Immunologie in de medische praktijk. XXX. Orgaantransplantatie: indicaties en resultaten. Capita selecta. f.j.bemelman, s.surachno en r.j.m.

Transcriptie

1 16 Letter MACJ de, Doorn PA van, Savelkoul HFJ, Laman JD, Schmitz PIM, Coul AAW op de, et al. Critical illness polyneuropathy and myopathy (CIPNM): evidence for local immune activation by cytokine-expression in the muscle tissue. J Neuroimmunol 2000 [ter perse]. 17 Hund EF, Fogel W, Krieger D, DeGeorgia M, Hacke W. Critical illness polyneuropathy: clinical findings and outcomes of a frequent cause of neuromuscular weaning failure. Crit Care Med 1996;24: Coul AA op de, Verheul GA, Leyten AC, Schellens RL, Teepen JL. Critical illness polyneuromyopathy after artificial respiration. Clin Neurol Neurosurg 1991;93: Lacomis D, Petrella JT, Giuliani MJ. Causes of neuromuscular weakness in the intensive care unit: a study of ninety-two patients. Muscle Nerve 1998;21: Lacomis D, Smith TW, Chad DA. Acute myopathy and neuropathy in status asthmaticus: case report and literature review. Muscle Nerve 1993;16: Coul AAW op de, Verheul GAM, Timmerhuis TPJ, Teepen JLJM. Acute myopathie tijdens behandeling wegens status asthmaticus. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Leijten FSS, Poortvliet DC, Weerd AW de. The neurological examination in the assessment of polyneuropathy in mechanically ventilated patients. Eur J Neurol 1997;4: Keunen RWM, Lambregts PCLA, Coul AAW op de, Joosten EMG. Respiratory failure as initial symptom of acid maltase deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984;47: Zochodne D. Myopathies in the intensive care unit. Can J Neurol Sci 1998;25 Suppl 1:S Letter MACJ de, Visser LH, Ang W, Meché FGA van der, Savelkoul HFJ. The distinctions between critical illness polyneuropathy and axonal Guillain-Barré syndrome [letter]. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68: Leijten FSS, Weerd AW de. Critical illness polyneuropathy, facts and controversies. J Periph Nerv System 1996;1: Rich MM, Teener JW, Raps EC, Schotland DL, Bird SJ. Muscle is electrically inexcitable in acute quadriplegic myopathy. Neurology 1996;46: Hund E. Myopathy in critically ill patients. Crit Care Med 1999; 27: Barohn RJ, Jackson CE, Rogers SJ, Ridings LW, McVey AL. Prolonged paralysis due to nondepolarizing neuromuscular blocking agents and corticosteroids. Muscle Nerve 1994;17: Al-Lozi MT, Pestronk A, Yee WC, Flaris N, Cooper J. Rapidly evolving myopathy with myosin-deficient muscle fibers. Ann Neurol 1994;35: Kupfer Y, Namba T, Kaldawi E, Tessler S. Prolonged weakness after long-term infusion of vecuronium bromide. Ann Intern Med 1992;117: Segredo V, Caldwell JE, Matthay MA, Sharma ML, Gruenke LD, Miller RD. Persistent paralysis in critically ill patients after longterm administration of vecuronium. N Engl J Med 1992;327: Sheth RD, Bolton CF. Neuromuscular complications of sepsis in children. J Child Neurol 1995;10: Zochodne DW, Bolton CF, Wells GA, Gilbert JJ, Hahn AF, Brown JD, et al. Critical illness polyneuropathy. Brain 1987;110: Leijten FSS, Weerd AW de, Poortvliet DC, Ridder VA de, Ulrich C, Harink-De Weerd JE. Critical illness polyneuropathy in multiple organ dysfunction syndrome and weaning from the ventilator. Intensive Care Med 1996;22: Letter MACJ de, Schmitz PIM, Visser LH, Coul AAW op de, Schellens RLLAM, Verheul GAM, et al. The prognostic value of the APACHE-III score in critical illness polyneuropathy. Neurology 1999;52 Suppl 2:A Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine. Chest 1992;101: Bolton CF, Breuer AC. Critical illness polyneuropathy. Muscle Nerve 1999;22: Mohr M, Englisch L, Roth A, Burchardi H, Zielmann S. Effects of early treatment with immunoglobulin on critical illness polyneuropathy following multiple organ failure and gram-negative sepsis. Intensive Care Med 1997;23: Leijten FS. Neuromuscular complications of prolonged critical care. In: Vincent JL, redacteur. Yearbook of intensive care and emergency medicine. Berlijn: Springer Verlag; p Aanvaard op 31 mei 2000 Capita selecta Immunologie in de medische praktijk. XXX. Orgaantransplantatie: indicaties en resultaten f.j.bemelman, s.surachno en r.j.m.ten berge Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam, afd. Nierziekten, Postbus , 1100 DD Amsterdam. Mw.dr.F.J.Bemelman en S.Surachno, nefrologen; mw.prof.dr.r.j.m. ten Berge, internist (tevens: afd. Klinische Immunologie en Reumatologie). Correspondentieadres: mw.dr.f.j.bemelman (f.j.bemelman@amc.uva. nl). Samenvatting: zie volgende bladzijde. De afgelopen 30 jaar heeft orgaantransplantatie zich ontwikkeld van een experimentele medische behandeling tot een routineprocedure met een veelal uitstekend resultaat. In 1954 werd in Boston binnen een identieke tweeling de eerste, op lange termijn succesvolle, niertransplantatie verricht. Hiermee werd aangetoond dat de chirurgisch-technische problemen rondom een niertransplantatie konden worden overwonnen. In 1958 werd het eerste humaan leukocytenantigeen beschreven. De hieropvolgende ontrafeling van het zogenaamde HLAsysteem droeg in belangrijke mate bij tot inzicht in mechanismen van rejectie. 1 Subletale radiatie en azathioprine waren de eerste immunosuppressiva. In 1962 werden de glucocorticosteroïden geïntroduceerd. De 1-jaarstransplantaatoverleving bij een getransplanteerde nier van een levende bloedverwante donor en bij een nier van een postmortale hersendode donor bedroeg in 1965 respectievelijk 80 en 65%. 2 Het succes van de niertransplantatie leidde tot transplantaties van andere organen. Begin jaren zestig verrichtte Starzl de eerste succesvolle levertransplantatie. 3 In 1967 volgde de eerste harttransplantatie door de Zuid-Afrikaanse chirurg Barnard. Longtransplantatie, 1432 Ned Tijdschr Geneeskd juli;144(30)

2 samenvatting Vervanging van een falend orgaan door middel van transplantatie heeft zich de afgelopen 30 jaar ontwikkeld tot een medische routineprocedure. De 1-jaarsoverlevingspercentages voor nier, hart, lever en pancreas liggen in de orde van 80 tot 90%; de resultaten op de lange termijn zijn redelijk met een 5-jaarsoverlevingpercentage rond de 60 voor de meeste organen. Inclusiecriteria voor orgaantransplantatie zijn de laatste jaren verruimd. Patiënten worden nog maar zelden op grond van hun kalenderleeftijd afgewezen. De ontwikkeling van krachtigere immunosuppressiva heeft transplantatie bij grotere immunologische verschillen makkelijker gemaakt. Toename van het aantal patiënten op de wachtlijst voor transplantatie, samen met afname van het donoraanbod, hebben ertoe geleid dat de wachttijden voor transplantatie van de meeste organen opgelopen zijn tot enige jaren. Resultaten van transplantatie op de lange termijn zijn achtergebleven bij die op de korte termijn. Zo gaan de meeste nieren verloren als gevolg van chronische rejectie. De uitdaging voor de toekomst is het oplossen van het probleem van chronische rejectie en dat van de met immunosuppressiva samenhangende morbiditeit. al of niet gecombineerd met hart, of pancreas-niertransplantaties zijn tegenwoordig in de meeste westerse landen mogelijk. Nieuwe immunosuppressiva en verbeterde postoperatieve zorg hebben ertoe geleid dat de 1-jaarsoverlevingspercentages voor de meeste organen uitstekend zijn (tabel 1). De uitdaging nu is het verbeteren van de langetermijnresultaten. Voorkómen en behandelen van chronische rejectie zijn hiervoor essentieel. Tevens dient de door immunosuppressiva veroorzaakte morbiditeit te worden teruggedrongen. Langdurige en agressieve behandeling met immunosuppressiva is direct gecorreleerd met een verhoogde incidentie aan maligniteiten. 5 6 In dit artikel geven wij een systematisch overzicht van de indicaties en contra-indicaties voor transplantatie van de diverse organen. nier In principe komt iedereen met een terminale nierinsufficiëntie in aanmerking voor niertransplantatie. Niertransplantaties worden onderscheiden in 3 vormen. TABEL 1. Percentages transplantaatoverleving voor verschillende organen nier lever* hart nier/pancreas long 4 1-jaarsoverleving postmortale donor /80 70 levende al of niet verwante donor 90 5-jaarsoverleving postmortale donor /75 45 levende al of niet verwante donor 75 *Electief. Bij gecombineerde nier-pancreastransplantatie. Ten eerste de postmortale niertransplantatie, uitgaande van een hersendode of hartdode donor. In Nederland worden deze nieren door Eurotransplant toegewezen aan een patiënt op de wachtlijst. De toewijzing geschiedt op grond van een puntenstelsel, waarbij onder andere de antigene overeenkomst tussen de weefsels van donor en ontvanger en de tijd die de patiënt reeds op de wachtlijst staat belangrijk zijn. Ten tweede zijn er de transplantaties met een levende bloedverwant, waarbij de donor een eerste- of tweedegraads familielid is van de ontvanger (dat wil zeggen een ouder, een kind, een broer of een zus). De weefseltypering van donor en ontvanger komt in deze situatie meestal ten dele overeen. Echter, een totaal verschillende HLA-typering is geen absolute contra-indicatie meer. Ten derde worden tegenwoordig steeds meer transplantaties verricht met de nier van een levende nietbloedverwante donor. Meestal is de donor de partner van de ontvanger en bestaat er geen overeenkomst in HLA-type. Combinaties met een verhoogd afstotingsrisico, zoals van man naar vrouw indien de vrouw een zwangerschap van de man heeft doorgemaakt en mogelijk gesensibiliseerd is tegen de weefselantigenen van de man, worden vermeden. Contra-indicaties specifiek voor niertransplantatie zijn er niet. Tabel 2 toont de contra-indicaties voor orgaantransplantatie in het algemeen. Resultaten voor niertransplantatie zijn weergegeven in tabel 1. De transplantaten met een levende niet-verwante donor hebben ondanks een groter HLA-verschil eenzelfde overlevingspercentage als de niet-hla-identieke transplantaten met een levende bloedverwant; dit percentage is beter dan dat voor de postmortale niertransplantaties. Hierbij speelt mogelijk een rol dat de donorleeftijd in de transplantatiegroep met een levende niet-verwante donor lager is dan die in de groep met een verwante donor. Ook kan van belang zijn dat er in de TABEL 2. Contra-indicaties voor orgaantransplantatie in het algemeen absolute sepsis of actieve infectie bestaande maligniteit recent (< 6 maanden tevoren) myocardinfarct ernstige psychiatrische stoornissen, verslaving, onbehandelbare therapieontrouw niet-genezen peptische ulcera relatief een genezen verklaarde niet-gemetastaseerde maligniteit* ernstig vaatlijden chronische infecties zoals chronische bronchitis bij bronchiëctasieën, diverticulitis bij diverticulose of recidiverende urineweginfecties bij obstructieve nefropathie *Het wordt aanbevolen na curatie van de maligniteit in het algemeen minstens 2 jaar te wachten; wanneer het gaat om mammacarcinoom, coloncarcinoom en melanomen minstens 5 jaar. 7 Ned Tijdschr Geneeskd juli;144(30) 1433

3 groepen met een levende donor minder schade door hypotensie voor de donatieprocedure optreedt, met een kortere koude-ischemietijd, dan bij de postmortale transplantaties. 8 9 Diabetespatiënten. Twee patiëntengroepen verdienen nog aparte aandacht. De eerste is de groep van patiënten met diabetes mellitus. Diabetes is samen met nietdiabetisch vaatlijden de frequentste oorzaak van terminale nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten is ook zonder transplantatie de kans op een cardiovasculaire complicatie verhoogd. Voor de transplantatie dient bij de eerste symptomen onderzoek naar de mate van coronairlijden of van perifeer vaatlijden te worden verricht. Enkele niet-gerandomiseerde onderzoeken wijzen erop dat de overleving van diabetici na niertransplantatie langer is dan die van diabetici behandeld met dialyse. 10 Hepatitispatiënten. De tweede groep patiënten is die met een positieve serologische uitslag op hepatitis-bvirus (HbsAg) of hepatitis-c-virus. Als zij een niertransplantaat ontvangen, treedt bij hen vaker chronisch persisterende hepatitis, chronisch actieve hepatitis, acuut leverfalen, fibroserende cholestatische hepatitis of hepatocellulair carcinoom op, door de immunosuppressieve therapie. 10 Leverbiopsie en behandeling met interferon-α en/of lamivudine voor transplantatie moeten bij de hepatitis-b-positieve patiënten worden overwogen. Hepatitis C is de frequentste oorzaak van posttransplantatieleverziekte. Behandeling van actieve hepatitis C met ribavirine kan zinvol zijn. 12 Een recidief van de oorspronkelijke nierziekte in het niertransplantaat leidt slechts bij 5% tot transplantaatfalen. Vaak terugkomende ziektebeelden zijn membranoproliferatieve glomerulonefritis, IgA-nefropathie, focale en segmentale glomerulosclerose en bij diabetici op de lange termijn diabetische nefropathie. 13 hart Bij circa 80% van de patiënten op de wachtlijst voor harttransplantatie is coronarialijden met cardiomyopathie het grondlijden. Alle conventionele opties, conservatief of chirurgisch, ter verbetering van het hartlijden moeten hebben gefaald. De patiënt moet gezien de prognose en de ernst van het lijden toe zijn aan transplantatie en in een zodanige conditie zijn dat hij of zij de transplantatie kan doorstaan. Een harttransplantaat gaat gemiddeld 8 jaar mee. 14 Precieze inclusiecriteria voor harttransplantatie in de twee Nederlandse centra zijn onlangs gepubliceerd. 15 Een leeftijd hoger dan 65 jaar is geen absolute contra-indicatie meer. Tabel 3 toont de contra-indicaties toegespitst op harttransplantatie. De resultaten van de harttransplantaties staan in tabel 1: 75% van deze patiënten heeft een goede kwaliteit van leven. Rehabilitatie na een harttransplantatie duurt gemiddeld 3 tot 9 maanden. 15 long Er zijn 3 typen longtransplantatie: enkelzijdige, dubbelzijdige of in combinatie met een ander orgaan (meestal het hart). Het grondlijden bepaalt in hoge mate het type TABEL 3. Contra-indicaties voor harttransplantatie absolute irreversibele nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml), ernstig lever- of longlijden diabetes mellitus met orgaanschade systeemziekte met een niet met het cardiale lijden samenhangende prognose < 5 jaar longembolie/longinfarct < 6 weken gefixeerde verhoogde druk in de A. pulmonalis relatieve diabetes mellitus chronische longziekte toegepaste longtransplantatie. Enkelzijdige longtransplantatie heeft als voordeel dat in geval van acute of chronische schade aan het transplantaat er nog enige resterende longfunctie aan de andere zijde bestaat. Daarnaast kunnen met één donor twee ontvangers transplantatie ondergaan. Vooral patiënten met longfibrose of -emfyseem komen hiervoor in aanmerking. Dubbelzijdige longtransplantatie is de eerste keus wanneer al het eigen longweefsel moet worden verwijderd. Dit is het geval bij chronisch geïnfecteerde longen zoals bij cystische fibrose of bronchiëctasieën. De beste 5-jaarsoverleving wordt gezien bij de patiëntengroep rond de 30 jaar. 16 Hoge leeftijd is op zich niet een absolute contra-indicatie, maar de kansen op succes nemen af bij ontvangers ouder dan 50 jaar. Absolute contra-indicaties zijn dezelfde als die voor transplantatie in het algemeen (zie tabel 2). Europese resultaten van longtransplantatie zijn weergegeven in tabel 1. 4 In Nederland (Groningen) zijn de resultaten nog iets gunstiger met een 1- en 5-jaarsoverlevingspercentage van respectievelijk 83 en De prognose na de transplantatie is in hoge mate afhankelijk van het optreden van het bronchiolitis-obliteranssyndroom. Dit syndroom is waarschijnlijk synoniem met chronische rejectie. 17 Klinisch wordt het gekenmerkt door obstructie van de kleinste luchtwegen. In een groep van 109 hart-longtransplantaties was dit syndroom na 5 jaar aanwezig bij 50% van de patiënten. 18 Een andere factor die de prognose na de transplantatie bepaalt, is het onderliggend lijden. lever Het aantal levertransplantaties is in de afgelopen 20 jaar sterk gestegen. In 1995 werden er in Europa meer dan 3000 levertransplantaties verricht. Het aantal kandidaten op de wachtlijst voor levertransplantatie neemt toe, waarbij de grootste toename wordt gezien in de patiëntengroep met als grondlijden hepatitis C of cirrose op basis van alcoholabusus. Succesvolle levertransplantatie is mogelijk vanaf kort na de geboorte tot boven de 75 jaar. In Nederland wordt een biologische leeftijd < 65 jaar als voorwaarde voor transplantatie aangehouden. Tabel 4 laat de meest voorkomende indicaties voor levertransplantatie zien. Belangrijk is tijdige verwijzing van patiënten naar een levertransplantatiecentrum. In 1434 Ned Tijdschr Geneeskd juli;144(30)

4 TABEL 4. Meest voorkomende indicaties voor levertransplantatie chronisch leverfalen primaire biliaire cirrose primaire scleroserende cholangitis autoimmuun chronisch actieve hepatitis alcoholische, cryptogene of virale cirrose Budd-Chiari-syndroom, na falen van shuntchirurgie of van een transjugulare intrahepatische portosystemische shunt α 1 -antitrypsinedeficiëntie acuut leverfalen virale hepatitis toxisch leverfalen na toepassing van bijvoorbeeld paracetamol, halothaan of tuberculostatica primaire maligniteit van de lever: een hepatocellulair carcinoom met een diameter < 5 cm, of 2 tumoren < 2 cm 19 stofwisselingsstoornis: Crigler-Najjar-syndroom type 1, primaire oxalose, ureumcyclusdefect het algemeen wordt levertransplantatie verricht bij chronisch leverlijden als de 1-jaarslevensverwachting beneden de 70% komt. Om deze levensverwachting in te schatten wordt wel de Child-Pugh-classificatie gebruikt. Contra-indicaties zijn als de reeds in tabel 2 vermelde. Relatieve contra-indicaties zijn pulmonale hypertensie, ernstig hart- of longlijden, continuering van alcoholabusus of drugsgebruik. Aan patiënten met leverfalen op basis van hepatitis B wordt geadviseerd na de transplantatie permanente antivirale therapie te gebruiken in de vorm van lamivudine of anti-hepatitis-b-immunoglobulinen Van de patiënten met cirrose op basis van hepatitis C krijgt 20-30% binnen 5 jaar een recidief in het transplantaat. Resultaten van transplantatie zijn weergegeven in tabel 1. De 1-jaarsoverleving van patiënten na acute levertransplantaties is in de centra waar de meeste ervaring is opgebouwd 60-70%. Transplantatie van (autologe) hepatocyten is nog in het experimentele stadium. 22 nier-pancreas Diabetes mellitus type 1 met een ernstige nierinsufficiëntie is de indicatie voor gecombineerde pancreasniertransplantatie. Daarnaast moet de patiënt een biologische leeftijd < 50 jaar hebben. Ernstig, niet te behandelen coronarialijden vormt een absolute contra-indicatie. Een gecombineerde nier-pancreastransplantatie is technisch moeilijker dan alleen een niertransplantatie. Het aantal perioperatieve complicaties is bij de gecombineerde transplantatie derhalve hoger. Van de pancreastransplantaten gaat circa 8% verloren in de direct postoperatieve periode als gevolg van complicaties zoals trombose van de A. pancreaticoduodenalis, wondinfecties, peri-allotransplantaatabcessen, urologische problemen als gevolg van drainage van het exocriene pancreas via de blaas, pancreatitis en complicaties die verband houden met het op de blaas geanastomoseerde duodenale segment Daarnaast is de incidentie van acute rejectie verhoogd. 26 De belangrijkste risicofactoren voor het verlies van het pancreastransplantaat of voor het overlijden van de patiënt zijn hogere leeftijd (ouder dan 45 jaar) en preëxistente atherosclerose. 27 Andere risicofactoren zijn obesitas en hepatitis-c-infectie Echter, als het pancreas- naast het niertransplantaat goed blijft functioneren, verhoogt dit de kwaliteit van leven voor de patiënt. 30 De resultaten zijn weergegeven in tabel 1. De winst van een gecombineerde nier-pancreastransplantatie bij het bestrijden van de complicaties van de diabetes is niet volledig. De meeste patiënten met type- 1-diabetes hebben voor de transplantatie een lange periode van hyperglykemie gehad. De progressie van perifeer vaatlijden wordt door de transplantatie niet voorkomen. 31 Microvasculaire sclerose en neovascularisatie in de retina zijn irreversibel en ook voortschrijding van diabetische retinopathie blijft onveranderd. Daarnaast ontwikkelt zich bij circa 30% van de diabetespatiënten die transplantatie ondergingen cataract als gevolg van chronisch steroïdgebruik. 31 Aangetoonde winst ligt in verbetering van diabetische neuropathie. 32 Daarnaast toonde een recent Zweeds onderzoek aan dat de 10- jaarsoverleving van diabetici na een gecombineerde nier-pancreastransplantatie duidelijker hoger was dan die van diabetici die alleen een niertransplantatie hadden ondergaan. 33 Transplantaatverlies door recidief van de diabetische nefropathie komt zelden voor, waarschijnlijk door de matige levensverwachting van diabetici na niertransplantatie: de 10-jaarsoverleving van deze groep patiënten ligt rond de 30%. Transplantatie van een pancreas alleen wordt in Nederland slechts sporadisch verricht. 34 epiloog Uit het voorgaande blijkt dat orgaantransplantatie goede resultaten heeft op de korte termijn en redelijke op de lange termijn. De uitdaging nu is het bestrijden van chronische rejectie. Immunotolerantie, dat wil zeggen een status waarbij het immuunsysteem van de gastheer zodanig is gemanipuleerd dat het het donororgaan accepteert, met behoud van afweer tegen andere antigenen, is in proefdiermodellen mogelijk Inzicht in mechanismen die hieraan ten grondslag liggen, samen met de ontwikkeling van nieuwe immunosuppressiva, zullen mogelijk in de toekomst leiden tot de inductie van een dergelijke immuunstatus ook bij de mens. Dit zal tevens de met de immunosuppressiva samengaande morbiditeit bestrijden. abstract Immunology in medical practice. XXX. Organ transplantation: indications and results During the past 30 years, solid organ transplantation has developed into a routine medical procedure. Currently, one-year transplant survival rates for kidney, heart, liver and pancreas are between 80 and 90%; for most organs, the long-term results are fair with 5-year survival rates of 60%. Inclusion criteria for potential recipients have become less stringent. These days, potential recipients are rarely excluded on the basis of their calendar age alone. Ned Tijdschr Geneeskd juli;144(30) 1435

5 The development of more and stronger immunosuppressive drugs has facilitated transplantation across wider immunological differences between donor and recipient with good results. While the number of patients on the waiting lists for organ transplantation increased, the number of organs offered for donation decreased. This has resulted in waiting times of several years for most organ transplantations. While the short-term outcome has improved significantly over the past decades, the long-term outcome has not. Most renal transplants, for example, are lost due to chronic rejection. The challenge for the future will be to improve the long-term outcome of organ transplantation and to decrease the morbidity associated with chronic immunosuppressive therapy. literatuur 1 Rood JJ van, Leeuwen A van, Bruning JW, Porter KA. The importance of leucocyte antigens in renal transplantation. In: Dausset J, Hamburger J, Mathe G, et al., editors. Advance in transplantation. Proceedings 1st International Congress Transplantation Society, Paris. Kopenhagen: Munksgaard; p Murray JE. Human organ transplantation: background and consequences. Science 1992;256: Starzl TE, Groth CG, Brettschneider L, Penn I, Fulginiti VA, Moon JB, et al. Orthotopic homotransplantation of the human liver. Ann Surg 1968;168: Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Fiol B, Boucek MM, Novick RJ. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: fifteenth official report J Heart Lung Transplant 1998;17: First MR, Peddi VR. Malignancies complicating organ transplantation. Transplant Proc 1998;30: Flattery MP. Incidence and treatment of cancer in transplant recipients. J Transplant Coord 1998;8: Kasiske BL, Ramos EL, Gaston RS, Bia MJ, Danovitch GM, Bowen PA, et al. The evaluation of renal transplant candidates: clinical practice guidelines. Patient Care and Education Committee of the American Society of Transplant Physicians. J Am Soc Nephrol 1995;6: Terasaki PI, Cecka JM, Gjertson DW, Takemoto S. High survival rates of kidney transplants from spousal and living unrelated donors. N Engl J Med 1995;333: Terasaki PI, Gjertson DW, Cecka JM, Takemoto S, Cho YW. Significance of the donor age effect on kidney transplants. Clin Transplant 1997;11(5 Pt 1): Port FK, Wolfe RA, Mauger EA, Berling DP, Jiang K. Comparison of survival probabilities for dialysis patients vs. cadaveric renal transplant recipients. JAMA 1993;270: Vathsala A. Viral hepatitis in renal transplantation. Transplant Proc 1999;31: Garnier JL, Chevallier P, Dubernard JM, Trepo C, Touraine JL, Chossegros P. Treatment of hepatitis C virus infection with ribavirin in kidney transplant patients. Transplant Proc 1997;29: Ramos EL, Tisher CC. Recurrent diseases in the kidney transplant. Am J Kidney Dis 1994;24: Young JB. Cardiac transplantation: three decades of experience define our challenge. Transplant Proc 1998;30: Balk AHMM, Maat APWM, Weimar W, Jonge N de, Lahpor JR, Verwey HE, et al. Heart transplantation: guidelines for the referring cardiologist. Cardiologie 1998;5: Boer WJ de, Mannes GPM, Meuzelaar JJ, Brenken UPM, Bij W van der, Loef B. De resultaten van 75 longtransplantaties in Groningen, verricht in Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: Berg JWK van den, Bij W van der, Boer WJ de, Postma DS, Timens W, Koëter GH. Overleving en impact van bronchiolitis-obliteranssyndroom na longtransplantaties, verricht in het Academisch Ziekenhuis Groningen, 1990/ 98. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: Sarris GE, Smith JA, Shumway NE, Stinson EB, Oyer PE, Robbins RC, et al. Long-term results of combined heart-lung transplantation: the Stanford experience. J Heart Lung Transplant 1994;13: Jansen PLM. New criteria for liver transplantation in adults: the combined Groningen and Rotterdam protocol. Neth J Med 1998;52: Grellier L, Mutimer D, Ahmed M, Brown D, Burroughs AK, Rolles K, et al. Lamivudine prophylaxis against reinfection in liver transplantation for hepatitis B cirrhosis. Lancet 1996;348: Man RA de, Metselaar HJ, Heijtink RA, Schalm SW. Long-term application of human polyclonal hepatitis-b immunoglobulin to prevent hepatic allograft infection. A review of the literature and presentation of five cases. Neth J Med 1993;43: Neuberger J. Liver transplantation. QJM 1999;92: Schilfgaarde R van, Kootstra G, Pijl JW van der. Gastro-intestinale chirurgie en gastro-enterologie. II. Pancreastransplantatie. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143: Smets YF, Pijl JW van der, Dissel JT van, Ringers J, Fijter JW de, Lemkes HH. Infectious disease complications of simultaneous pancreas kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant 1997;12: Hricik DE, Phinney MS, Weigel KA, Knauss TC, Schulak JA. Longterm renal function in type I diabetics after kidney or kidney-pancreas transplantation: influence of number, timing, and treatment of acute rejection episodes. Transplantation 1997;64: Pirsch JD, Andrews C, Hricik DE, Josephson MA, Leichtman AB, Lu CY, et al. Pancreas transplantation for diabetes mellitus. Am J Kidney Dis 1996;27: Manske CL, Wang Y, Thomas W. Mortality of cadaveric kidney transplantation versus combined kidney-pancreas transplantation in diabetic patients. Lancet 1995;346: Wilson GA, Bumgardner GL, Henry ML, Elkhammas EA, Qiu W, Davies EA, et al. Decreased graft survival rate in obese pancreas/kidney recipients. Transplant Proc 1995;27: Stehman-Breen CO, Psaty BM, Emerson S, Gretch D, Bronner M, Marsh C, et al. Association of hepatitis C virus infection with mortality and graft survival in kidney-pancreas transplant recipients.transplantation 1997;64: Adang EM, Engel GL, Hooff JP van, Kootstra G. Comparison before and after transplantation of pancreas-kidney and pancreas-kidney with loss of pancreas a prospective controlled quality of life study. Transplantation 1996;62: Williams ME. Management of the diabetic transplant recipient. Kidney Int 1995;48: Kennedy WR, Navarro X, Goetz FC, Sutherland DE, Najarian JS. Effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy. N Engl J Med 1990;322: Tyden G, Bolinder J, Solders G, Brattström C, Tibell A, Groth CG. Improved survival in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and end-stage diabetic nephropathy 10 years after combined pancreas and kidney transplantation. Transplantation 1999;67: Statistics. Eurotransplant Newsletter 2000;159:4. 35 Li Y, Li XC, Zheng XX, Wells AD, Turka LA, Strom TB. Blocking both signal 1 and signal 2 of T-cell activation prevents apoptosis of alloreactive T cells and induction of peripheral allograft tolerance. Nat Med 1999;5: Bemelman F, Honey K, Adams E, Cobbold S, Waldmann H. Bone marrow transplantation induces either clonal deletion or infectious tolerance depending on the dose. J Immunol 1998;160: Aanvaard op 5 april Ned Tijdschr Geneeskd juli;144(30)