Onderzoek met kinderen in Nederland onderbouwing van doseringen met behulp van PK-PD modellering CRA dag 2012

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Onderzoek met kinderen in Nederland onderbouwing van doseringen met behulp van PK-PD modellering CRA dag 2012"

Jan Peters
7 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Onderzoek met kinderen in Nederland onderbouwing van doseringen met behulp van PK-PD modellering CRA dag 2012 Catherijne Knibbe

2 Wat weten we van een geneesmiddel als het op de markt komt? Fase I: gezonde vrijwilligers Fase II: kleine groep geselecteerde patiënten Fase III: grotere groep geselecteerde patiënten Leeftijd Lichaamgewicht Nierfunctie Leverfunctie

3 Wat weten we van een geneesmiddel als het op de markt komt? Fase I: gezonde vrijwilligers Fase II: kleine groep geselecteerde patiënten Fase III: grotere groep geselecteerde patiënten Leeftijd Lichaamgewicht Nierfunctie Leverfunctie

4 Hoe worden kinderen gedoseerd? Met of zonder evidence: In de praktijk worden kinderen meestal in mg/kg gedoseerd per leeftijdsgroep veelal verschillende dosis in mg/kg

5 Hoe zou je willen doseren? Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moeten worden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie DOSE Drug Concentration Efficacy Safety Pharmaco kinetics Pharmaco dynamics

6 Hoe zou je willen doseren? Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moeten worden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie DOSE Drug Concentration Efficacy Safety Pharmaco kinetics Pharmaco dynamics

7 Hoe zou je willen doseren? Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moeten worden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie ontogenie X andere covariaten

8 Onderzoeksvragen Hoe identificeren we een veilig en effectief doseerregime in kinderen van verschillende leeftijden? Hoe moeten we de dosering aanpassen voor een individueel kind in verschillende leeftijdsgroepen?

9 Traditionele benadering PK en PD parameters worden per patient berekend De Cock R et al, Eur J Clin Pharmacol 2011

10 Beperkingen voor kinderstudies Aanvullende weten regelgeving Kleine patiënten aantallen Diverse leeftijdscategorieën Verschillende geneesmiddelformuleringen Beperkte mogelijkheden voor vena-punctie Beperkte af te nemen hoeveelheid bloed Verschillende effect-uitkomsten Off-label gebruik is relatief geaccepteerd

11 Wet Medisch- wetenschappelijk Onderzoek met kinderen in Nederland Historie Begin jaren 90 wetsvoorstel WMO Tweede Kamer: meerderheid tegen experimenten met kinderen indien zelf geen baat Commissie Meijers Nee, tenzij

12 Wet Medisch- wetenschappelijk Onderzoek met kinderen in Nederland Historie (vervolg) 90 tot 97 Verdrag inzake de rechten van de mens en de biogeneeskunde (VRMB), Raad van Europa In concept 95 voor wetenschappelijk onderzoek met kinderen: Als het kind zelf geen baat kan hebben: risico s verwaarloosbaar, bezwaren minimaal

13 Wet Medisch- wetenschappelijk Onderzoek met kinderen in Nederland Historie (vervolg) Gewijzigd wetsvoorstel: Meijers + Raad van Europa 1999 WMO in werking 2001 Europese Richtlijn klinische trials 2006 implementatie van de Richtlijn in WMO in werking

14 Commissie Doek Ingesteld op voorstel CCMO 31 mei 2007: Expertmeeting 6 december 2007: Eerste vergadering commissie Doek Multidisciplinaire commissie Veel discussie, grote betrokkenheid Brede aanpak van problematiek 26 november 2009: Aanbieding advies

15 Commissie Doek (waarnemingen (1)) Kwaliteit van zorg voor kinderen laat te wensen over. Wet van de remmende voorsprong. De WMO is door art. 4 strenger dan de EUrichtlijn. De WMO eist echter geen minimalisatie van risico s en bezwaren. Europese verordening heeft gevolgen voor Nederlandse praktijk.

16 Commissie Doek (waarnemingen (2)) Enige baat van deelname aan geneesmiddelenonderzoek hoeft niet altijd op voorhand te worden uitgesloten. CCMO worstelt met absolute karakter van verwaarloosbaar risico en minimale bezwaren. Visie op rol/stem van het kind is de afgelopen jaren gewijzigd. Altruïstische motieven voor deelname spelen bij kinderen een belangrijke rol.

17 Commissie Doek (aanbevelingen) Verander nee-tenzij in ja-mits Ontmoedig het gebruik van therapeutisch en niettherapeutisch Verbreed de proportionalititeitsafweging Bevorder dat bij individuele inclusie bekeken wordt of deelname proportioneel is Bezie of de WMO meer kan aansluiten op de WGBO wb leeftijd

18 Commissie Doek (aanbevelingen)

19 Hoe nu verder? Minister heeft grotendeels rapport Doek overgenomen NVK is bezig met herziening code Verzet Wetsvoorstel is in bewerking

20 Deze opzet kan dus niet bij kinderen PK en PD parameters worden per patient berekend De Cock R et al, Eur J Clin Pharmacol 2011

21 Concentration (mg/l) Beperkingen voor kinderstudies ongebalanceerde vs gebalanceerde designs: 100 observaties voor patient A 1 observatie voor patient B arme vs rijke datasets: 1-2 metingen per patient Time (hr)

22 Populatiebenadering Simultane analyse van alle beschikbare gegevens De Cock R et al, Eur J Clin Pharmacol 2011

23 Populatie PKPD modellering Toepasbaar bij arme datasets en combinatie van arme en rijke datasets (ongebalanceerde datasets ) Covariaten analyse identificeert voorspellers van variabiliteit in PK en PD (lichaamsgewicht, leeftijd, interacties etc) Statistische geavanceerde wetenschappelijk basis voor onderbouwing van doseringen in speciale populaties.

24 Paediatric Projects Morfine glucuronidering en u-opioid analgesie Midazolam CYP3A oxidatie en GABA-A sedatie Aminoglycoside renale functie Propofol lever bloed flow en non-gaba-a sedatie Busulfan chemoablatie Propofol in morbide obese kinderen (Cincinnati, OH, USA)

25 Clearance (l/min) Morphine glucuronidering in kinderen Bodyweight (g) Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009

26 Clearance (l/min) Morphine glucuronidering in kinderen covariaten analyse Bodyweight (g) Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009

27 Clearance (l/min) Morphine glucuronidering in kinderen covariaten analyse vervolg Leeftijd > 10 dagen Leeftijd < 10 dagen Bodyweight (g) Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009

28 Clearance (l/min) Vergelijking met literatuurwaarden Bodyweight (g) Krekels EH et al, Clin Pharmacokinet, 2011

29 ETA on CL ETA on CL Advanced diagnostics and tools for the validation of covariate models Simple model Covariate model Birthweight (g) Bodyweight (g) Birthweight (g) Bodyweight (g) Krekels EH et al, Pharm Res, 2011

30 Concentration [ng/ml] Concentration [ng/ml] Prospectieve studie naar nieuw doseerregime Traditioneel dosing schema in ug/kg/h Morphine Model-based dosing schema µg/kg 1.5 /h Time [min] Time [min] Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009

31 Prospectieve studie naar nieuw doseerregime Geindividualiseerd doseerregime leeftijd < 10 dagen leeftijd > 10 dagen gewicht [kg] [μg/h] [μg/h] 0,5 0,88-1 2,5 5 1,5 4,6 9,2 2 7,1 14,1 2,5 9,9 19, ,5 16,4 32, ,5 23,9 47, ,9 5,5 32,2 64,5 6 36,7 73,5 6,5-82,9 7-92,6 7,5-102,7

32 Morfine glucuronidering in kinderen tot volwassenen CL CL * BW ind pop k k * BW BW 5 5 Wang C, et al, in bewerking

33 Midazolam CYP3A4 oxidatie in kinderen tot volwassenen CL CL * BW ind pop k k 0.88* BW Bodyweight (g) Ince et al, et al, PAGE 20 (2011) Abstr 2102

34 Clearance CL (L/h) Amikacine renale klaring in neonaten Individuele waarden Model gebaseerde voorspelling Birthweight (g) geboortegewicht De Cock R et al, Clin Pharmacokinetics, in press

35 Summary Paediatric Projects Belangrijkste covariaten voor Morfine glucuronidering: lichaamsgewicht Midazolam CYP3A oxidatie: ziekte Nierfunctie: geboortegewicht en postnatale leeftijd A priori dosering in mg/kg is niet onderbouwd en brengt een risico met zich mee

36 Biologische systeem modellen Gekwantificeerde informatie over de verschillen in dosiseffect/veiligheids relatie gebruiken voor andere geneesmiddelen die via dezelfde route worden afgebroken DOSE Drug Concentration Efficacy Safety Pharmaco kinetics Pharmaco dynamics

37 Biologische systeem modellen In de populatie PKPD modellen onderscheid maken tussen geneesmiddelspecifieke en biologisch systeemspecifieke parameters DRUG Drug Target Interaction Transduction EFFECT Drug Specific System Specific

38 Voorbeeld Glucuronidering Hypothese: exponentiele vergelijking van morfine is bruikbaar voor andere stoffen geglucuronideerd worden Zidovudine Krekels EH, submitted for publication

39 Perspectieven (PBPK) Huang SM & Rowland M, CPT 2012

40 Conclusies (1) Kinderdoseringen moeten gebaseerd worden op verschillen in de populatie PKPD relatie Populatie PKPD modellen met covariatenanalyse voor een aantal modelstoffen Van beschrijvend naar voorspellend Doseerregimes testen in prospectieve klinische trials Onderscheid geneesmiddelspecifiek en biologisch systeem specifieke informatie

41 Conclusies (2) Gebruik modellen voor karakterisering van het biologische systeem, en pas toe voor geneesmiddelen die via dezelfde route worden afgebroken, oa PBPK modellen Blijf kinderstudies in Nederland indienen, ondanks hobbels in de wetgeving Verbeterde effectiviteit en veiligheid van farmacotherapie voor elk individueel kind

42 Collaboration LACDR, Leiden Elke Krekels, Ibrahim Ince, Maurice Wang, Massimo Cella, Roosmarijn de Cock, Oscar Della Pasqua, Meindert Danhof Erasmus MC Sophia Heleen Blusse van Oud- Albas, Saskia de Wildt, John van den Anker, Matthijs de Hoog, Monique van Dijk, Dick Tibboel KU Leuven Karel Allegaert Cincinnati Childrens Hospital Sander Vinks UMCU Imke Bartelink, Toine Egberts, Lieke Sanders, Jaap Jan Boelens St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein Simone van Kralingen, Jeroen Diepstraten, Margreke Brill, Aletta Houwink, Rifka Peeters, Mathieu Tjoeng, Vera Deneer, Eric van Dongen, Peter Bruins, Bert van Ramshorst, Rene Wiezer

Vergelijkbare documenten

Kinderen hebben recht op evidencebased geneesmiddelengebruik.

Kinderen hebben recht op evidencebased geneesmiddelengebruik. Stand van zaken Geïndividualiseerde doseringsadviezen voor kinderen Catherijne A.J. Knibbe, Dick Tibboel, Saskia N. de Wildt, Matthijs de Hoog, Mathieu M. Tjoeng en Meindert Danhof Ondanks bekende verschillen