin Patholoog Pathan 3 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

4

5 Inhoudsopgave 1 Inleiding 7 2 Verwijzing Algemeen 8 3 Epidemiologie en etiologie 9 4 Diagnostiek Screening Histologie Diagnostische onderzoeken 15 5 Multidisciplinair overleg 17 6 Behandeling van laaggradig endometroid endometrium carcinoom/ type Initiële behandeling Lokaal en locoregionaal recidief van laaggradig endometroid endometrium carcinoom Metastasen op afstand 21 7 Behandeling hooggradig (type 2) endometrium carcinoom Endometrioid type endometriumcarcinoom (EEC) graad III Chirurgische behandeling EEC graad III tumoren Adjuvante behandeling bij graad III tumoren Carcinosarcoom Chirurgische behandeling carcinosarcoom Adjuvante behandeling carcinosarcoom Sereus endometrium carcinoom Chirurgische behandeling: Adjuvante behandeling na volledige stagering: Clear cell endometriumcarcinoom Chirurgische behandeling CCC endometrium: Adjuvante behandeling: Lokaal en regionaal recidief bij hoogstadium endometrium carcinomen Metastasen op afstand 35 8 Follow up Algemeen Rol radiotherapeut in de follow-up 38 9 Palliatieve zorg Bijzondere patiëntgroepen De patiënt met kinderwens Patiënt met (morbide) obesitas De oudere patiënt Lopende studies PORTEC IV 48 5 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

6 11.2 ENTOG/EORTC GCIG Lymphadenectomy for high risk endometrial cancer (STATEC studie) PAZEC studie met pazopanib Clear cell studie met nintedanib ZOPTEC studie ENSURE 49 B1 Literatuurlijst 50 B2 References conservatieve behandeling bij patiënten met kinderwens 54 6 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

7 1 Inleiding Dit medische protocol gaat in op diverse inhoudelijk componenten van de zorg aan patiënten met (verdenking op) endometriumcarcinoom. De opbouw van dit medisch protocol is gelijk aan de processtappen van het zorgpad: verwijzing, epidemiologie en etiologie, diagnostiek, MDO, behandeling (met een apart hoofdstuk voor de behandeling van laaggradig- en van hooggradig endometriumcarcinoom), follow-up en palliatieve zorg. Verder wordt ingegaan op drie specifieke patiëntgroepen: de patiënt met kinderwens, de obese patiënt en de oudere patiënt. Het protocol sluit af met een hoofdstuk over lopende studies. 7 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

8 2 Verwijzing 2.1 Algemeen Volgens de NHG standaard vaginaal bloedverlies, zie wordt bij alle patiënten met postmenopauzaal bloedverlies een uitstrijkje gemaakt en de endometriumdikte per vaginale echoscopie bepaald. Doorverwijzing naar de gynaecoloog volgt in de volgende gevallen: bij endometriumdikte > 4 mm of afwijkende cervixcytologie; bij tamoxifengebruik of onregelmatig bloedverlies bij hormoontherapie; bij postmenopauzaal bloedverlies dat binnen 1 jaar recidiveert of persisteert, ongeacht endometriumdikte. Voor verdere procesinformatie: zie onderdeel Verwijzing in het zorgpad endometriumcarcinoom. 8 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

9 3 Epidemiologie en etiologie In Nederland wordt jaarlijks bij circa 1900 vrouwen een endometriumcarcinoom gediagnosticeerd. Per jaar overlijden circa 400 vrouwen aan de gevolgen hiervan. De relatief goede overleving rond 85% is te danken aan de vroege presentatie door (postmenopauzaal) vaginaal bloedverlies en de relatieve hoge incidentie van laaggradige tumoren. Het vroeg stadium, laaggradig endometrium-carcinoom heeft een 5 jaars overleving van 93%. De prognose van hooggradige tumoren is veel slechter met een 5-jaars overleving van 61% [1]. Het endometroide type endometriumcarcinoom komt het meeste voor met 85-90%; minder frequent zijn het sereus 7-10%, clear cell 3-5% endometriumcarcinoom en het carcinosarcoom met een incidentie lager dan 5%. Tot circa 20% van de endometriumcarcinomen in Nederland is een hooggradig endometriumcarcinoom, jaarlijks 380 vrouwen. In tabel 1 staat de incidentie van alle typen en stadia endometriumcarcinomen in de IKNL regio Zuidwest Nederland Het sereuze type endometriumcarcinoom presenteert zich vaker met ziekte buiten de uterus en kent daardoor een slechte prognose (46% presenteert zich met stadium II-IV ziekte versus 21% bij het endometrioide type). Data van de Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) studie suggereren een lagere 5 jaars ziektevrije overleving tov graad 3 endometriumcarcinoom (stadium I/II 74 vs 85% en stadium III/IV 33 vs 54%)[2]. FIGO I FIGO II FIGO III FIGO IV Totaal EEC Waarvan graad NEEC Waarvan carcinosarcomen Totaal Tabel 1: Incidentie endometrium carcinoom FIGO stadium I-IV IKNL regio Zuid-West Nederland Bron: NKR, IKNL - EEC= Endometroid endometrium carcinoom (type 1) - NEEC= Non-endometroid endometrium carcinoom (type 2) Het clear cell endometriumcarcinoom is geassocieerd met een slechtere prognose vanwege vroege extrauteriene verspreiding met occulte extra-uteriene uitbreiding in 40%. De 5 jaars overleving is 62.5% en per stadium 79%, 77%, 47%, en 21% voor respectievelijk stadium I-IV. Recidieven zijn locoregionaal, in de para-aortale lymfeklieren of op afstand [3].In tegenstelling tot het clear cell cervixcarcinoom is het niet gerelateerd aan DES-expositie. Een deel van deze tumoren zijn geassocieerd met paraneoplastisch hypercalciemie als gevolg van rpth productie [3]. Het carcinosarcoom van de uterus (voorheen maligne mixed Müllerian tumor MMMT) wordt gezien als een gededifferentieerd (metaplastisch) endometriumcarcinoom met carcinomateuze 9 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

10 en sarcomateuze componenten. Risicofactoren zijn oestrogene stimulatie (tamoxifen, obesitas) en eerdere radiotherapie op het bekken. Reeds 35% van de patiënten heeft extrauteriene ziekte bij diagnose en recidieven treden veelvuldig op (meestal binnen 1 jaar), de mediane overleving is minder dan 2 jaar. De overall 5 jaars overleving is minder dan 30%. De 5 jaars overleving van stadium I carcinosarcoom is 40% voor vrouwen jonger dan 75 jaar en 25% voor vrouwen ouder dan 75 jaar [4]. Het carcinosarcoom werd veelal geëxcludeerd in studies bij het endometriumcarcinoom. TNM classificatie en FIGO stadiering (2009) De FIGO classificatie endometrium carcinomen [1] is gebaseerd op chirurgische stadiering: Klinisch TNM FIGO 2009 FIGO Corpus Uteri 2009 I T1 T1a T1b I IA IB Tumor beperkt zich tot corpus uteri. Geen of minder dan de helft van het myometrium geïnfiltreerd. Meer of tot en met de helft van het myometrium geïnfiltreerd. II T2 II Tumoruitbreiding in cervicale stroma maar reikt niet verder dan de uterus III IV T3 en/of N1 T3a T3b T1-3, N1 T4 en/of M1 T4 T1-4NxM1 III IIIA IIIB IIIC IIIC 1 IIIC 2 IV IVa IVb Tabel 2: FIGO classificatie 2009 [1] Lokale en/of regionale verspreiding van de tumor. Tumor beperkt tot de serosa en/of adnexa Betrokkenheid vagina en/of parametria. Metastasen naar bekken en/of para-aortale lymfeklieren. Positieve pelviene klieren Positieve para-aortale klieren met of zonder positieve pelviene klieren. Tumor beperkt tot blaas en/of darmmucosa, en/of metastasen op afstand. Beperkt tot blaas/darm mucosa. Metastasen op afstand, inclusief intra-abdominale metastasen en/of inguinale lymfeklieren. Gezien minder gunstige kenmerken van sommige kleine subgroepen, is het van belang (naast FIGO-stadiëring) het endometriumcarcinoom te onderscheiden in laag, laag-intermediair risico, hoog-intermediair risico en hoog-risico. Op grond van de biologische kenmerken worden endometrium carcinomen veelal onderscheiden in zgn. type I en type II carcinomen. Type II tumoren zijn typisch hoog-risico endometriumcarcinomen. Er worden de volgende risicoprofielen onderscheiden [2]: zie tabel 3 op de volgende pagina. 10 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

11 Risico Laag risico Laag-intermediair risico Hoog-intermediair risico Omschrijving stadium I endometrioid type graad 1 of 2 geen invasie of oppervlakkige (<50%) myometriuminvasie Laag risico profiel : graad 1-2 endometroid endometrial (EEC)) zijn laaggradige tumoren die gerelateerd zijn aan oestrogeen-expositie. Het zijn meestal goed gedifferentieerde endometrioid type carcinomen, met positieve hormoonreceptoren, ontstaan vanuit een endometriumhyperplasie bij pre- of perimenopausale vrouwen met een goede prognose stadium I endometrioid type leeftijd < 60 graad 1 of 2 met diepe (> 50%) myometriuminvasie of graad 3 zonder invasie of graad 3 met oppervlakkige (<50%) myometriuminvasie zonder lymfangio-invasieve groei In Nederland gebruiken we de volgende definitie: stadium I endometrioid type leeftijd > 60 jaar graad 1 of 2 met diepe (> 50%) myometriuminvasie of graad 3 met oppervlakkige (<50%) myometriuminvasie (PORTEC criteria)[3] Internationaal wordt vaak de definitie van de GOG99 studie [4] aangehouden Hoog-risico leeftijd >70 en 1 van de risicofactoren: diepe invasie graad 2-3 lymfangio-invasieve groei of leeftijd > 50 en 2 factoren of elke leeftijd en alle factoren stadium I- endometrioid type graad 3 met diepe (> 50%) myometriuminvasie stadium II of III endometrioid type Hoog risico profiel: non-endometrioid type endometriumcarcinoom (NEEC) (sereus of clear cell carcinoom): Type 2 tumoren die frequenter bij oudere vrouwen voorkomen en over het algemeen een slechtere prognose hebben (zie tabel 5), zij ontstaan waarschijnlijk in atrofisch epitheel en zijn niet gerelateerd aan oestrogeen expositie [1]. Tabel 3: Indeling van het endometrium carcinoom in risicogroepen [1] 11 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

12 Klinische en histologische kenmerken van endometriumcarcinoom type 1 en 2 Type 1 Type 2 Histologie Endometrioïd Non-endometrioïd (sereus/ clear cell) Achtergrond Hyperplasie Atrofie Tumorgraad Laag Hoog HR-status ER/PR + ER/PR Myometriuminvasie Veelal oppervlakkig Diepe invasie Leeftijd Oestrogeen-geïnduceerd Ja Nee Klinisch gedrag Indolent Agressief Diagnose Vroeg stadium 85% FIGO I-II Hoog stadium 60% FIGO I-II Prognose FIGO I FIGO II FIGO III FIGO IV Gunstige vijfjaarsoverleving 90% 80% 70% 25% Ongunstige vijfjaarsoverleving 80% 40% 35% <10% Tabel 4: Overzicht van klinische en histologische kenmerken van het endometriumcarcinoom type 1 en 2 [5] Risicofactoren EEC [1]: - Langdurige of excessieve oestrogene stimulatie, welke kan leiden tot endometriumhyperplasie met atypie en carcinoom. - Het EEC is geassocieerd met de body-mass index: voor elke 5 kg/m2 toename van het gewicht stijgt de hazard ratio voor het krijgen van endometrium carcinoom met 1.62 (99% CI ) [6]. - Hogere leeftijd, nullipariteit, anovulatoire cycli, PCOS en late menopauze. - Exogeen: oestrogeen suppletie (combinatie met progestativum geeft geen verhoogd risico), tamoxifen. - Genetisch: Lynch syndroom. De risicofactoren bij het NEEC zijn minder duidelijk. Er is geen relatie met oestrogene stimulatie en atypische hyperplasie zoals bij type 1 maar eerder met endometrial intraepithelial neoplasia (EIN). 12 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

13 4 Diagnostiek 4.1 Screening Noch voor de populatie als geheel noch voor vrouwen met een verhoogd risico, zoals Lynch syndroom en Tamoxifen-gebruik, is een screening voor deze ziekte effectief gebleken. Wel zijn er aanwijzingen dat bij vrouwen met het Lynch syndroom (jaarlijkse) surveillance van het endometrium met transvaginale echoscopie premaligne laesies van het endometrium kan opsporen. Verder lijkt deze surveillance effectiever wanneer naast transvaginale echoscopie ook een endometriumsampling wordt verricht. Echter een verbeterde overleving is door een dergelijke surveillance niet aangetoond. Zie ook richtlijn `Erfelijke darmkanker` [11]. 4.2 Histologie [68] Voor het maken van onderscheid tussen endometrioid adenocarcinoom, sereus carcinoom, clear cell carcinoom en carcinosarcoom van het endometrium is een histologische diagnose op endometriumweefsel noodzakelijk. Het verkrijgen van endometriumweefsel voor diagnostiek gebeurt meestal poliklinisch met behulp van een endometrium samplesysteem (Probette, Pipelle, Vabra, Milex ). Bij vermoeden (maar geen zeker diagnose verkregen bij) van een sereus, clear cell of carcinosarcoom type endometrium carcinoom wordt sterk aanbevolen alsnog een hysteroscopie en biopsie of corpus curretage te verrichten teneinde meer zekerheid te verkrijgen over histologisch subtype, mits aan deze bevinding therapeutische consequenties zijn verbonden. Het pathologie verslag van het endometrium biopt of het curettement dient minimaal het tumor type aan te geven en bij endometroid endometrium carcinoom de gradering. De herkenning van Sereus Endometrium Intraepitheliaal Carcinoom (SEIC) is belangrijk omdat deze laesies zonder aantoonbare invasieve groei uitgebreid kunnen dissemineren. Classificatie A. Maligne tumoren: - endometrioid adenocarcinoom - mucineus carcinoom - sereus adenocarcinoom - clear cell adenocarcinoom - carcinosarcoom - neuroendocriene tumoren - mixed adenocarcinomen - ongedifferentieerde en gededifferentieerde carcinomen en plaveiselcel carcinomen B. Premaligne tumoren - Premaligne endometrium afwijkingen worden vaak thans herkend als Endometrium intra-epitheliale neoplasie (EIN_ en sereuze endometrium intra-epitheliaal carcinoom (SEIC). De behandeling van SEIC zal in een volgende versie van dit protocol worden beschreven als er meer duidelijkheid is. Ad histologische graad Bij het endometrioid type endometriumcarcinoom wordt een onderscheid gemaakt in graad I, II of III. De histologische graad wordt bepaald door het percentage solide groei: - Graad I: 1-5% solide groei. 13 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

14 - Graad II: 6-50% solide groei. - Graad III: > 50% solide groei. Squameuze metaplasie en morula tellen niet mee bij bepaling van het percentage solde groei. De aanwezigheid van graad 3 kernen (uitgesproken kernpolymorfie) in meer dan 50% van de tumor is geassocieerd met agressief gedrag de graad dient met 1 punt te worden opgewaardeerd. Het kan voorkomen dat het grootste tumorvolume zich in het curettement bevindt. In dat geval dient het curettement meegenomen te worden bij de beoordeling van de graad. Clear cell adenocarcinomen en sereus adenocarcinoom zijn altijd graad III tumoren. Carcinosarcomen worden niet gegradeerd en worden onderverdeeld in carcinosarcomen met homologe of heterologe mesenchymale component. Gemengde adenocarcinomen bestaan deels uit type 1 (endometrioid) adenocarcinomen en tenminste 5% type 2 (sereus), het gedrag van deze tumoren wordt bepaald door de sereuze component (slechts 5% sereuze component beïnvloed al de prognose). Indien de sereuze component tenminste 5% bedraagt, wordt de diagnose sereus endometriumcarcinoom gesteld en dient patiënte als zodanig behandeld te worden. De WHO classificatie geeft bij clearcell carcinomen geen percentages aan, omdat deze vrij zeldzaam zijn en waarschijnlijk vaak 100% clearcell zijn. Ongedifferentieerde carcinomen zijn epitheliale carcinomen zonder differentiatie en gededifferentieerde carcinomen bezitten hiernaast een endometrioid adenocarcinoom graad I of II. PA Pathologie resectie preparaat en verslag Verplichte items in het pathologieverslag resectie preparaat endometriumcarcinoom: - Histologisch type volgens WHO 2014 (ook percentages individuele componenten aangeven indien van toepassing) - Graad - Invasiediepte myometrium: meer of minder dan de helft van het myometrium of door de serosa - Vaso-invasie groei - Status resectievlakken - Ingroei stroma van de cervix - Status adnexen Indien van toepassing: - Aantal lymfklieren en aantal met metastasen, per klierstation, zoals door operateur aangeleverd - Extranodale groei bij lymfkliermetastasen - Beschrijving peritoneale metastasen EIN (endometrium intraepitheliale neoplasie) Naamgeving, WHO 2014: - hyperplasie zonder atypie (benigne hyperplasie). - Atypische hyperplasie/ EIN. - Endometrioid type endometrium carcinoom. Histologische criteria EIN: - Meer buizen dan stroma. 14 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

15 - Cytologie van het gebied met toegenomen buisdichtheid is anders dan van de omgeving. - > 1mm. - Uitsluiten nabootser (bv: basalis, secretoir, polypen, repair, microglandulaire hyperplasie enz.) - uitsluiten kanker (carcinoom als solide, mosaic-like buizen, cribriform, maze-like buizen en myometrium invasie) (referentie WHO). 4.3 Diagnostische onderzoeken Bij het eerste consult worden de volgende onderzoeken verricht: Anamnese (symptomen, risicofactoren, familie anamnese, lichamelijk onderzoek) Gynaecologisch onderzoek inclusief rectaal toucher Lymfeklieren inguinaal/ supraclaviculair Abdomen Cervixcytologie Transvaginale echografie: o Endometriumdikte (bij endometriumdikte > 4mm endometriumdiagnostiek) o Adnexa o Ascites o Grootte van de tumor o Infiltratiediepte o Invasie stroma cervix Bij eenmalig bloedverlies en endometriumdikte 4mm is expectatief beleid aangewezen. Patiente dient goed geïnstrueerd te worden over wat te doen bij recidiverend bloedverlies. Bij endometriumdikte > 4mm, indien endometrium dikte niet te bepalen is en bij recidiverend bloedverlies (na 3 maanden) dient endometriumdiagnostiek (pipelle, milex, vabra ) plaats te vinden. Wanneer endometriumdiagnostiek niet of nauwelijks mogelijk is of wanneer uitslag geen uitsluitsel biedt volgt hysteroscopie met biopten of curettage Als er bij speculum onderzoek macroscopische tumorgroei uit cervix wordt gezien, dient een biopt genomen te worden waarbij zorg wordt gedragen dat het onderliggend stroma mee gebiopteerd wordt. Aanvullend onderzoek na vaststellen endometriumcarcinoom: Preoperatief screenend labonderzoek met eenmalige bepaling van het CA125 op indicatie: bij goed of matig gedifferentieerd endometrioid adenocarcinoom (graad 1 en 2) met klinische tekenen van extra-uteriene ziekte en bij slecht gedifferentieerd endometrioid adenocarcinoom (graad 3) of type 2 X-thorax ECG (volgens pre-operatieve afspraken in ziekenhuis) Overwegen CT/MRI (afhankelijk van bevindingen onderzoek e/o uitslag PA type tumor): o MRI is eerste keus bij verdenking uitbreiding endocervicaal stroma en doorgroei parametrium/ alternatief is hysteroscopie met endocervicale curettage bij verdenking endocervicale uitbreiding (3de lijn) o CT thorax/abdomen: Goed of matig gedifferentieerd endometrioid adenocarcinoom (graad 1 en 2) met klinische tekenen van extra-uteriene ziekte en/of verhoogd CA 125 Slecht gedifferentieerd endometrioid adenocarcinoom (graad 3) of type 2/NEEC tumoren 15 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

16 Te overwegen: aanvullend FDG-PET in combinatie met CT/MRI indien andere technieken geen uitsluitsel geven. Voor verdere procesinformatie: zie onderdeel Diagnostiek in het zorgpad endometriumcarcinoom. 16 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

17 5 Multidisciplinair overleg In het multidisciplinair overleg (MDO) worden patiënten met (verdenking op) endometriumcarcinoom besproken, teneinde het juiste behandelbeleid te bepalen. Gedurende het overleg worden multidisciplinaire kennis en expertise gebundeld, teneinde optimale kwaliteit van zorg te leveren aan patiënten met endometriumcarcinoom. De volgende professionals zijn standaard aanwezig bij het MDO en brengen hun actuele kennis in: - gynaecoloog (bij voorkeur met oncologisch aandachtsgebied), - internist-oncoloog - radioloog - patholoog - oncologieverpleegkundige of verpleegkundig specialist oncologie De regio ziet meerwaarde in een inbreng van een gynaecologisch oncoloog in het MDO. Dit is echter niet altijd noodzakelijk. Afspraak is dat, indien een gynaecologisch oncoloog werkzaam is in het betreffende ziekenhuis (bijv. via een detachering), dan participeert deze structureel in het MDO. In andere gevallen, wordt de gynaecologisch oncoloog indien nodig geconsulteerd voorafgaand aan het vaststellen van de behandeling. De radiotherapeut speelt een belangrijke rol in de behandeling van patiënten met endometriumcarcinoom. De regio is van mening dat het niet noodzakelijk om elke patiënt met (verdenking op) endometriumcarcinoom voorafgaand aan de behandeling te bespreken met de radiotherapeut. Zodoende is in de regio afgesproken dat een radiotherapeut uit het academisch centrum voorafgaand aan het MDO een schriftelijk overzicht ontvangt met daarin: - een overzicht van alle patiënten met (verdenking op) endometriumcarcinoom die besproken zullen worden in het MDO; - dit overzicht bevat alle gegevens van het aanmeldformulier inclusief de PA-uitslag; - per patiënt een voorstel van de gynaecoloog: ter bespreking met radiotherapeut / ter informatie voor radiotherapeut. De radiotherapeut bepaalt aan de hand van dit voorstel welke patiënten met hem/haar besproken moeten worden en kan hierbij afwijken van het voorstel. De radiotherapeut is vervolgens óf lijfelijk aanwezig bij het MDO óf via videoconferencing óf via een telefonische verbinding. Patiënten kunnen pre- en moeten postoperatief besproken worden in het MDO. - Pre-operatief: patiënten met vastgestelde graad 1 - type 1 endometriumcarcinoom behoeven niet in het MDO pre-operatief besproken te worden aangezien het gewenste behandelbeleid zeer helder is. Alle overige patiënten, ook die waarbij twijfel is over het type endometriumcarcinoom, worden pre-operatief in het MDO besproken. - Postoperatief: 100% van de patiënten met endometriumcarcinoom wordt postoperatief in het MDO besproken (=regionorm). Het MDO vindt in elk ziekenhuis structureel en ten minste eens per week plaats op een vooraf afgesproken tijdstip. De duur is afhankelijk van het aantal te bespreken patiënten. Elk ziekenhuis maakt zelf de keuze voor een algemeen oncologisch MDO of voor een tumorspecifiek MDO. Voor verdere procesinformatie: zie onderdeel MDO in het zorgpad endometriumcarcinoom. 17 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

18 6 Behandeling van laaggradig endometroid endometrium carcinoom/ type 1 carcinoom Over de behandeling van laaggradig endometroid endometrium carcinoom (EEC) bestaat in Nederland goede overeenstemming. De landelijke richtlijn Endometriumcarcinoom zoals gepubliceerd op Oncoline is integraal overgenomen in dit regionale zorgpad laaggradige endometriumcarcinomen [1]. 6.1 Initiële behandeling Chirurgie De chirurgie vormt de basis van de behandeling van het endometriumcarcinoom FIGO stadium 1. Hierbij wordt een abdominale uterusextirpatie met bilaterale salpingo-oöphorectomie uitgevoerd. In ervaren handen is een laparoscopische benadering even effectief als de klassieke open procedure. Deze laparascopische ingreep wordt (na overleg met de gynaecologisch oncoloog of GOA) verricht door een gynaecoloog met ruime expertise in de laparascopische hysterectomie. Dit hoeft niet perse een gynaecoloog te zijn met oncologisch aandachtsgebied. De waarde van het afnemen van perioperatief spoelvloeistof is beperkt: een positieve spoelvloeistof verandert noch het stadium noch de behandeling. Systematische lymfadenectomie verdient geen aanbeveling bij patiënten met endometrioid type endometriumcarcinoom (EEC) zonder verdenking op tumorpositieve lymfklieren. Bij verdenking op tumorpositieve lymfklieren tijdens de chirurgie verdient het aanbeveling om deze te verwijderen [1]. Patiënten waarbij pre-operatief de diagnose endometrium carcinoom stadium II- IV wordt gesteld, worden voor consult verwezen naar het tertiaire centrum, het tertiaire centrum adviseert over behandeling en waar deze het beste plaats kan vinden. Laaggradige tumoren worden bij voorkeur minimaal invasief geopereerd. Dit geldt zeker ook wanneer het een patiënt met morbide obesitas betreft. Indien toch gekozen wordt voor een laparotomie, dan stelt oncoline een mediane incisie voor. Vanzelfsprekend kan de arts besluiten om hiervan af te wijken en bijv. te kiezen voor een pfannenstiel, mits de patiënt hier goed over voorgelicht is. In het MDO kan afgesproken worden de operatie vaginaal uit te voeren. Radiotherapie Adjuvante radiotherapie is geïndiceerd bij meer gevorderde endometrium carcinomen [1] zie tabel 5. Voor patiënten met laag stadium endometriumcarcinoom met hoog-intermediair risicoprofiel wordt adjuvante radiotherapie geadviseerd om de kans op locoregionaal recidief te minimaliseren. Hierbij heeft vaginale brachytherapie de voorkeur boven uitwendige radiotherapie. Voor patiënten met stadium II en stadium III wordt adjuvante uitwendige radiotherapie geadviseerd om de kans op locoregionaal recidief te minimaliseren. Uit de meta-analyses en reviews kan geconcludeerd worden dat adjuvante radiotherapie de overall overleving niet verbetert van patiënten met laag-, intermediair- of hoog-intermediairrisico endometriumcarcinoom. Wel tonen de meta-analyses en reviews dat adjuvante radiotherapie de kans op locoregionaal recidief (met name vaginaal recidief) sterk vermindert: RR 0,28; 72% risicoreductie van het locoregionaal recidief [7-9]]. De absolute risicovermindering is echter klein (6-10%). Uitwendige radiotherapie heeft een risico van ongeveer 25% op (meest milde) lange termijn-complicaties, met name gastro-intestinale en urogenitale complicaties. 18 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

19 In de gerandomiseerde PORTEC-2 studie is adjuvante uitwendige radiotherapie vergeleken met vaginale brachytherapie bij 427 patiënten met hoog-intermediair risico stadium I endometriumcarcinoom [10, 11]. Deze studie toonde een lage kans op vaginaal recidief in beide armen (2% na vijf jaar) en ook geen verschil in overleving en ziektevrije overleving. De kans op gastro-intestinale toxiciteit was hoger in de uitwendige radiotherapiegroep, en de kwaliteit van leven was beter in de vaginale brachytherapiegroep. Derhalve is nu het advies om patiënten met een laag- en hoog intermediaire tumor adjuvant te behandelen met brachytherapie. Systemische therapie Er is geen evidence voor adjuvante hormonale therapie. Bij FIGO stadium I, graad 1 en 2 is adjuvante chemotherapie niet geïndiceerd zie tabel 5 [1]. Bij een stadium III kan adjuvante chemotherapie worden overwogen, 6 kuren carboplatin/ paclitaxel. Eventueel als inductie chemotherapie bij inoperabele patiënten. FIGO 2009 Stadium Leeftijd Chirurgie Adjuvante radiotherapie Adjuvante chemotherapie IA alle TAH/TLH+BSO geen geen IB <60 TAH/TLH+BSO geen geen 60 TAH/TLH+BSO vaginale brachytherapie geen II alle Radicale hysterectomie met vaginamanchet en lymfadenectomie radiotherapie afhankelijk van histologische bevindingen (irradicaliteit, parametriumingroei, graad 3 met diepe invasie of met LVSI) TAH+BSO radiotherapie (uitwendig, i.p. brachytherapie boost) IIIA alle TAH+BSO, geen macroscopische rest IIIB parameter. IIIB vagina IIIC 1 IIIC 2 IVA IVB Behandeling als stadium IIIA TAH+BSO, geen macroscopische rest Indien niet primair resectabel neoadjuvante chemotherapie gevolgd door chirurgie bij respons alle TAH+BSO +/- lymfadenectomie, geen macroscopische rest uitwendige radiotherapie uitwendige en inwendige radiotherapie primaire uitwendige en inwendige radiotherapie cf. cervixcarcinoom; evt. gevolgd door hysterectomie uitwendige radiotherapie Individualiseren Tabel 5: Behandeling endometroid endometrium carcinoom graad 1 en 2 (bron: oncoline[1]) ** behandeling bij voorkeur in trialverband TAH: totaal abdominale hysterectomie TLH: totaal laparoscopische hysterectomie BSO: bilateraal salpingo-oöphorectom overweeg chemotherapie** overweeg chemotherapie 19 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

20 6.2 Lokaal en locoregionaal recidief van laaggradig endometroid endometrium carcinoom Diagnostiek Er moet onderscheid worden gemaakt tussen een lokaal recidief in de vaginatop en een regionaal recidief in het kleine bekken. Een lokaal recidief wordt bevestigd met een biopt. Bij elke verdenking van een locoregionaal recidief dient uitgebreid onderzoek plaats te vinden ter uitsluiting van metastasen op afstand door middel van: algemeen lichamelijk onderzoek gynaecologisch onderzoek, zo nodig onder narcose ter bepaling van de grootte van het recidief en de uitbreiding naar lateraal CT-scan thorax en abdomen (of CT-abdomen en X-thorax) hemogram, lever- en nierfuncties, CA125 zo nodig cystoscopie c.q. rectoscopie bij verdenking op uitbreiding naar de blaas of rectum zo nodig botscan Behandeling Bij voorkeur wordt het lokale en/of regionale recidief behandeld met bestraling en/of chirurgie. Indien deze opties niet (meer) mogelijk zijn, kan systemische therapie overwogen worden. Met name bij chemotherapie dient een goede afweging gemaakt te worden tussen de te verwachten winst, de problemen die het lokaal recidief veroorzaakt en de bijwerkingen van de chemotherapie[1]. De patiënte wordt verwezen naar het academisch centrum en de plaats van de behandeling van een recidief endometrium carcinoom wordt afgesproken na consultatie van het academisch centrum. Lokaal recidief Bij patiënten met een lokaal recidief die niet eerder bestraald zijn, wordt dit recidief bij voorkeur behandeld met lokale curatieve bestraling. De kans op een complete remissie is dan 75-80%. Bij een lokaal recidief > 2 cm kan chirurgische resectie ( debulking') worden overwogen voorafgaand aan radiotherapie. Indien de tumor groter is dan 4 cm is radiotherapie niet curabel en dienst neoadjuvante chemotherapie overwogen te worden. Bij patiënten met een lokaal recidief op de vaginatop in bestraald gebied is een exenteratie in een centrum een optie. Voorwaarde hiervoor is dat metastasen op afstand met de grootst mogelijke zekerheid zijn uitgesloten, patiënte in een goede conditie is en dat de patiënte gemotiveerd is om deze ingrijpende chirurgische behandeling te ondergaan. Uitgebreide counseling dient plaats te vinden, waarbij ook een stomaverpleegkundige en psycholoog betrokken worden in het preoperatieve traject. Regionaal recidief: Een recidief laag in de vagina zal bij voorkeur radiotherapeutisch worden behandeld. Wanneer dit door eerdere bestraling niet mogelijk is, biedt chirurgische behandeling in een centrum een enkele keer uitkomst. De behandeling is altijd sterk geïndividualiseerd. Voor bekkenwandrecidieven zijn de behandelingsmogelijkheden beperkt. Radiotherapie kan uitkomst bieden als niet eerder bestraald is; de kans op succes is ongeveer 20%. Bij een beperkt recidief, afwezigheid van afstand metastasen, en een goede conditie c.q. levensverwachting valt een radiotherapeutische behandeling met curatieve intentie te overwegen. Bij patiënten met goed gedifferentieerde tumoren en/of positieve hormoonreceptoren die niet voor radiotherapie of chirurgie in aanmerking komen, kan 20 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

21 endocriene therapie een alternatief zijn. De responskans op hormonale therapie varieert (van 15 tot 46%), waarbij patiënten met een goed gedifferentieerde tumor en/of positieve progesteronreceptor een betere responskans en overleving hebben [12, 13]. Bij matig of slecht gedifferentieerde tumoren zonder positieve receptoren kan ter palliatie chemotherapie worden overwogen, afhankelijk van de conditie, comorbiditeit en wens van de patiënte. Bij goede response zou eventueel lokale therapie met chirurgie of radiotherapie op individuele basis overwogen kunnen worden. 6.3 Metastasen op afstand Diagnostiek Metastasen op afstand zijn vaak gelokaliseerd in supraclaviculaire lymfomen, longen, abdomen, lever en/of het skelet. Metastasen kunnen worden gevonden in het kader van metastaseringonderzoek bij een locoregionaal recidief of naar aanleiding van klinische symptomen of klachten. Naast anamnese en algemeen lichamelijk onderzoek, wordt tijdens de follow up het onderzoek gericht op de symptomen. Indien metastasen worden gevonden wordt bij voorkeur histologische of cytologische bevestiging verkregen. Als behandeling wordt overwogen, dient nader onderzoek verricht te worden: CT-scan van thorax en abdomen, bloedonderzoek incl. CA-125, op indicatie botscan of PET-scan. Behandeling Bij een solitaire metastase op afstand kan een lokaal radicale behandeling (chirurgie, eventueel radiotherapie) worden overwogen. Hierdoor kan in sommige gevallen een langdurig progressievrij interval worden bereikt. Bij de overige metastasen op afstand kan systemische therapie worden overwogen. Er zijn geen data over het al dan niet behandelen van asymptomatische patiënten. Gezien de beperkte overlevingswinst en toxiciteit van veel behandelingen zal voor elke patiënt een individuele afweging moeten worden gemaakt, gebaseerd op kenmerken van zowel patiënte als de tumor. Chemotherapie: bij patiënten met een slecht gedifferentieerde en/of een receptor negatieve tumor en bij patiënten met progressie na endocriene therapie kan chemotherapie overwogen worden. Endocriene therapie: Hormonale therapie heeft de voorkeur voor patiënten met een goed gedifferentieerde tumor en tumoren met een positieve progesteronreceptor. Als eerstelijns hormonale therapie worden progestativa (megace 160 mg.) gegeven. Als 2 e lijn endocriene therapie na een response op progestativa kunnen anti-oestrogenen als tamoxifen worden gegeven[1]. 21 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

22 7 Behandeling hooggradig (type 2) endometrium carcinoom In dit hoofdstuk wordt dieper ingegaan op het hooggradig endometrium carcinoom: Endometrioid type endometriumcarcinoom graad III Non-endometroid endometrium carcinoom (NEEC) (Type 2 endometrium carcinoom) o Sereus adenocarcinoom o Clear cell adenocarcinoom o Carcinosarcoom [1]. Chirurgie vormt de basis van de behandeling van het endometrium carcinoom. In principe bestaat de operatie uit een totaal extirpatie en afname van vrij vocht dan wel spoelvocht (prognostisch kenmerk), met op indicatie kliersampling (pelvien en paraaortaal) omentectomie en afname van biopten. Laparoscopische stadiering kan plaatsvinden in het Erasmus Medisch Centrum. Voor het bepalen van de noodzaak voor adjuvante therapie wordt een onderscheid gemaakt in histologisch type, stadium en risicoprofiel. 7.1 Endometrioid type endometriumcarcinoom (EEC) graad III Chirurgie: Systematische lymfadenectomie is internationaal onderwerp van discussie, maar vooralsnog is er geen overlevingswinst aangetoond in de gerandomiseerde ASTEC [14] en GOG studies [15]. De 5 jaars overleving was na lymfadenectomie versus geen lymfadenectomie 85.9 versus 90% in de GOG en 80 en 81% in de ASTEC studie. De meerderheid van de patiënten in deze studies hadden een graad 1 of 2 tumor (slechts 22 respectievelijk 33% had een graad 3 tumor). In een meta analyse (van deze twee RCTs en 7 observationele studies) lijkt er een voordeel te bestaan voor lymfeklierdissectie in de hooggradige subgroepen [16]. De rol van de sentinel node (SN) moet nog worden bepaald. Adjuvante behandeling: Uitwendige radiotherapie is gericht op locoregionale controle waarbij het operatiegebied, te weten de vaginatopregio, de parametria en de pelviene kliergebieden worden bestraald. In 2 observationele studies was er een mogelijke sterftereductie van 8-21% met radiotherapie bij vrouwen zonder lymfadenectomie [17, 18]. In een andere studie was er geen effect [19]. Uit meta-analyses blijkt dat radiotherapie de overall survival niet beïnvloedt. Wel vermindert het sterk de kans op een lokaal recidief, met name op een vaginaal recidief [8]. Voor hoog-intermediair stadium I endometriumcarcinoom heeft vaginale brachytherapie de voorkeur boven uitwendige radiotherapie, omdat in de Portec 2 studie brachytherapie een vergelijkbare kans gaf op een vaginaal recidief, zonder verschil in overleving en minder bijwerkingen heeft [11]. Momenteel worden de data van de PORTEC III, GOG249 en GOG258 studies afgewacht. In de PORTEC III studie werd adjuvante radiotherapie vergeleken met chemoradiatie gevolgd door chemotherapie. In de GOG258 werd adjuvante chemoradiotherapie vergeleken met 6 kuren chemotherapie en in de GOG249 werd adjuvante radiotherapie vergeleken met 3 cycli chemotherapie. In afwachting op de resultaten van de PORTEC-3 studie, werd op de vergadering van het Landelijk Platform Radiotherapie Gynaecologische Tumoren(LPRGT) op consensus bereikt over het voorlopige behandeladvies voor hoog-intermediair risico endometriumcarcinoom patiënten in Nederland. Het advies ten aanzien van radiotherapie van de LPRGT is momenteel meer actueel dan het huidige advies op oncoline en werd onder andere opgesteld door de onderzoekers van de PORTEC 3 studie. Dit is de reden dat wij ervoor 22 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

23 gekozen hebben dit advies aan te houden en af te wijken van oncoline. Zo wordt er onder andere uitwendige radiotherapie geadviseerd bij stadium IA graad 3 met evidente LVSI. LVSI is een risicofactor voor lymfkliermetastasen en verhoogt het risico op een recidief met een hazard ratio van 3.02 (p=0.0003) [18]. Er zijn enkele vergelijkende studies met radiotherapie en chemotherapie bij patiënten met een endometriumcarcinoom. In de fase III GOG122 studie werd bij patiënten met een stadium III-IV endometriumcarcinoom met restziekte < 2cm (waaronder 25% NEEC tumoren) gehele buikbestraling (WAI) vergeleken met chemotherapie. Lokaal recidief en afstandsmetastasen werden gezien in respectievelijk 45% en 26% bij WAI en in respectievelijk 42% en 23% bij chemotherapie. De 5 jaars overleving was 42% bij WAI en 55% bij chemotherapie (stadium gecorrigeerde overleving HR 0.68, P<0.01 in het voordeel van chemotherapie) [20]. In een Italiaanse studie met adjuvante (platinum) chemotherapie versus radiotherapie bij hoog risico endometriumcarcinoom patiënten stadium IB-III, werd geen voordeel ten aanzien van PFS en OS gezien voor chemotherapie [21]. De 5 jaars overleving was 69% voor RT en 66% voor chemotherapie. Dit werd bevestigd in een Japanse studie, hoewel daar in een subgroep hoog risico patiënten een verbetering in PFS en OS werd gezien bij chemotherapie (5 jaars overleving 90% vs 73.6%, P=0.006) [22]. De gecombineerde NSGO-EORTC55991/ ILIADEIII en een Finse studie vergeleken adjuvante radiotherapie met radiotherapie + chemotherapie bij hoog risico patiënten met FIGO stadium I- III zonder resttumor [23, 24]. In de eerste studie met 540 patiënten was de 5 jaars PFS 69% vs 78% voor de RT + CT arm (HR 0.63, p=0.009), en de 5 jaars overleving 75% vs 82% (HR 0.69, p=0.07). De kanker specifieke overleving was wel significant verschillend, in het voordeel van radiotherapie + chemotherapie-arm HR 0.55, p=0.01. In de subgroep endometrioid carcinoom, was ook de 5 jaars overleving significant verschillend, in het voordeel van radiotherapie + chemotherapie, HR 0.60, p=0.05. In de studie van Kuoppola et al met 156 patiënten werd echter geen voordeel voor de combinatie gezien [24]. Een meta-analyse van de rol van chemotherapie versus radiotherapie na cytoreductieve chirurgie in FIGO stadium I-IV endometriumcarcinoom (Graad 3, clear cell, sereus en carcinosarcoom) liet een HR in OS in de chemotherapie arm zien van 0.74 (4% absolute risicoreductie) ten opzichte van de radiotherapie-arm [25]: de auteurs concludeerden: Postoperative platinum based chemotherapy is associated with a small benefit in progressionfree survival and overall survival irrespective of radiotherapy treatment. It reduces the risk of developing a metastasis, could be an alternative to radiotherapy and has added value when used with radiotherapy [25]. Openstaande vraagstukken zijn: de rol van de sentinel node, de waarde van lymfklierdissectie en de plaats van adjuvante therapie bij een graad III endometroid endometriumcarcinoom. Binnen de GCIG, DGOG en in de EORTC worden deze vragen onderzocht (zie hoofdstuk 15: studies) Chirurgische behandeling EEC graad III tumoren Stadium I: Abdominale uterusextirpatie met bilaterale salpingo-oöphorectomie en onderzoek van buik- of spoelvocht. In ervaren handen is een laparoscopische benadering even effectief als de klassieke open procedure[26]. Alleen in onderzoeksverband (STATEC of ENGOT/EORTC55102) lymfkliersampling uitvoeren. Stadium II: Indien preoperatief betrokkenheid van cervixstroma is vastgesteld, wordt een radicale hysterectomie volgens Wertheim met vaginamanchet en pelviene lymfkliersampling voorgesteld. Deze operatie heeft plaats in een derde lijns centrum. 23 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

24 Stadium III: Complete debulking nastreven. Bij positieve lymfeklieren debulking van deze klieren. Bij irresectabiliteit: inductiechemotherapie, bij goede respons gevolgd door intervaldebulking. Indien er sprake is van vaginale uitbreiding zal afhankelijk van de lokale situatie gekozen worden voor voorbehandeling (bestraling danwel chemotherapie) of primaire resectie. Het is wenselijk dat deze patiënten worden verwezen voor behandeling naar een derde lijns centrum. Stadium IVa: Indien in opzet curatief: chirurgie, al dan niet na inductie chemotherapie. In principe na consult in derde lijns centrum. Stadium IVb: eventueel palliatieve chirurgie, afhankelijk van de klachten, bijvoorbeeld hysterectomie bij hinderlijk bloedverlies of een stoma bij darm obstructie Adjuvante behandeling bij graad III tumoren Stadium IA: Bij evidente LVSI: uitwendige RT. Zonder LVSI en 60 jr: brachytherapie. Zonder LVSI jonger dan 60 jaar; geen adjuvante radiotherapie. Chemotherapie: niet standaard, alleen in studieverband. Stadium IB: uitwendige radiotherapie. Chemotherapie: niet standaard, alleen in studieverband) Stadium II: Bij adequate chirurgie (Wertheim mits uitgebreide kliersampling) ter overweging alleen brachytherapie (na bespreking in MDO), anders uitwendige RT (tevens afhankelijk van radicaliteit en LVSI). Uitwendige radiotherapie + brachytherapie indien conventionele hysterectomie is uitgevoerd. Chemotherapie: niet standaard, alleen in studieverband Stadium III: Chemotherapie (paclitaxel/carboplatin) gevolgd door uitwendige radiotherapie, eventueel met brachytherapie of uitwendige boost. Indien irresectabel: inductie chemotherapie (3 kuren paclitaxel/carboplatin gevolgd door chirurgie waarna adjuvant 3 kuren paclitaxel/carboplatin en bestraling. De volgorde van adjuvante behandeling wordt in het MDO vastgesteld. Bij stadium III op basis van positieve klieren altijd RT van de aangedane klieren + een station hoger. Stadium IV: In opzet curatief Individualiseren. Indien in opzet curatief geopereerd: na chirurgie 6 kuren chemotherapie paclitaxel/carboplatin. Of overweeg inductiechemotherapie gevolgd door chirurgie (op indicatie eventueel exenteratie) bij goede respons. Indien postoperatief stadium IV: adjuvante chemotherapie 6 kuren en uitwendige RT. Uitwendige RT tenzij de ziekte zich uitbreidt buiten bekken, liezen, of para-aortale klieren. Stadium IV: In opzet palliatief: overweeg hormonale therapie bij positieve receptoren (zeldzaam), palliatieve chemotherapie en palliatieve radiotherapie bij klachten. 24 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

25 Graad 3 Chirurgie Chemotherapie Radiotherapie Als Wertheim of LKD niet mogelijk IA UE + BSO Standaard geen Evidente LVSI: uitwendige Nvt RT Bij geen LVSI en 60 jr: brachytherapie IB UE + BSO Standaard geen Uitwendige RT Nvt II Wertheim + BSO + pelviene lymfkliersampling IIIA AUE* + BSO + omentectomie IIIB Wertheim + BSO + omentectomie + vaginamanchet IIIC AUE* + BSO + omentectomie + lymfklierdebulking IV in (Interval)debulking opzet curatief IV in opzet palliatief Geen of palliatief *: Indien ingroei cervix : Wertheim Standaard geen 6 kuren paclitaxel/carboplatin 6 kuren paclitaxel/carboplatin 6 kuren paclitaxel/carboplatin Inductie chemotherapie paclitaxel/carboplatin gevolgd door chirurgie en nog 3 kuren of 6 kuren na primaire chirurgie Palliatieve chemotherapie of hormonale therapie bij positieve receptoren Eventueel brachytherapie (mits adequate kliersampling, na bespreking gyngroep), anders uitwendige RT Uitwendige RT Uitwendige RT + overweeg boost uitwendig of brachytherapie Uitwendige RT + overweeg boost bij irradicaliteit Uitwendige RT tenzij de ziekte zich uitbreidt buiten bekken, liezen, of paraaortale klieren Palliatieve radiotherapie bij klachten Uitwendige RT + brachytherapie Uitwendige RT Uitwendige RT + boost uitwendig of brachytherapie Uitwendige RT + boost Diagnose postoperatief gesteld: 6 kuren paclitaxel/ carboplatin en uitwendige RT (zie aanvulling hiervoor qua RT) Nvt Tabel 6: overzicht van behandeling bij verschillende stadia van endometroid graad 3 endometrium carcinoom 7.2 Carcinosarcoom Er zijn weinig data over de subgroep patiënten met een carcinosarcoom. In de Gynaecological Cancer Intergroup (GCIG) bestaan plannen voor een studie met adjuvante chemotherapie en bestraling bij stadium I en II carcinosarcoom [27]. Chirurgie: Bij het klinisch stadium I carcinosarcoom wordt een uterus- met adnexextirpatie, pelviene lymfeklierdissectie (gezien de hoge kans op lymfekliermetastasen 35% bij een laag stadium[28], para-aortale lymfeklierdissectie en omentectomie (vanwege de kans op omentale metastasen) aanbevolen. Het verrichten van een pelviene en para-aortale liesklierdissectie liet een verbetering in disease-free-survival zien in retrospectief onderzoek. Tevens is gebleken dat het aantal verwijderde lymfeklieren is gerelateerd aan het risico op recidief ziekte [[19, 29, 30]. 25 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

26 Lymfeklierdissectie verlengde de mediane OS van 25 naar 54 maanden in vergelijking met lymfeklierdebulking [29]. Lymfekliermetastasering is afhankelijk van de diepte van myometriuminvasie en LSVI [[31, 32]. OS lijkt gecorreleerd aan myometrium invasie en het aantal verwijderde lymfeklieren [33]. Postoperatieve radiotherapie: Er is slechts 1 gerandomiseerde studie die de rol van postoperatieve radiotherapie evalueert bij uterussarcomen, indertijd inclusief 92 carcinosarcomen vrijwel allen met stadium I en II met myometriuminvasie. Bij een kwart van de patiënten werd een lymfeklierdissectie verricht. De bestraling bleek de kans op een lokaal recidief te verminderen ten opzichte van observatie (36% vs 19% lokaal recidief), echter zonder invloed op de overleving [35]. Bij het voorliggende beleid waarbij een complete lymfeklierdissectie wordt verricht, vinden wij, bij negatieve klierstatus, bekkenbestraling niet nodig en bovendien te toxisch bij stadium I en II. De waarde van brachytherapie bij het carcinosarcoom is niet bewezen, maar brachytherapie is weinig tot niet toxisch en zal waarschijnlijk wel de kans op een vaginatoprecidief verminderen. Adjuvante chemotherapie: De rol van adjuvante chemotherapie bij het carcinosarcoom is nog onderwerp van discussie. In gerandomiseerde studies werd geen significante overlevingswinst aangetoond voor adjuvante chemotherapie ten opzichte van gehele buikradiotherapie (WAI) gevolgd door een boost op het bekken bij stadium I-IV carcinosarcoom. [34] Het recidief percentage daalde met 21% (HR 0.79, p=0.245) en het sterfterisico met 29% (HR 0.71 p=0.085) met chemotherapie (cisplatin, ifosfamide en mesna). Er bleek geen statistisch significant verschil tussen beide behandelarmen, met wel een trend richting een betere overleving in de chemotherapie-arm na aanpassing voor leeftijd en stadium. Bovendien was chemotherapie minder toxisch. Ongunstige prognostische factoren bleken stadium en leeftijd > 65 jr. In de chemotherapiegroep werden meer vaginale recidieven gezien. Een meta-analyse includeerde naast deze studie nog 2 RCTs met adjuvante chemotherapie in stadium III-IV patienten, en concludeerde dat het risico op overlijden en ziekteprogressie verlaagd was in de groep met combinatiechemotherapie vs monotherapie ifosfamide. HR 0.75 en 0.72 voor OS en PFS, respectievelijk [35]. Er is geen rol voor hormonale therapie bij het carcinosarcoom Chirurgische behandeling carcinosarcoom Dit vindt plaats in een derdelijns centrum omdat complete lymfeklierdissectie (Pelvien en paraaortaal) geadviseerd wordt en omdat het een zeldzame tumor is. Er zal in het EMC een prospectieve studie worden gestart naar de chirurgische behandeling van het carcinosarcoom. Bij de operatie wordt (in tegenstelling tot clearcell en sereus NEEC toch een lymfeklierdis sectie doorgezet als er (een gering aantal) positieve lymfeklieren wordt gevonden. Chirurgische stadiering vormt de basis van de behandeling van het vroegstadium carcinosarcoom. In principe bestaat deze operatie uit een totaal extirpatie en afname van vrij vocht dan wel spoelvocht (prognostisch kenmerk), volledige lymfklierdissectie (pelvien en paraaortaal) omentectomie en afname van biopten. Laparoscopische stadiering kan plaatsvinden in het Erasmus Medisch Centrum. Stadium I: Uterus- met adnexextirpatie gevolgd door een complete bekkenklierdissectie (gezien de hoge kans op lymfekliermetastasen), para-aortale klierdissectie en omentectomie. Indien bij initiële chirurgie geen klierdissectie heeft plaatsgevonden: deze alsnog verrichten, indien dit het beleid veranderd. 26 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

27 Omdat met name para-aortale lymfeklierdissectie speciale chirurgische expertise vereist, stellen wij voor patiënten met een carcinosarcoom in een centrum/academische setting te opereren (ca. 10 patiënten per jaar in regio Zuid-West Nederland) In stadium II Overweeg Wertheim (alternatief AUE) met BSO, klierdissectie (iliacaal en PAO) en omentectomie. Stadium III Complete debulking nastreven (NB: weinig evidence op betere OS[29]). Bij irresectabiliteit: inductiechemotherapie, bij goede respons gevolgd door intervaldebulking en nog 3 kuren. Overweeg toch om deklierdissectie uit te voeren indien slechts een gering aantal aangedane klieren is vastgesteld (pre- of durante operationem). Stadium IV Individualiseren Adjuvante behandeling carcinosarcoom Stadium IA: geen adjuvante behandeling. Indien stadiering (met complete klierdissectie) niet mogelijk: uitwendige RT bij 1 risicofactor. Risicofactoren voor stadium Ia is: LSVI Stadium IB: brachytherapie. Indien stadiering (met complete klierdissectie) niet mogelijk: uitwendige RT bij 1 risicofactor. Riscofactoren voor stadium Ib zijn: LSVI en diepe myometriuminvasie. Stadium II: brachytherapy. Indien stadiering niet mogelijk: uitwendige RT bij 1 risicofactor met brachytherapieboost of uitwendige boost. Risicofactoren voor stadium II zijn: LSVI, diepe myometriuminvasie, doorgroei naar cervix en niet radicale verwijdering. Stadium III: postoperatief; adjuvante chemotherapie: 6 kuren paclitaxel/carboplatin, gevolgd door uitwendige radiotherapie of brachytherapie afhankelijk van radicaliteit en tumorlokalisatie (uitwendige boost op aangedane klieren). Stadium IV curatieve intentie: individualiseren. Indien curatieve opzet mogelijk: inductiechemotherapie paclitaxel/carboplatin waarna intervaldebulking, gevolgd door nog 3 kuren paclitaxel/carboplatin en uitwendige radiotherapie, mits geen uitbreiding buiten bekken, of dat er metastasen in liezen, of paraaortale klieren zijn gevonden. Indien postoperatief stadium IV: adjuvante chemotherapie 6 kuren en uitwendige RT tenzij de ziekte zich uitbreidt buiten bekken, liezen, of para-aortale klieren. Stadium IV palliatieve intentie: overweeg palliatieve chemotherapie of radiotherapie 27 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

28 Carcinosarcoom IA IB II IIIA IIIB IIIC IV in opzet curatief IV in opzet palliatief Chirurgie Chemotherapie Radiotherapie Als stadieren (of Wertheim) niet mogelijk Volledig stadieren met klierdissectie Volledig stadieren met klierdissectie Wertheim en volledig stadieren met klierdissectie Debulking * met lymfklierdissectie Debulking met Wertheim en lymfklierdissectie Debulking* met ter overweging lymfklierdissectie Intervaldebulking Geen of palliatief *: Indien ingroei cervix: Wertheim Geen Geen Uitwendige RT bij 1 risicofactor# Geen Brachytherapie Uitwendige RT bij 1 risicofactor# Geen Brachytherapie Uitwendige RT bij 1 risicofactor# of irradicaliteit, evt (brachytherapie of uitwendige) boost 6 kuren Uitwendige RT chemotherapie en RT paclitaxel/carboplatin 6 kuren paclitaxel/carboplatin 6 kuren paclitaxel/carboplatin Inductie chemotherapie paclitaxel/carboplatin gevolgd door chirurgie en nog 3 kuren of 6 kuren na primaire chirurgie Palliatieve chemotherapie Uitwendige RT + overweeg boost uitwendig of brachytherapie Uitwendige RT + overweeg boost bij irradicaliteit Uitwendige RT tenzij de ziekte zich uitbreidt buiten bekken, liezen, of para-aortale klieren Palliatieve RT bij klachten #: Risicofactoren: diepe myometriuminvasie, LVSI, doorgroei cervix en niet radicale verwijdering Tabel 7: overzicht van behandeling bij verschillende stadia van een carcinosarcoom chemotherapie en RT chemotherapie en RT Diagnose postoperatief gesteld: 6 kuren paclitaxel/carboplatin en uitwendige RT (zie aanvulling hiervoor qua radiotherapie) 7.3 Sereus endometrium carcinoom Chirurgie: Oncoline adviseert om bij een klinisch stadium I sereus type endometriumcarcinoom een volledige stadiering uit te voeren zoals bij vroeg stadium ovariumcarcinoom. Dit vanwege de hoge kans op ziekte buiten de uterus en met name peritoneale metastasen. Indien primair incompleet gestadieerd is bij een eerste operatie, luidt het advies restadiëren. Er is een positief verschil in OS aangetoond bij patiënten met een sereus type endometrium carcinoom die een volledige stagering kregen ten opzichte van patiënten die alleen een hysterectomie en bilaterale salpingo-oophorectomie ondergingen van 16,4 jaar (n=60) vs. 2,7 jaar (n=24) jaar overleving [36]. Bij patiënten met gevorderde ziekte was optimale debulking, waarbij een tumorrest kleiner dan < 1cm 3 werd verkregen geassocieerd met een mediane OS van 39 maanden versus 12 maanden bij een rest > 1cm [37]. Chirurgische stagiering vormt de basis van de behandeling van het vroegstadium sereus endometrium carcinoom. In principe bestaat de operatie uit een totaal extirpatie en afname van vrij vocht dan wel spoelvocht (prognostisch kenmerk), kliersampling (pelvien en paraaortaal) Nvt 28 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

29 omentectomie en afname van biopten. Laparoscopische stadiering kan plaatsvinden in het Erasmus Medisch Centrum. Chemotherapie: Bij het sereus type endometriumcarcinoom wordt regelmatig adjuvante chemotherapie overwogen, maar op basis van de beschikbare literatuur is het moeilijk een gewogen oordeel te geven. Niet alleen zijn de operaties niet gestandaardiseerd, ook de adjuvante behandelingen wisselen aanzienlijk. In de meeste gerandomiseerde studies is het percentage sereus endometrium carcinoom te klein voor een betrouwbare subgroep analyse. Er is slechts 1 prospectief gerandomiseerde studie waarin ook 74 patiënten met een sereus type endometriumcarcinoom werden geïncludeerd en behandeld met adjuvante chemotherapie en radiotherapie versus radiotherapie alleen. In de gepoolde analyse werd net geen significante overlevingswinst aangetoond, maar wel een significante winst in ziekte specifieke overleving (45% risicoreductie) [23]. Echter, in de subgroep analyse naar sereus en clear cell endometriumcarcinoom leek geen voordeel te bestaan voor chemotherapie, hoewel er een wijd betrouwbaarheidsinterval bestaat (zie figuur 1). Figuur 1: Forest plot van chemotherapie-radiotherapie (RT-CT) versus radiotherapie (RT) in patiënten met endometrioid en sereus endometrium carcinoom [[23]. In tabel 8 (zie volgende pagina) zijn de resultaten samengevat van de retrospectieve onderzoeken naar de effectiviteit van chemotherapie bij vroeg stadium sereus endometrium carcinoom. Er lijkt een overlevingswinst voor chemotherapie gecombineerd met radiotherapie te zijn. 29 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

30 Kelly2005 [38] retrospectief Huh2003 [39] retrospectief Fader2009[40] retrospectief N= FIGO stadium Behandeling 40 Ia Expectatief n=13 Carboplatin/paclitaxel plus brachy n=15 Ib Expectatief n=5 Carboplatin/paclitaxel plus brachy n=7 60 I Expectatief n=40 Radiotherapie n=12 Chemotherapie n=7 55 II Expectatief n=10 Radiotherapie n=26 Radiotherapie +chemotherapie n=19 Recidief 10/13 = 77% 0/15 = 0% 4/5 = 80% 1/7 = 14% 7/40 17% 2/12 = 16% 0/7 = 0% 5/10 = 50% 13/26 = 50% 2/19 = 10.5% Tabel 8: Retrospectief onderzoek naar adjuvante behandeling bij volledig gestadieerde laagstadium patiënten met sereus endometriumcarcinoom In de grootste retrospectieve patiënten serie (n=135), met stadium I-IV sereus endometriumcarcinoom naar predictieve factoren voor OS, PFS en toxiciteit was chemotherapie (paclitaxel/platinum) geassocieerd met een verbeterde overleving (OS HR 0.34, p=0.03). In deze studie kregen 32% van de patiënten chemotherapie en 66% radiotherapie. Radiotherapie was geassocieerd met een verbetering in PFS. In de publicatie worden behandeling en recidief niet per FIGO stadium weergegeven en dus kunnen we deze gegevens niet in tabel 8 plaatsen [41]. Er zijn tot op heden nog onvoldoende data over de effectiviteit van chemotherapie bij laag stadium sereus endometriumcarcinoom. De ENGOT/EORTC55102 onderzoekt in stadium I en II patiënten met lymfeklier-negatieve patiënten met hoog risico endometriumcarcinoom (o.a. sereus type) de waarde van aanvullende chemotherapie. Radiotherapie: Het zou kunnen dat het sereus endometriumcarcinoom, buiten dat het een ander biologisch gedrag vertoont, ook minder radiosensitief is in vergelijking tot het endometroid endometriumcarcinoom [42]. Uit een eigen enquête onder de landelijke bestralingscentra blijkt er een groot verschil in beleid te zijn voor adjuvante radiotherapie na volledige stagering bij stadium I en II sereus type endometrium carcinomen: uiteenlopend van observatie tot brachytherapie en tot uitwendige bestraling. De meeste centra geven tegenwoordig bij een IA en IB sereus endometriumcarcinoom, na volledige stagering, brachytherapie. Op basis van een artikel uit de Mayo Clinic [43] lijkt dit veilig te kunnen. Vaginale brachytherapie kan nuttig zijn om zo het aantal vaginale recidieven te verminderen bij patiënten die chemotherapie krijgen [38, 44-46]]. Er is geen gerandomiseerde studie tussen chemotherapie plus radiotherapie versus chemotherapie alleen. Adjuvante radiotherapie van het bekken geeft een betere lokale controle, zonder beïnvloeding van de overleving. In een prospectieve studie werden 21 vroeg stadium patiënten behandeld met buikbestraling (WAI) en een met een pelviene boost [47]. Acht van de 19 evalueerbare patiënten overleden aan recidief ziekte, waarvan 5 in het bestraalde gebied. Dit werd bevestigd in andere studies met WAI [48, 49]. Chemotherapie bleek meer acute toxiciteit te geven. Mede gezien het verspreidingspatroon zou chemotherapie of een combinatie een logischer veronderstelling zijn, hoewel dit niet onderbouwd wordt door prospectieve data. 30 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

31 7.3.1 Chirurgische behandeling: Stadium I: volledige stadiering. Indien tijdens stagering ziekte buiten de uterus wordt gevonden wordt er in plaats van een stagering een debulking uitgevoerd. Stadium II: Wertheim met volledige stadiëring Stadium III: complete debulking. Bij irresectabiliteit: inductiechemotherapie, bij goede respons gevolgd door intervaldebulking en nog 3 kuren Stadium IV: indien curatief van opzet, chirurgie of intervaldebulking bij goede respons na 3 kuren chemotherapie Adjuvante behandeling na volledige stagering: Stadium Ia: brachytherapie Stadium Ib: brachytherapie. Standaard geen chemotherapie (alleen in ENGOT/EORTC studie). Stadium II: na Wertheim met complete stagering: uitwendige RT afhankelijk en eventueel brachytherapie afhankelijk van radicaliteit, eventueel bovengrens aanpassen bij N0. Na complete stagering, geen Wertheim: RT uitwendig met brachyboost. Standaard geen chemotherapie (alleen in ENGOT/EORTC studie). Stadium III: 6 kuren paclitaxel/carboplatin gevolgd door brachytherapie (eventueel uitwendige radiotherapie met boost op (geclipte) tumorrest). Stadium IV curatieve intentie: inductiechemotherapie 3 kuren carboplatin-taxol gevolgd door intervaldebulking en nog 3 kuren en brachytherapie met evt uitwendige boost op tumorrest. Indien na primaire chirurgie: 6 kuren chemotherapie paclitaxel/carboplatin en brachytherapie met evt uitwendige boost op tumorrest. Stadium IV palliatieve intentie: palliatieve chemotherapie of radiotherapie bij klachten. Als stadiëren niet mogelijk is: uterusextirpatie gevolgd door: Stadium Ia: uitwendige RT Stadium Ib: chemotherapie waarna uitwendige radiotherapie Stadium II: chemotherapie met uitwendige RT en brachytherapie Stadium III: chemotherapie met uitwendige RT en evt brachytherapie 31 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

32 Sereus Chirurgie Chemotherapie radiotherapie Als stadieren niet mogelijk na AUE IA Volledig stadieren Standaard: geen Brachytherapie Uitw radiotherapie IB Volledig stadieren Standaard geen Brachytherapie Chemotherapie met uitwendige radiotherapie II Wertheim en volledig stadieren IIIA AUE* + BSO + omentectomie IIIB Wertheim + BSO + omentectomie + vaginamanchet IIIC AUE* + BSO + omentectomie + lymfklierdebulking IV in opzet curatief IV in opzet palliatief Intervaldebulking Geen of palliatief * Indien ingroei cervix: Wertheim Standaard geen 6 kuren paclitaxel/carboplatin 6 kuren paclitaxel/carboplatin 6 kuren paclitaxel/carboplatin 3 kuren carbo-taxol inductie 3 kuren postoperatief of 6 kuren na primaire chirurgie Palliatieve chemotherapie + tot heden: beleid bij IB en II was PORTECIII of uitwendige RT. RT (met eventueel brachytherapie afhankelijk van radicaliteit) Brachytherapie Brachytherapie, evt uitwendige RT met boost op tumorrest Uitwendige RT met zn brachytherapie en boost op tumorrest Brachytherapie, evt uitwendige RT boost op tumorrest Palliatieve bestraling op indicatie Tabel 9: overzicht van behandeling bij verschillende stadia van het sereus endometrium carcinoom. Chemotherapie met uitwendige radiotherapie en brachytherapie Onveranderd chemotherapie en RT Onveranderd chemotherapie en RT Onveranderd chemotherapie en RT Nvt Nvt 7.4 Clear cell endometriumcarcinoom De etiologie van het Clear Cell carcinoom (CCC) van de uterus is niet duidelijk. Een CCC van het endometrium heeft een overal 5-jaars overleving van 62.5% [50]. De behandeling is niet goed uitgekristalliseerd, mede omdat er bij onderzoek vaak geen onderscheid wordt gemaakt tussen CCC en sereus endometrium carcinoom. Er wordt over het algemeen vanuit gegaan dat het CCC minder radio- en chemotherapie gevoelig is. Het metastasering patroon van CCC is wat anders dan bij de meeste endometriumcarcinomen: intra-abdominale metastasering komt niet zoveel voor, de tumor metastaseert of lokaal, of naar de PAO lymfeklieren of op afstand [50]. Er worden frequent trombo-embolische complicaties beschreven bij CCC. Occulte extrauteriene ziekte is al bij 40% van de patiënten met ziekte die beperkt lijkt tot de uterus aanwezig. Wel lijkt het CCC, als het beperkt is tot de uterus, zich minder agressief te gedragen dan sereus endometriumcarcinoom [51]. De primaire behandeling van een vroeg stadium CCC is chirurgische stagering [50], in latere stadia complete debulking. Prospectief onderzoek naar de waarde van stageren bij een CCC van het endometrium is niet verricht echter van complete debulking is progressie vrije 32 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

33 overlevingswinst aangetoond ten opzichte van suboptimale debulking (17 versus 7 maanden)[51]. Chirurgische stadiering vormt de basis van de behandeling van het vroegstadium CCC van het endometrium. In principe bestaat de operatie uit een totaal extirpatie en afname van vrij vocht dan wel spoelvocht (prognostisch kenmerk), kliersampling (pelvien en paraaortaal) omentectomie en afname van biopten. Laparoscopische stadiering kan plaatsvinden in het Erasmus Medisch Centrum. Adjuvante behandeling: Adjuvante radiotherapie vermindert de kans op een lokaal recidief, maar beïnvloedt de OS waarschijnlijk niet [48-54]. Door de zeldzaamheid van de ziekte zijn er geen gerandomiseerde data van adjuvante behandelingen alleen voor patiënten met CCC. In het retrospectieve cohort van Thomas [51] kreeg slechts een patiënt met stadium I en II ziekte na een lymfeklierdissectie een (vaginaal) recidief. Na een suboptimale klierdissectie recidiveerde 33%, allen in het bekken. Volgens Thomas zou aldus na een adequate klierdissectie (meer dan 20 klieren verwijderd) mogelijk alleen vaginale brachytherapie genoeg zijn. Ook Dubeshther et al. [55] en Varughese [56] adviseren vaginale brachytherapie alleen voor stadium I patiënten met een 96% lokale controle. Ook gecombineerde studies naar adjuvante brachytherapie bij sereus en clear cell carcinoom ondersteunen dit [43, 57, 58]. Na suboptimale kliersampling lijkt bekkenbestraling wel noodzakelijk. Systemische therapie lijkt niet nodig voor stadium I en II. Verder bleek in de analyse van Thomas dat ook bij kliermetastasen bekkenbestraling het aantal recidieven vermindert [51]. Bij stadium III en IV ziekte worden vaak peritoneale of afstandsmetastasen gezien, wat pleit voor adjuvante chemotherapie. Na sluiting van de PORTEC3 studie heeft de landelijke werkgroep LPRGT aanbevelingen gedaan voor het beleid bij het clear cell carcinoom: CCC stadium IA na volledige stadiering: alleen vaginale brachytherapie. CCC stadium IB en hoger: uitwendige RT (bovengrens aanpassen bij N0 na LKD), er zijn volgens het LPRGT onvoldoende data om chemotherapie te overwegen [59]. Er moet aangetekend worden dat het LPGRT alleen bestaat uit radiotherapeuten en dat in dit platform geen internist-oncologen zijn vertegenwoordigd. De medische oncologie sectie van de WOG heeft nog geen uitspraak gedaan. Onderzoek: het is onduidelijk of adjuvante behandeling voor vroege stadia (I en II) de overleving verbetert. De data van de PORTEC 3 studie worden nog afgewacht. Andere studies die lopen: MITO & NSGO Chirurgische behandeling CCC endometrium: Stadium I: volledig stageren Stadium II: Wertheim met volledige stageren Stadium III: complete debulking (eventueel interval debulking na inductie chemotherapie). Lymfekliersampling wordt met name gedaan om hoogte radiotherapieveld te bepalen. Stadium IVa: overweeg inductie chemotherapie met IDS/ exenteratie bij goede respons Stadium IVb: eventueel palliatief Adjuvante behandeling: Stadium IA: brachytherapie Stadium IB en II: uitwendige RT (bovengrens aanpassen bij N0 na LKD) Stadium III: uitwendige RT, eventueel in combinatie met brachytherapie. Stadium IV: indien curatief intentie: inductie chemotherapie paclitaxel/carboplatin gevolgd door intervaldebulking en nog 3 kuren, en uitwendige RT tenzij de ziekte zich uitbreidt buiten bekken, liezen, of para-aortale klieren. Stadium IV palliatieve intentie: palliatieve chemotherapie of radiotherapie 33 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

34 Na uterusextirpatie zonder dat secundaire stagering mogelijk is: Stadium IA: uitwendige RT Stadium IB: uitwendige RT Stadium II: chemotherapie met uitwendige RT en evt. brachytherapie Stadium III: chemotherapie en uitwendige RT Clear cell Chirurgie Chemotherapie radiotherapie Als stadieren niet mogelijk 1a Volledig stadieren Standaard geen Brachytherapie Uitwendige radiotherapie 1b Volledig stadieren Standaard geen Uitwendige RT Uitwendige radiotherapie II Wertheim en volledig stadieren IIIA AUE* + BSO + omentectomie + lymfekliersampling IIIB Wertheim + BSO + omentectomie + vaginamanchet + lymfekliersampling IIIC AUE* + BSO + omentectomie + lymfklierdebulking IV in opzet Intervaldebulking curatief IV in opzet palliatief Geen of palliatief * Indien ingroei cervix: Wertheim Standaard geen Uitwendige RT met evt brachytherapie uitwendige radiotherapie en brachy Geen Uitwendige RT Onveranderd RT Geen Uitwendige RT + overweeg boost uitwendig of brachytherapie Geen Uitwendige RT + overweeg boost bij irradicaliteit Inductie chemotherapie paclitaxel/carboplatin gevolgd door chirurgie en nog 3 kuren Palliatieve chemotherapie Uitwendige RT tenzij de ziekte zich uitbreidt buiten bekken, liezen, of para-aortale klieren Palliatieve RT bij klachten Onveranderd RT Onveranderd RT Tabel 10: overzicht van behandeling bij verschillende stadia van het clear cell endometrium carcinoom. 7.5 Lokaal en regionaal recidief bij hoogstadium endometrium carcinomen Bij voorkeur wordt het lokale en/of regionale recidief behandeld met bestraling en/of chirurgie. Indien deze opties niet (meer) mogelijk zijn, kan systemische endocriene- of chemotherapie overwogen worden. Met name bij chemotherapie dient een goede afweging gemaakt te worden tussen de te verwachten winst, de problemen die het lokaal recidief veroorzaakt en de bijwerkingen van de chemotherapie (zie systemische therapie). Van de recidief sereuze carcinomen blijkt meer dan 50% een component buiten het bekken te hebben. Bij de CCC is dit ongeveer 10-15% hoewel de gegevens hierover schaars zijn en deze tumoren nogal eens gemengd clear cell /sereus zijn, waarbij die laatste weer meer kans op recidieven buiten het bekken zullen hebben. De recidief carcinosarcomen hebben in 50% een lokale component en in ongeveer 10% een geïsoleerde lokale component. Afhankelijk van de Nvt Nvt 34 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

35 locatie van het recidief zal een keuze gemaakt worden tussen radiotherapie of chemotherapie. De rol van chirurgie bij hooggradige recidieven is klein. Lokaal recidief: Bij patiënten met een lokaal recidief die niet eerder bestraald zijn, wordt dit, nadat uitbreiding buiten het bekken middels beeldvorming zo goed mogelijk is uitgesloten, bij voorkeur behandeld met lokale curatieve bestraling. Bij patiënten met een type 1 recidief is de kans op een complete remissie dan 75-80%. Bij deze groep kan bij een lokaal recidief >2cm chirurgische resectie ( debulking') worden overwogen voorafgaand aan radiotherapie. Bij patiënten met een lokaal recidief op de vaginatop in bestraald gebied is een exenteratie in een centrum een optie. Voorwaarde hiervoor is dat metastasen op afstand met de grootst mogelijke zekerheid zijn uitgesloten (PET-CT), patiënte in een goede conditie is en dat de patiënte gemotiveerd is om deze ingrijpende chirurgische behandeling te ondergaan. Uitgebreide counseling door uroloog, chirurg en stomaverpleegkundige en verpleegkundig specialist of psycholoog zijn een noodzakelijk onderdeel van het preoperatieve traject. Regionaal recidief Een recidief endometrioid type endometriumcarcinoom laag in de vagina zal bij voorkeur radiotherapeutisch worden behandeld. Wanneer dit door eerdere bestraling niet mogelijk is, biedt chirurgische behandeling in een centrum een enkele keer uitkomst. De behandeling is sterk geïndividualiseerd. Voor bekkenwandrecidieven zijn de behandelingsmogelijkheden beperkt. Radiotherapie indien niet eerder bestraald, kan in 20% succesvol zijn[1]. Bij een beperkt recidief, afwezigheid van afstandsmetastasen, en een goede conditie c.q. levensverwachting valt een radiotherapeutische behandeling met curatieve intentie te overwegen. Meestal zal er bij type II recidieven echter sprake zijn van een gecombineerd bekken en abdominaal recidief of afstandsrecidief. In dat geval zal chemotherapie worden overwogen, afhankelijk van de conditie, comorbiditeit en wens patiënte. 7.6 Metastasen op afstand Diagnostiek Metastasen kunnen worden gevonden in het kader van metastaseringonderzoek bij een locoregionaal recidief bij klinische symptomen. Als behandeling wordt overwogen, dient nader onderzoek verricht te worden: CT-scan van thorax en abdomen, bloedonderzoek incl. CA-125 en op indicatie botscan of PET-scan. Hoewel vaak duidelijk is dat het hier gaat om metastasen van de eerdere primaire gynaecologische tumor kan soms een cytologische of histologische bevestiging noodzakelijk zijn. Behandeling Veelal systemische therapie aangewezen, met name als deze symptomatisch zijn of verwacht wordt dat deze op korte termijn symptomatisch zullen worden. Een geïsoleerde metastase op afstand kan soms lokaal (radicaal) worden behandeld d.m.v. chirurgie en/of radiotherapie. 35 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

36 Systemische therapie Er zijn onvoldoende aanwijzingen dat hormonale therapie (megace) succesvol is bij hooggradige tumoren. Het is eventueel alleen te overwegen bij hormoon positieve tumoren. Effectieve middelen zijn anthracyclines, platinumderivaten en taxanen. Veelal wordt behandeling toegepast met paclitaxel/carboplatin, vanwege de responskans en het gemakkelijk toepasbare en tolereerbare schema. In eerdere fase III studies (GOG163 en GOG177) bij patiënten met uitgebreid of recidief endometriumcarcinoom met andere schema s, AT en AP (+/- paclitaxel), bleek TAP iets effectiever maar toxischer dan AP. De responskans was 34% - 57%, en de mediane PFS 6-8 mnd, OS mnd [60]8]. In 2 studies GOG 209 en JGOG2043, wordt paclitaxel/carboplatin gerandomiseerd vergeleken met een combinatie van 3 middelen (paclitaxel, doxorubicine, cisplatin (TAP) in de GOG209) of ten opzichte van docetaxel/ cisplatin en doxorubicine/cisplatin. Resultaten worden nog afgewacht. Bij het carcinosarcoom zijn effectieve middelen ifosfamide, cisplatin, en paclitaxel. Adriamycine lijkt weinig effectief. In de VS wordt de combinatie ifosfamide-paclitaxel veel gebruikt nav een GOG studie waarbij een verbetering in PFS (5.8 vs 3.6maanden) en OS (13.5 vs 8.4 maanden) werd gezien tov ifosfamide monotherapie, ten koste van meer toxiciteit [61]. In een aantal fase II studies werden goede resultaten behaald met paclitaxel/carboplatin, RR 54-69%, PFS 7.6m, OS 14.7 maanden [62-64] De GOG261 noninferiority studie waarbij paclitaxel/carboplatin wordt vergeleken met ifosfamide/paclitaxel in uterus- en ovarium carcinosarcomen is momenteel gaande. Onze voorkeur bij recidief carcinosarcoom gaat uit naar paclitaxel/carboplatin. 36 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

37 8 Follow up 8.1 Algemeen Er is veel discussie over de waarde van gynaecologische follow-up bij patiënten met gynaecologische tumor en er lopen momenteel verschillende studies om de waarde van follow-up bij endometriumcarcinoom te bepalen. Na de behandeling krijgt iedere patiënt mondelinge en schriftelijke voorlichting over: - de periode van herstel na afloop van de behandeling; - de follow-up; - over mogelijke symptomen van een recidief; - de contactnummer(s) waarmee zij bij symptomen snel toegang tot consult en diagnostiek krijgt; - het hoofdbehandelaarschap dat ligt bij de behandelend gynaecoloog. Hierbij verdient het aanbeveling de behoefte aan psychosociale, lotgenotencontact en de deelname aan Herstel & Balans te inventariseren en zo nodig gericht te verwijzen. Een follow-up controle bestaat uit: Anamnese Lichamelijk onderzoek (vooral geïndiceerd bij klachten) inclusief: Gynaecologisch/bekkenonderzoek, Transvaginale echografie Palperen lymfeklieren hals en liezen. Routinematig afnemen van vaginatop cytologie is niet aan te bevelen. Op indicatie wordt de follow-up uitgebreid met CT, MRI, lab (Ca125). Voor de frequentie van follow-up bezoeken is te overwegen het volgende schema aan te houden: - Eerste en tweede jaar: controle elke drie tot vier maanden. - Derde jaar: controle elke vier tot zes maanden. - Vierde en vijfde jaar: controle elke twaalf maanden. De follow-up na chemotherapie kan alternerend plaats vinden bij de gynaecoloog en de internistoncoloog. Er kan overwogen worden om bij een patiënt die behandeld is voor endometriumcarcinoom stadium 1a en 1b graad 1 en 2, de follow-up te laten verrichten door de oncologieverpleegkundige die werkzaam is op de polikliniek gynaecologie. De consulten bij de oncologieverpleegkundige hebben als doel de psychosociale behoefte te signaleren en ondersteuning te bieden. Tevens wordt problematiek op somatisch gebied gescreend en verwijst de oncologieverpleegkundige de patiënt zonodig door. Er vindt dan eenmaal per jaar controle plaats door de gynaecoloog. Overweeg deelname ENSURE studie voor patiënten met endometriumcarcinoom stadium 1 (FIGO 2009) met de volgende combinatie van stadium, leeftijd en graad: a) Stadium 1A, elke leeftijd, graad 1 of 2; b) Stadium 1B, <60 jaar, graad 1 of 2 zonder LVSI 37 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

38 8.2 Rol radiotherapeut in de follow-up De radiotherapeut speelt tevens een rol gedurende de follow-up fase. Daarbij wordt onderscheid gemaakt in twee categorieën: - Brachytherapie: patiënt komt zes maanden na het einde van de behandeling voor controle op de poli bij de radiotherapeut. Deze bepaalt vervolgens of vervolgcontrole bij de radiotherapie nog langer benodigd is. Doorgaans zal dit niet het geval zijn, aangezien patiënten meestal weinig tot geen toxiciteit hebben. In dat geval blijft de patiënt vervolgens alleen onder controle van de gynaecoloog. Zo nodig kan deze de radiotherapeut consulteren bij specifieke vragen. - Uitwendige bestraling: patiënt staat drie tot vijf jaar onder controle bij de radiotherapeut. De follow up wordt alternerend uitgevoerd door de radiotherapeut en de gynaecoloog. De frequentie is in de eerste twee jaar van de follow-up eens per drie maanden. Daarna kan dit worden teruggebracht naar eens per zes maanden. Goede communicatie tussen gynaecoloog en radiotherapeut is van groot belang en verdient permanente aandacht. Voor verdere procesinformatie: zie onderdeel Follow-up in het zorgpad endometriumcarcinoom. 38 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

39 9 Palliatieve zorg Palliatieve zorg wordt omschreven als een benadering die de kwaliteit van leven wil verbeteren van patiënten en hun naasten, die te maken hebben met een levensbedreigende aandoening, door het voorkomen en verlichten van lijden, door middel van vroegtijdige signalering en zorgvuldige beoordeling en behandeling van pijn en andere problemen van lichamelijke, psychosociale en spirituele aard [65]. Palliatieve zorg kan vroeg in het ziektebeloop aan de orde zijn, al dan niet in combinatie met therapieën die levensverlengend zijn (zoals chemotherapie, hormonale therapie, immunotherapie en radiotherapie). Palliatieve zorg kan ook (medische) onderzoeken omvatten die nodig zijn om pijnlijke, ziekte gerelateerde complicaties te begrijpen en te behandelen [65]. Gezien de multidimensionale problematiek lijkt betrokkenheid van een multidisciplinair consultatief team voor de palliatieve zorg van belang; onderzoek in het buitenland heeft aangetoond dat inzet van dergelijke teams positief kunnen bijdragen aan de zorg voor patiënten in de laatste levensfase [66].Tijdige markering van de palliatieve fase is zeer belangrijk. Verder is goede afstemming en communicatie tussen de betrokken hulpverleners, juist in deze fase van essentieel belang. Om palliatieve zorg goed in te kunnen zetten is markering van de start van de palliatieve fase essentieel. Deze fase breekt aan wanneer duidelijk is dat de onderliggende aandoening levensbedreigend is. Dit moment kan zich aandienen indien er toenemende symptomen en klachten zijn, de patiënt niet meer opknapt van bijkomende aandoeningen, er geen verbetering na eerdere behandelingen optreedt of er zorgen zijn over zijn/haar situatie. Het gesprek kan ook geïnitieerd worden door de hoofdbehandelaar of andere zorgverleners vanwege signalen of indicaties wat duidt op een beperkte levensverwachting. De arts kan zichzelf op dat moment de surprise question stellen: Zou het mij verbazen als deze patiënt binnen een jaar zou overlijden? Indien deze ontkennend beantwoord wordt, begint volgens de Zorgmodule de palliatieve fase [65]. Tijdige markering van de palliatieve fase is zeer belangrijk. Verder is goede afstemming en communicatie tussen de betrokken hulpverleners, juist in deze fase van essentieel belang. In de palliatieve fase wordt onderscheid gemaakt in de ziektegerichte fase, de symptoomgerichte fase en uiteindelijk de stervensfase. Ook de (na)zorg voor nabestaanden en ondersteuning bij rouw worden als onderdeel van de palliatieve zorg gezien. Tijdens de ziekteen symptoomgerichte palliatieve fase staat het streven naar goede kwaliteit van leven centraal. In de stervensfase verschuift dat naar een zo goed mogelijke kwaliteit van sterven. Over het algemeen gaat het hier om enkele dagen tot uren voor het overlijden. 39 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest

40 model van Joanne Lynn en David Adamson Klachten bij de patiënt met endometriumcarcinoom in de palliatieve fase worden behandeld aan de hand van de palliatieve richtlijnen. Afhankelijk van de klachten, comorbiditeit en wensen van patiënt kan een behandelplan worden opgesteld. De antitumortherapie zou kunnen bestaan uit chemotherapie, hormonale therapie, chirurgie of radiotherapie. Zie paragraaf 7.6 voor de systemische behandelingsopties. 40 Medisch protocol bij regionaal zorgpad endometriumcarcinoom Richtlijnen voor onderzoek en behandeling IKNL regio Zuidwest