Geneesmiddelen en kinderen: net iets anders

Transcriptie

1 Geneesmiddelen en kinderen: net iets anders Karel Allegaert, Kinderarts-neonatoloog Klinisch farmacoloog Neonatale Intensieve Zorgen UZ Leuven Inleiding: De bedoeling van het voorschrijven van een geneesmiddel is het bekomen van een gewenst en inschatbaar therapeutisch effect, bij voorkeur in afwezigheid van neveneffecten. Basisdoelstelling van klinische farmacologie bestaat erin om deze (neven)effecten te voorspellen op basis van farmacokinetische (o.a. absorptie, distributie, eliminatie via biotransformatie en excretie) en farmacodynamische (o.a. concentratie/effect, receptorinteractie) variabelen. Farmacokinetiek behandelt essentieel de vraag: hoe verwerkt het lichaam een geneesmiddel, farmacodynamiek bestudeert hoe en in welke mate een geneesmiddel een effect veroorzaakt. Een kind is geen kleine volwassene en deze boutade is ook zeker geldig binnen het domein van de klinische farmacologie. Zonder de ambitie te hebben om volledig te zijn, willen we lager enkele specifieke punten bespreken, m.n. het effect van gewicht, groei en ontwikkeling op het metabolisme van geneesmiddelen, de nood aan aangepaste toedieningsvormen voor kinderen en tenslotte het belang om inzichten in de onderliggende pathogenetische processen te gebruiken om tot rationeel voorschrijfgedrag te komen: pediatische klinische farmacologie als manipulatieve fysiologie of biochemie. Ondanks deze bijzonderheden, werden en worden de meeste geneesmiddelen in tegenstelling tot wat bij volwassenen geldt, niet op een gestructureerde wijze getest bij kinderen. Recent EMEA (European Medicines Evaluation Agency) onderzoek illustreerde dit nogmaals. Bij slechts 47/141 geneesmiddelen met ook potentieel kindergeneeskundige indicaties, die een Europese licentie kregen, werd ook minstens één pediatrische indicatie weerhouden. Het merendeel betrof vaccins en anti-hiv geneesmiddelen, en slechts zelden werden indicaties weerhouden voor alle leeftijdscategorieën. Dit gegeven is zeker niet nieuw, waarbij deze patientenpopulatie omschreven werd als therapeutic orphans. Hierdoor maken we bij kinderen vaak gebruik van geneesmiddelen die ofwel unlicensed zijn, i.e. geen erkenning voor toediening bij kinderen, ofwel off-label, i.e. indicaties die niet gebaseerd zijn de officiële indicaties. Epidemiologisch onderzoek toonde aan dat binnen de neonatale en pediatrische intensieve zorgen % van de patiënten behandeld werden met off-label of unlicensed middelen, op een algemene kinderafdeling % en binnen de ambulante en huisartsgeneeskunde nog steeds %. Dit betekent niet automatisch dat dit resulteert in suboptimale of slechte geneeskunde, maar prospectieve Engelse, Franse en Italiaanse studies wijzen allen in de richting van een duidelijk hogere incidentie van ADR s (adverse drug reaction) bij het unlicensed of off-label gebruik van geneesmiddelen bij kinderen. Daarom bespreken we op het eind van deze tekst ook nog enkele hefbomen om deze problematiek in de toekomst te verbeteren.

2 Gewicht, groei en ontwikkeling: Gewicht, groei en ontwikkeling zijn geen drie van elkaar losstaande fenomenen bij het kind, maar toch mogen we deze verschillende fenomenen niet aan elkaar gelijkstellen. Daarnaast zijn er ook veranderingen in lichaamssamenstelling, in lever- en nierfunctie en grootte en lichaamsoppervlakte. Hoewel het voorschrijven van een dosering o.v.v. mg/kg in de klinische praktijk de routine is, moeten we er ons van bewust blijven dat er een relatie is tussen gewicht en metabolisme, maar deze relatie is eerder lineair volgens een kg 0.75 dan een kg 1 verhouding. Dit fenomeen vindt ook zijn weerslag in gebruik van nierklaring (ml/1.73 m 2 ) of lichaamsoppervlakte voor het berekenen van geneesmiddelenklaring en dosering met een nauw therapeutisch spectrum, zoals bv bij chemotherapie. Het verklaart eveneens de eerder (mg/kg) hogere doseringen van geneesmiddelen bij peuters en kleuters in vergelijking met tieners en volwassenen en de relatief hogere calorische of metabole nood (cal/kg) bij jonge kinderen. Bovenop deze gewichts gerelateerde metabole activiteit, zijn er twee periodes met bijzondere aanpassingen, m.n. de eerste levensmaanden en de puberteit. In de eerste levensmaanden is er een snelle rijping van zowel nierfunctie als van hepatische metabole activiteit. De rijping in leverfunctie is echter cytochroom-iso-enzyme specifiek, wat het niet mogelijk maakt om een algemene trend te beschrijven. De basisdoelstelling van pediatrische klinische farmacologie is om tot een correct en rationeel geneesmiddelgebruik bij kinderen te komen. Het documenteren van deze iso-enzyme specifieke rijpingsprocessen ( ontogenese ) is dan ook van belang om voor toekomstige geneesmiddelen de leeftijdsafhankelijke klaring en biotransformatie te voorspellen ( in silico ). Nieuwe farmacogenetische inzichten kunnen in de toekomst verdere individualisering mogelijk maken. Het aantal beschikbare geneesmiddelenstudies tijdens de puberteit is momenteel nog zeer beperkt. De recent beschreven associatie tussen het gebruik van antidepressiva en verhoogde zelfmoordneiging bij tieners moet ons echter bijzonder waakzaam maken om zo maar de beschikbare gegevens bij volwassenen te extrapoleren naar de leeftijdsgroep die hier het dichtst tegen aanleunt. Pathogenese en geneesmiddelengebruik Inzicht in de onderliggende pathogenetische processen is noodzakelijk om tot rationeel voorschrijfgedrag te komen: pediatische klinische farmacologie als manipulatieve fysiologie of biochemie. Een klassiek voorbeeld hiervan is de medicamenteuze behandeling van hypertensie bij kinderen in vergelijking met de hypertensie van de volwassene. Aangezien de oorzaken meestal verschillende zijn, zullen er ook verschillen zijn in de aanpak van dit ziektebeeld. Ook voor wat betreft neveneffecten, blijft dit geldig: het toedienen van nietselectieve cyclo-oxygenase inhibitoren heeft neveneffecten op de nierfunctie dit bij jonge zuigelingen of bij deshydratatie tot nierinsufficientie aanleiding kunnen geven. De nood aan aangepaste toedieningsvormen: Geneesmiddelen worden vaak niet alleen bestudeerd, maar ook vaak alleen ontworpen voor toediening bij volwassenen. Aangepaste doseringen of toedieningsvormen zijn dan ook vaak niet beschikbaar. Naast het bijkomende werk voor het maken van dergelijke bereidingen

3 (galenische vormen) met hieraan gekoppeld de potentiële risico s, is er nauwelijks iets bekend over de absorptie van dergelijke middelen, de stabiliteit van de oplossing of is omwille van smaak of geurproblemen moeilijk toe te dienen aan kinderen. Typevoorbeeld hiervan is omeprazole. Momenteel loopt binnen de Belgian Pediatric Drug Network een bevraging over de nood aan het laten bereiden van geneesmiddelen (galenische vormen) voor de verschillende patientenpopulaties om zo wat zicht te krijgen op de Belgische situatie. Dat elke toedieningsvorm zijn eigen farmacokinetisch gedrag heeft, willen we illustreren aan de hand van de beschikbare gegevens voor paracetamol (intraveneus versus siroop versus suppo). Een mogelijke hefboom om dergelijke werk ook vanuit een commercieel oogpunt haalbaar te maken, is dat ook een belangrijk deel van de (geriatrische) populatie potentieel voordeel kan halen wanneer geneesmiddelen o.v.v. siropen, pleisters, nasale sprays of sublinguale weg kunnen ingenomen worden. Hefbomen: Naar analogie van de initiatieven genomen door de FDA eind 90 er jaren, werd er dit jaar op Europees niveau een wetgeving gestemd die de patentduur van een nieuw geneesmiddel zal koppelen aan het al of niet beschikbaar zijn van gegevens bij kinderen, die stimuli voorziet om ook bij geneesmiddelen die reeds off-patent zijn onderzoek te ondersteunen, en die nieuwe richtlijnen voorschrijft voor nog te erkenen geneesmiddelen. Naast dit juridisch kader zal er ook nood zijn aan structuren (bij voorkeur multicentrisch) die geneesmiddelenonderzoek met alle ethische, praktische en methodologische aspecten die hiermee gepaard gaan, mogelijk maakt. Het is de verantwoordelijkheid is van artsen met een specifieke interesse in deze materie om overlegmodellen op te zetten, overlapping tussen studies te vermijden, correcte en relevante vraagstellingen te formuleren. Vanuit wetenschappelijke hoek werden specifieke farmacokinetische rekenprogramma s (o.a. NON- MEM analysis) ontwikkeld om op basis van populatiefarmacokinetiek het aantal bloedstalen noodzakelijk per individuele patiënt tot het strikte minimum te beperken. Door het daarnaast ontwikkelen van specifieke analysetechnieken, kan ook het bloedvolume per bloedname verminderd worden. De oprichting van een werkgroep binnen de schoot van de Belgische Vereniging voor Kindergeneeskunde (Belgian Pediatric Drug Network initiative) is één van dergelijke initiatieven. Karel Allegaert, karel.allegaert@uz.kuleuven.ac.be

4 Geneesmiddelengebruik bij kinderen net iets anders K Allegaert Neonatal Intensive Care Unit Department of Pediatrics University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium

5 drug Dose Conc Effect pharmacokinetics pharmacodynamics

6 Ref: Kearns et al, NEJM 2003

7

8 Ref: Weinshilboum, NEJM 2003

9

10 leeftijdsafhankelijk?

11 klassieke parameters per kilogram kg 1 lichaamsoppervlakte kg 0.65 allometrisch kg 0.75

12

13 paracetamol clearance {either l/h/70 kg or l/h/kg (x10)} in preterm neonates and toddlers up to 5 years of age. Clearance, l/h/70 kg Clearance, l/h/kg (x10) age (PMA, weeks)

14

15 toedieningsweg Relative Bioavailability 1.8 capsule suppository 1.6 triglyceride suppository Log Post-gestation age (weeks)

16

17 if it where not for the great variability among individuals, medicine might be a science, not an art Sir William Osler, 1892