Kinderen hebben recht op evidencebased geneesmiddelengebruik.

Transcriptie

1 Stand van zaken Geïndividualiseerde doseringsadviezen voor kinderen Catherijne A.J. Knibbe, Dick Tibboel, Saskia N. de Wildt, Matthijs de Hoog, Mathieu M. Tjoeng en Meindert Danhof Ondanks bekende verschillen in de geneesmiddelenrespons tussen kinderen en volwassenen, zijn doseringsadviezen voor kinderen veelal tot stand gekomen door extrapolatie van resultaten van studies bij volwassenen. K L I N I S C H E P R A K T I J K In plaats van het lichaamsgewicht moet inzicht in de farmacokinetiek- en de farmacodynamiekrelatie van geneesmiddelen als basis dienen voor de dosering bij kinderen. Bij onderzoek naar geneesmiddelendoseringen bij kinderen dient gekozen te worden voor de zogenoemde populatiebenadering, zodat de belasting voor het kind geminimaliseerd is. Met de populatiebenadering kunnen in een covariaatanalyse de covariaten die van invloed zijn op de farmacokinetieken de farmacodynamiekrelatie van geneesmiddelen geïdentificeerd worden; voorbeelden van covariaten zijn lichaamsgewicht, leeftijd, mate van ziek zijn en genetische factoren. Geneesmiddelen die model staan voor een specifieke eliminatieroute vormen de basis van geïndividualiseerde doseringsadviezen voor kinderen. St. Antonius Ziekenhuis, afd. Klinische Farmacie, Nieuwegein. Prof.dr. C.A.J. Knibbe, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog (tevens: Universiteit Leiden, Leiden Academic Center for Drug Research, divisie Farmacologie); drs. M.M. Tjoeng, ziekenhuisapotheker. Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, afd. Intensive Care Kinderen, Rotterdam. Prof.dr. D. Tibboel en dr. M. de Hoog, kinderintensivisten; dr. S.N. de Wildt, kinderintensivist-klinisch farmacoloog. Universiteit Leiden, Leiden Academic Center for Drug Research, divisie Farmacologie, Leiden. Prof.dr. M. Danhof, apotheker-farmacoloog. Contactpersoon: prof.dr. C.A.J. Knibbe (c.knibbe@antoniusziekenhuis.nl). Kinderen hebben recht op evidencebased geneesmiddelengebruik. Ondanks bekende verschillen in de geneesmiddelenrespons tussen kinderen en volwassenen, zijn doseringsadviezen voor kinderen veelal tot stand gekomen door extrapolatie van resultaten van studies bij volwassenen. 1,2 Bij volwassenen zijn immers regelmatige bloedafnames en effectmetingen geen probleem en zijn er minder ethische dilemma s rond de uitvoer van studies. In dit artikel zetten wij de huidige praktijk van geneesmiddelendoseringen uiteen en bespreken wij de informatie die nodig is om te komen tot wetenschappelijk onderbouwde en op het individu toegesneden doseringen bij kinderen. Ook leggen wij uit hoe deze informatie kan worden verkregen ondanks bekende praktische en ethische problemen, namelijk door een statistische benadering die kan worden toegepast op al bestaande pediatrische datasets of nog te verzamelen datasets met een beperkt aantal observaties per kind. 3-6 Op basis van een voorbeeld lichten wij deze benadering toe en tot slot benadrukken wij het belang van modelgeneesmiddelen bij het onderbouwen van geneesmiddelendoseringen bij kinderen. Huidige praktijk De keuzes voor geneesmiddelen en de doseringen daarvan zijn bij kinderen niet op dezelfde wijze onderbouwd en tot stand gekomen als bij volwassenen. Tot 40% van de geneesmiddelen die huisartsen aan kinderen voorschrijven, wordt niet voorgeschreven volgens de officiële NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A4214 1

2 K L I N I S C H E P R A K T I J K instructies in de bijsluiter. Dit percentage kan oplopen tot 80 voor pasgeborenen op de intensive care. 1,2 Bij gebrek aan informatie uit de bijsluiter is onder leiding van het Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK) de bestaande kennis over geneesmiddelengebruik en -doseringen bij kinderen gebundeld op de website Deze website bevat adviezen die gebaseerd zijn op de huidige literatuur en die beoordeeld zijn door een kennisnetwerk van kinderartsen en ziekenhuisapothekers. Het Kinderformularium laat zien dat doseringen bij kinderen van oudsher worden uitgedrukt in mg/kg. Dit betekent dat een 2 maal zo zwaar kind dus 2 maal zoveel van een geneesmiddel krijgt. Vaak komt men in de praktijk echter niet uit met dit algoritme, waardoor bij specifieke leeftijdsgroepen de absolute dosering moet worden aangepast. Een voorbeeld hiervan is het antibioticum vancomycine: de dosering hiervan bij kinderen in de leeftijd 1-18 maanden is 40 mg/kg/dag in 3 doses, terwijl pasgeborenen jonger dan 1 week 20 mg/kg/dag in 2 doses krijgen voorgeschreven. Het Kinderformularium is zeer waardevol voor de klinische praktijk en wordt als richtlijn erkend door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), door de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) en door de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA). Voor het voorschrijven van geneesmiddelen aan kinderen is echter een betere wetenschappelijke basis nodig om werkelijk tot een evidencebased formularium te komen. Dit is een formularium waarbij keuzes en doseringen zijn gebaseerd op dezelfde kennis als bij volwassenen, namelijk kennis die het gevolg is van systematisch onderzoek naar farmacokinetiek (effect van het lichaam op het geneesmiddel), effectiviteit en veiligheid. Aanpassing van de dosering naar boven of naar beneden in specifieke leeftijdsgroepen, zoals in het voorbeeld van vancomycine, kunnen dan vooraf voorzien worden. Benodigde informatie Om te komen tot effectieve en veilige doseringsadviezen voor kinderen vanaf de geboorte tot de leeftijd van 18 jaar is gedetailleerde informatie nodig over de farmacokinetiek- en de farmacodynamiekrelatie van geneesmiddelen (figuur 1). 5 Onder farmacodynamiek wordt het farmacologisch effect van het geneesmiddel op het lichaam verstaan wat zowel het beoogde effect als bijwerkingen (veiligheid) omvat. Binnen de farmacokinetieken de farmacodynamiek relatie dient tevens de invloed van lichaamsgewicht, leeftijd en/of andere zogenoemde covariaten te worden bepaald. Dit kan door de gegevens van kinderen met verschillende leeftijden te analyseren. 5 In deze covariaat-analyse wordt vastgesteld welke covariaten een farmacokinetische of farmacodynamische parameter (bijvoorbeeld de geneesmiddelenklaring respectievelijk het maximaal effect (E max )) beïnvloeden. Voor elke covariaat kunnen zowel lineaire als niet-lineaire functies worden onderzocht. 7 Uiteindelijk bepalen de covariaat (bijvoorbeeld lichaamsgewicht) en de functie (bijvoorbeeld exponentieel) samen hoe en met welke factor de dosering moet worden aangepast als de betreffende covariaat verandert (bijvoorbeeld bij verdubbeling van het lichaamsgewicht een verdriedubbeling van de dosis). 4,6 Geïndividualiseerde doseringsadviezen Tot voor kort was goed opgezet onderzoek naar de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van geneesmiddelen die kinderen gebruiken moeilijk uitvoerbaar vanwege ethische en praktische problemen. 8 Specifieke problemen waren het beperkte aantal kinderen met een bepaalde aandoening, de benodigde stratificatie in leeftijdsgroepen, de beperkte mogelijkheid voor bloedafname, en de beperkte hoeveelheid bloed die per keer kan worden afgenomen. Op verschillende punten is in de afgelopen jaren belangrijke vooruitgang geboekt, zoals op het gebied van de gecombineerde vloeistofchromatografie-massaspectrometrie. Zo zijn er zeer gevoelige farmacokinetiek farmacodynamiek dosering concentratie effect en veiligheid lichaamsgewicht, leeftijd, mate van ziek zijn, genetische factoren, et cetera FIGUUR 1 Schematische weergave van de relatie tussen geneesmiddelendosering, -concentratie en effect en veiligheid, die beïnvloed kan worden door verschillende covariaten, zoals lichaamsgewicht en leeftijd. Het begrip farmacokinetiek omvat de relatie tussen dosering en de uiteindelijke concentraties in het lichaam; farmacodynamiek betreft de relatie tussen de concentraties van geneesmiddelen en hun effect en veiligheid. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A4214

3 optimale studieopzet PK-PD-model en interne validatie externe validatie PK-PD-model prospectieve klinische studies individuele doseringsadviezen FIGUUR 2 Schematische weergave van de toepassing van populatiemodellering voor het individualiseren van doseringsadviezen bij kinderen (PK = farmacokinetiek, PD = farmacodynamiek). K L I N I S C H E P R A K T I J K bepalingsmethoden beschikbaar gekomen waarmee in slechts 50 µl bloed de concentratie van verschillende geneesmiddelen gelijktijdig kan worden bepaald. 9,10 Geavanceerde statistische technieken zijn van groot belang gebleken voor de data-analyse van geneesmiddelenonderzoek bij kinderen. 11,12 In het bijzonder geldt dit voor de zogenoemde populatiebenadering, waarbij alle beschikbare gegevens van verschillende patiënten gezamenlijk geanalyseerd worden, terwijl wordt vastgelegd welke data bij welk kind verkregen zijn. 5,13,14 Hierdoor kunnen zowel rijke datasets (veel observaties per kind) als arme datasets (een enkele observatie per kind) of combinaties hiervan (ongebalanceerde datasets) worden geanalyseerd. Dat betekent ook dat incidentele metingen en gegevens die verzameld zijn in het kader van reguliere patiëntenzorg kunnen worden gebruikt als alternatief of in aanvulling op gegevens uit een daartoe opgezette klinische studie. Dit vereenvoudigt in belangrijke mate het onderzoek naar de farmacokinetiek en de farmacodynamiek van geneesmiddelen die kinderen gebruiken, in het bijzonder bij groepen die anders moeilijk te bestuderen zijn, zoals pasgeborenen. 15 Populatiemodellering is als statistische analysemethode erkend door de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten. 11,12 Recent is deze methode van onderzoek bij kinderen ook in Nederland meer onder de aandacht gekomen. 16 In figuur 2 worden de verschillende stadia weergegeven die doorlopen moeten worden om tot geïndividualiseerde doseringsadviezen voor kinderen te komen. 6 In de 1e stap wordt met populatiemodelleringstechnieken een optimale studieopzet ontworpen om gegevens bij kinderen te verzamelen. Zodoende worden optimale bloedafnametijdstippen vastgesteld op basis van de beschikbare, al dan niet beperkte, kennis. Dit kan ook betekenen dat er variabele tijdschema s voor bloedafnames worden voorgesteld om de belasting per kind verder te verkleinen. In de 2e stap worden de verkregen gegevens met populatiemodellering geanalyseerd tot een farmacokinetiek-farmacodynamiekmodel voor kinderen Tevens wordt het model intern gevalideerd door de analyse te herhalen op verschillende selecties uit de oorspronkelijke dataset van patiënten. 17 In de 3e stap vindt externe validatie plaats, waarbij de validiteit van het farmacokinetiek-farmacodynamiekmodel wordt getoetst tegenover data die niet gebruikt zijn om het model te bouwen. 6,17 Dit zijn bijvoorbeeld gegevens die later verzameld zijn of die al gepubliceerd zijn door een andere onderzoeksgroep. Als de validiteit van het farmacokinetiek-farmacodynamiekmodel zowel intern als extern is vastgesteld, kan een prospectieve klinische studie bij kinderen worden uitgevoerd, waarbij een doseringsadvies wordt getoetst dat volgens het farmacokinetiek-farmacodynamiekmodel tot optimale blootstelling in de gehele kinderpopulatie zal leiden. Als deze studie laat zien dat er voor alle leeftijdsgroepen een voorspelbare concentratie of effect is, dan is het geïndividualiseerde doseringsadvies vastgesteld. Een belangrijke factor hierbij is het beschikbaar maken van datasets uit pediatrisch geneesmiddelenonderzoek ten behoeven van populatie-analyse. Het populatie-pk- PD-platform van het Nederlandse Top Institute Pharma heeft een infrastructuur opgezet voor het delen van geanonimiseerde data van academische instellingen en industriële partners in een beveiligde omgeving (zie: Op deze wijze kunnen eenmaal vergaarde geanonimiseerde gegevens bij kinderen worden benut, en worden onnodige studies voorkomen. Inmiddels hebben 5 promovendi de leeftijdsafhankelijke farmacokinetiek- en farmacodynamiekrelaties onderzocht van verschillende geneesmiddelen Deze relaties vormen de basis voor de geïndividualiseerde geneesmiddelendoseringen bij kinderen. Een voorbeeld In een van de studies is de farmacokinetiek van morfine bij kinderen onderzocht om de optimale dosering van dit geneesmiddel vast te stellen. 21,22 Bij 250 kinderen, variërend van prematuren tot kinderen van 3 jaar, zijn de veranderingen van de afbraaksnelheid (glucuronidering) van morfine na intraveneuze toediening bestudeerd. Ondanks de vele wisselingen in dosering die nodig waren voor de behandeling, konden met behulp van de populatiebenadering analyses worden uitgevoerd op basis van gegevens uit slechts 1-4 bloedafnames per kind. Hieruit bleek dat de glucuronidering van morfine sterk varieerde met het gewicht en de leeftijd van het kind. Op basis van het lichaamsgewicht bleek een allometrische functie met een exponent van 1,44 deze veranderingen het beste te beschrijven. Daarnaast bleek dat pasgeborenen NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A4214 3

4 K L I N I S C H E P R A K T I J K jonger dan 10 dagen een 2 maal zo lage klaring hadden als pasgeborenen ouder dan 10 dagen (met hetzelfde lichaamsgewicht). Zowel interne als externe validatieprocedures bevestigden deze bevindingen. 21,22 De functie voor lichaamsgewicht betekent in dit geval, ten opzichte van een lineaire functie, dat pasgeborenen morfine langzamer afbreken dan mag worden verwacht bij hun lichaamsgewicht. Oudere kinderen breken morfine juist sneller af dan verwacht mag worden op basis van hun lichaamsgewicht. Hoewel de farmacodynamiek van morfine bij deze leeftijdsgroepen nog niet in kaart is gebracht, kan uit bovengenoemde bevindingen worden geconcludeerd dat pasgeborenen jonger dan 10 dagen bij het huidige doseringsregime in mg/kg een hogere morfineconcentratie krijgen dan oudere kinderen. Deze bevinding past bij de klinische waarneming dat met name bij pasgeborenen jonger dan 10 dagen maar weinig noodzaak is tot het geven van extra morfine in verband met onvoldoende effect, terwijl dit bij oudere kinderen uit de populatie tot 3 jaar wel het geval is. TABEL Geïndividualiseerde doseringstabel voor een initiële onderhoudsdosis van intraveneuze morfine bij kinderen in de leeftijd van 10 dagen-1 jaar* lichaamsgewicht; kg geïndividualiseerd doseringsregime in µg/h in µg/kg/h 1 5,0 5,0-50,0 1,5 9,2 6,1-38,8 2 14,1 7,1-29,3 2,5 19,8 7,9-20,9 3 26,0 8,7-13,4 3,5 32,7 9,4-6,5 4 40,0 10,0 0,0 4,5 47,7 10,6 6,1 5 55,9 11,2 11,8 5,5 64,5 11,7 17,3 6 73,5 12,2 22,5 6,5 82,9 12,7 27,5 7 92,6 13,2 32,3 7,5 102,7 13,7 36, ,1 14,1 41,4 8,5 123,9 14,6 45, ,0 15,0 50,0 9,5 146,4 15,4 54, ,1 15,8 58,1 vergelijking; % * Tabel overgenomen uit Knibbe et al. 3 en toegepast in Ceelie et al. 24 Individuele dosis vergeleken met een traditioneel doseringsregime van 10 µg/kg/h. Op basis van deze resultaten is voor morfine een geïndividualiseerde doseringstabel ontwikkeld waarmee kinderen op basis van de vastgestelde niet-lineaire covariaatrelatie kunnen worden gedoseerd op basis van hun lichaamsgewicht (tabel). 3,21 In de praktijk betekent dit dat prematuren tot 50% minder morfine als startdosis krijgen, terwijl oudere kinderen juist meer krijgen dan voorheen (zie tabel). In het licht van het voorkómen van bijwerkingen van morfine bij pasgeborenen, waaronder ontwenningsverschijnselen en ademhalingsdepressie, maar ook het voorkómen van pijn bij oudere kinderen, is dit een belangrijk resultaat. Dit voorbeeld illustreert dat bij jonge kinderen doseringsregimes in mg/kg niet onderbouwd zijn en ook risico s met zich meebrengen. Pasgeborenen jonger dan 10 dagen hebben bij een dosering in mg/kg de hoogste blootstelling aan morfine, omdat bij hen de snelheid waarmee morfine wordt afgebroken lager is dan verwacht. Inmiddels zijn de resultaten gepubliceerd van de prospectieve klinische studie waarin de geïndividualiseerde en geoptimaliseerde morfinedosering werd onderzocht en vergeleken met paracetamol bij kinderen die een grote operatie ondergingen. 24 Modelgeneesmiddelen Onderzoek naar alle geneesmiddelen die kinderen en pasgeborenen gebruiken zou zeer veel geld, expertise en tijd vergen. De geneesmiddelen die in de projecten van Top Institute Pharma onderzocht worden morfine, midazolam en amikacine zijn dan ook niet toevallig gekozen. Morfine en midazolam worden in de lever afgebroken door respectievelijk fase II- (glucuronidering) en fase I-metabolisme (CYP3A4-gemedieerde oxidatie); CYP3A4-gemedieerde oxidatie is betrokken is bij de afbraak van circa de helft van alle gemetaboliseerde geneesmiddelen. Amikacine wordt volledig door de nier uitgescheiden. Het idee is dat de farmacokinetiek van deze 3 geneesmiddelen model staat voor andere geneesmiddelen die via dezelfde route worden geëlimineerd. 4 Dit geldt dan voor de verandering in de afbraaksnelheid als gevolg van een verschil in lichaamsgewicht of leeftijd, de zogenoemde covariaatrelatie, wat als biologisch systeem specifieke informatie wordt gezien. Voor 2 van de onderzochte geneesmiddelen, namelijk morfine en amikacine, zijn er voorlopige resultaten die erop wijzen dat deze inderdaad model kunnen staan. 25,26 De verandering in de afbraaksnelheid van het antivirale geneesmiddel zidovudine is bij pasgeborenen en bij kinderen tot 3 jaar hetzelfde als bij morfine. 25 De verandering in de renale klaring van verschillende antibiotica met de leeftijd verloopt op dezelfde wijze als die van amikacine. 26 Op voorwaarde dat de modellen goed gevalideerd zijn, kan met deze 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A4214

5 methodiek de omvang van geneesmiddelenonderzoek bij kinderen worden beperkt. 17 Conclusie Om tot geïndividualiseerde evidencebased doseringsadviezen te komen is informatie nodig over het biologische systeem van kinderen met verschillende leeftijden. Zodoende kan voor elk nieuw of bestaand middel vooraf een inschatting gemaakt worden van de optimale dosering voor ieder kind. Deze kennis over het biologische systeem kan vergaard worden door het in het kaart brengen van de ontwikkeling van een aantal belangrijke metabolisme- en eliminatieroutes aan de hand van modelgeneesmiddelen. Deze gegevens dienen bij kinderen verkregen te worden door toepassing van geavanceerde methoden, waaronder de populatiebenadering, omdat hierdoor met slechts een beperkt aantal metingen per kind toch uitspraken gedaan kunnen worden over de farmacokinetiek en de farmacodynamiek. Dit zal uiteindelijk leiden tot geïndividualiseerde en geoptimaliseerde farmacotherapie bij kinderen. Belangenconflict en financiële ondersteuning: formulieren met belangenverklaringen zijn beschikbaar bij dit artikel op (zoeken op A4214, klik op Belangenverstrengeling ). Aanvaard op 21 januari 2013 Leerpunten Ondanks bekende verschillen in de geneesmiddelenrespons tussen kinderen en volwassenen, zijn doseringsadviezen voor kinderen veelal tot stand gekomen door extrapolatie van resultaten van studies bij volwassenen. Geneesmiddelendoseringen bij kinderen moeten gebaseerd zijn op de farmacokinetiek- en farmacodynamiekrelaties van de betreffende geneesmiddelen. Bij onderzoek naar geneesmiddelendoseringen bij kinderen moet gekozen worden voor de populatiebenadering, zodat de belasting voor het kind geminimaliseerd is. Onderzoek naar geneesmiddelen die model staan voor een specifieke eliminatieroute staan aan de basis van geïndividualiseerde doseringsadviezen voor kinderen. K L I N I S C H E P R A K T I J K Dineke Knibbe-Smit, Saskia de Mik-van Ham en Jeroen Diepstraten droegen bij aan de totstandkoming van dit manuscript. Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A4214 > Kijk ook op Literatuur 1 T Jong GW, Vulto AG, de Hoog M, Schimmel KJ, Tibboel D, van den Anker JN. Unapproved and off-label use of drugs in a children s hospital. N Engl J Med. 2000;343: Cuzzolin L, Atzei A, Fanos V. Off-label and unlicensed prescribing for newborns and children in different settings: a review of the literature and a consideration about drug safety. Expert Opin Drug Saf. 2006;5: Knibbe CA, Danhof M. Individualized dosing regimens in children based on population PKPD modelling: are we ready for it? Int J Pharm. 2011;415: Knibbe CA, Krekels EH, Danhof M. Advances in paediatric pharmacokinetics. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2011;7: De Cock RF, Piana C, Krekels EH, Danhof M, Allegaert K, Knibbe CA. The role of population PK-PD modelling in paediatric clinical research. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67 Suppl 1: Ince I, de Wildt SN, Tibboel D, Danhof M, Knibbe CA. Tailor-made drug treatment for children: creation of an infrastructure for data-sharing and population PK-PD modeling. Drug Discov Today. 2009;14: Cella M, Knibbe C, Danhof M, Della Pasqua O. What is the right dose for children? Br J Clin Pharmacol. 2010;70: Abdel-Rahman SM, Reed MD, Wells TG, Kearns GL. Considerations in the rational design and conduct of phase I/II pediatric clinical trials: avoiding the problems and pitfalls. Clin Pharmacol Ther. 2007;81: Ahsman MJ, van der Nagel BC, Mathot RA. Quantification of midazolam, morphine and metabolites in plasma using 96-well solid-phase extraction and ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Biomed Chromatogr. 2010;24: Ahsman MJ, Wildschut ED, Tibboel D, Mathot RA. Microanalysis of beta-lactam antibiotics and vancomycin in plasma for pharmacokinetic studies in neonates. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53: U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry. General considerations for pediatric pharmacokinetic studies for drugs and biological procedures (draft guidance). Rockville: FDA; U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Population pharmacokinetics. Rockville: FDA; Beal SL, Sheiner LB. Estimating population kinetics. Crit Rev Biomed Eng. 1982;8: Beal SL, Sheiner LB, Boeckmann A. NONMEM user s guide. San Francisco: Universiteit van Californië; Allegaert K, Peeters MY, Verbesselt R, et al. Inter-individual variability in propofol pharmacokinetics in preterm and term neonates. Br J Anaesth. 2007;99: Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Kamerbrief standpunt advies commissie Doek. Den Haag: Ministerie van VWS; geraadpleegd op 11 maart Krekels EH, van Hasselt JG, Tibboel D, Danhof M, Knibbe CA. Systematic evaluation of the descriptive and predictive performance of paediatric morphine population models. Pharm Res. 2011;28: Bartelink IH, Boelens JJ, Bredius RG, et al. Body weight-dependent pharmacokinetics of busulfan in paediatric haematopoietic stem cell transplantation patients: towards individualized dosing. Clin Pharmacokinet. 2012;51: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A4214 5

6 K L I N I S C H E P R A K T I J K 19 De Cock RF, Allegaert K, Schreuder MF, et al. Maturation of the glomerular filtration rate in neonates, as reflected by amikacin clearance. Clin Pharmacokinet. 2012;51: Ince I, de Wildt SN, Peeters MY, et al. Critical illness is a major determinant of midazolam clearance in children aged 1 month to 17 years. Ther Drug Monit. 2012;34: Knibbe CA, Krekels EH, van den Anker JN, et al. Morphine glucuronidation in preterm neonates, infants and children younger than 3 years. Clin Pharmacokinet. 2009;48: Krekels EH, DeJongh J, van Lingen RA, et al. Predictive performance of a recently developed population pharmacokinetic model for morphine and its metabolites in new datasets of (preterm) neonates, infants and children. Clin Pharmacokinet. 2011;50: Wang C, Peeters MY, Allegaert K, et al. A bodyweight-dependent allometric exponent for scaling clearance across the human life-span. Pharm Res. 2012;29: Ceelie I, de Wildt SN, van Dijk M, et al. Effect of Intravenous Paracetamol on Postoperative Morphine Requirments in Neonates and Infants Undergoing Major Noncardiac surgery: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2013;309: Krekels EH, Panoilia E, Neely M, et al. Maturation of glucuronidation: a system specific property. PAGE meeting, Athene. Abstract nr. 2062; De Cock RF, Allegaert K, Sherwin CM, et al. Maturation of GFR in preterm and term neonates reflected by clearance of different antibiotics. PAGE meeting, Athens. Abstract nr. 2096; NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A4214