De Effectiviteit van Osmotic Release Oral System Methylfenidaat op ADHD. Symptomen bij Kinderen:

Transcriptie

1 De Effectiviteit van Osmotic Release Oral System Methylfenidaat op ADHD Symptomen bij Kinderen: Een Vergelijking met Lang en Kortwerkende Methylfenidaten en Atomoxetine Odile Brouwer juni 2013 Begeleid door: Wery van den Wildenberg Aantal woorden: 6320

2 Inhoud Abstract 3 Inleiding 3-6 Osmotic Release Oral System Methylfenidaat effectiever dan 6-11 andere Methylfenidaten Vergelijking met Immediate Release Methylfenidaat 6-8 Vergelijking met Extended Release Methylfenidaat 9-11 Osmotic Release Oral System Methylfenidaat effectiever dan Atomoxetine Effect van dosis Osmotic Release Oral System Methylfenidaat op ADHD symptomen Conclusies en Discussie Literatuur

3 Abstract Dit literatuuronderzoek geeft antwoord op de vraag of Osmotic Release Oral System Methylfenidaat (OROS-MPH) tot de meest effectieve ADHD medicatie behoort. Na vergelijking met kortwerkend Methylfenidaat (IR-MPH) bleek OROS-MPH effectiever dan IR-MPH. Vooral voor kinderen bij wie aandachttekort een ADHD symptoom is bleek OROS-MPH zeer effectief. OROS-MPH en andere ER-MPH s bleken vergelijkbaar in hun effectiviteit. In vergelijking met Atomoxetine bleek OROS-MPH iets effectiever te zijn omdat dit voor meer kinderen tot een optimale behandeling resulteerde dan Atomoxetine. Ten slotte bleek dat de optimale dosis van OROS-MPH toeneemt met de leeftijd en dat deze hoger is voor kinderen met het gecombineerde ADHD subtype dan voor kinderen met overwegend een aandachttekort. Met een toenemende dosis nemen ook de bijwerkingen van OROS-MPH toe. Geconcludeerd mag worden dat OROS-MPH tot de meest effectieve ADHD medicatie behoort. ttention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is een van de meest voorkomende neurologische gedragsstoornissen bij kinderen (Stein et al., 2003). Geschat wordt dat wereldwijd 8-12% van de kinderen een diagnose ADHD heeft (Froehlich et al., 2007). Er zijn drie subtypen ADHD te onderscheiden volgens de DMS-IV-TR. Namelijk kinderen die overwegend hyperactief/impulsief zijn, kinderen die overwegend een aandachttekort hebben en het gecombineerde type dat gekenmerkt wordt door kinderen die zowel last hebben van hyperactiviteit/impulsiviteit als van een aandachttekort (Prins & Braet, 2008). Symptomen van ADHD zijn onder andere druk zijn, eerst doen dan denken en concentratie problemen (Prins & Braet, 2008). De symptomen van ADHD hebben vooral betrekking op het sociaal en academisch functioneren, zoals gepest worden en moeite hebben met taakgericht gedrag. Ouders van en kinderen met ADHD geven dan ook aan dat de ADHD symptomen interfereren met de kwaliteit van leven (Danckaerts et al., 2010). 3

4 De frequentie van de diagnose ADHD is in de laatste decennia flink gestegen. Hiermee is ook het gebruik van ADHD medicatie toegenomen (KNMG Artsenfederatie, 2012). Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat farmacologische behandelingen effectief zijn voor kinderen en adolescenten met ADHD (Kim et al., 2009; Wolraich et al., 2001; Greenhill, Findling & Swanson, 2002). Voor ouders en experts is het belangrijk te weten welke vorm van medicatie het meest effectief is. Zo kunnen zij de behandeling kiezen die het meest geschikt lijkt voor hun kind. Ook voor de wetenschap is dit belangrijke kennis. Hierdoor komt men meer te weten over de mediatoren en moderatoren van farmacologische behandelingen van AHDH waardoor deze in de toekomst nog meer geoptimaliseerd kunnen worden. De eerstelijns keuze van medicatie voor kinderen en adolescenten met ADHD is Methylfenidaat (Wolff et al., 2011). Methylfenidaat is stimulerend medicijn dat de heropname van dopamine en noradrenaline vermindert waardoor deze stoffen langer in de hersenen blijven (Anderson & Keating, 2006). Dit zorgt voor vermindering van ADHD symptomen (Wolff et al., 2011). Er zijn verschillende vormen van Methylfenidaat. Grofweg kunnen deze worden ingedeeld in kortwerkende (immediate release Methylfenidaten waaronder de merknaam Ritalin) en langwerkende Methylfenidaten (extended release Methylfenidaten waaronder de merknamen Concerta, Medikinet Retard en Metadate CD) (Gau et al., 2008; Wolff et al., 2011). Kortwerkende Methylfenidaten (IR-MPH) werken ongeveer 3 uur (Swanson, Kinsbourne, Roberts & Zucker, 1978; aangehaald in Swanson et al., 2004). Hierdoor zal er meerdere malen per dag een rebound-effect optreden. Dit betekent dat elke keer wanneer de werkzaamheidduur van het medicijn is bereikt er bij het kind een verergering van de ADHD symptomen plaatsvindt (Tomlinson, Tate, Anderson, McCarthy, & Brown, 2006). Er zal dan opnieuw medicatie moeten worden ingenomen. De meeste langwerkende Methylfenidaten (ER-MPH) werken ongeveer 8-12 uur en worden een maal per dag ingenomen, zie Tabel 1. Osmotic Release Oral System Methylfenidaat (OROS-MPH, merknaam Concerta) is een relatief nieuw Methylfenidaat met een werking van ongeveer 12 uur en behoort daarmee tot de 4

5 langst werkende Methylfenidaten, zie Tabel 1 (Danckaerts et al., 2010; Steunpunt ADHD, 2012). Voor 75% van de kinderen is behandeling met OROS-MPH effectief gebleken bij het verminderen van ADHD symptomen (Faraone, Biederman & Zimmerman, 2007). Echter, ook andere medicijnen laten goede resultaten zien. Om te onderzoeken of OROS-MPH effectiever is dan andere veel gebruikte medicatie zal OROS-MPH in dit literatuuronderzoek worden vergeleken met andere Methylfenidaten (IR-MPH en ER-MPH) en Atomoxetine. Atomoxetine (merknaam Strattera) is na Methylfenidaat de meest voorgeschreven medicatie bij ADHD. Atomoxetine heeft een werking van ongeveer 10 uur, zie Tabel 1 (Michelson et al., 2001). In tegenstelling tot de Methylfenidaten behoort Atomoxetine niet tot de stimulantia omdat deze alleen de noradrenaline heropname remt en niet werkzaam is op de dopamine huishouding (Hammerness et al., 2009; Newcorn et al., 2008). Net als OROS-MPH en andere Methylfenidaten is ook Atomoxetine bij een groot deel van de kinderen met ADHD effectief gebleken (Niederkirchner, Slawik, Wermelskirchen, Rettig & Schäuble, 2011). Tabel 1 Overzicht van Medicatie Naam Afkorting Merknaam Werkzaamheidduur Osmotic Release OROS-MPH Concerta 12 uur Oral System Methylfenidaat Kortwerkend IR-MPH Ritalin 3 uur Methylfenidaat Langwerkend ER-MPH Medikinet Retard, 8-12 uur Methylfenidaat Metadate CD Atomoxetine - Strattera 10 uur Om te bepalen of medicatie effectief is wordt veelal de ernst van ADHD symptomen bepaald. Dit kan worden gedaan aan de hand van verschillende meetinstrumenten. Zo kan een expert een gestandaardiseerde beoordelingsschaal invullen, zoals de Clinical Global Impressions-ADHD-Severity of de ADHD Rating Scale-IV, waarin hij kan aangeven in welke mate het kind normaal of afwijkend 5

6 gedrag vertoont (Newcorn et al., 2008). Ook is het gebruikelijk de expertise van de ouders te gebruiken door ook hen beoordelingsschalen in te laten vullen over de ernst van de ADHD symptomen, zoals bij de SNAP-IV en Conners Parent Rating Scale gebeurt (Steele et al., 2006). Omdat ADHD symptomen hun invloed hebben op het functioneren en de kwaliteit van leven van de kinderen wordt de effectiviteit van een medicijn ook wel bepaald door de kwaliteit van leven en het niveau van functioneren van voor, tijdens en na een medicatiebehandeling te vergelijken. Ook dit wordt veelal gedaan aan de hand van gestandaardiseerde vragenlijsten ingevuld door een expert, zoals de Children s Global Assessment Scale, of de ouders, Inventory for Assessment of Quality of Life in Children and Adolescents. Achtereenvolgens zal dit literatuuronderzoek de effectiviteit van OROS-MPH in vergelijking met zowel kortwerkende als langwerkende Methylfenidaten en Atomoxetine bespreken. Hierbij zal worden gekeken naar de effecten van de medicatie op de ADHD symptomen voor kinderen en adolescenten met ADHD in het algemeen, voor de verschillende subtypes en voor kinderen die niet goed reageren op Methylfenidaat of Atomoxetine. Ten slotte zal de relatie tussen verschillende dosissen van OROS-MPH en leeftijd, subtype en bijwerkingen worden besproken. Osmotic Release Oral System Methylfenidaat effectiever dan andere Methylfenidaten Vergelijking met Immediate Release Methylfenidaat IR-MPH is al jaren een effectieve klasse van medicijnen bij het verminderen van ADHD symptomen (Schachter, Pham, King, Langford & Moher, 2001). Vanwege de korte werkzaamheidduur wordt IR-MPH twee á drie keer per dag ingenomen. Dit leidt vooral bij schoolgaande kinderen tot problemen (Pelham et al., 2001). Vergeetachtigheid is namelijk een veel voorkomend aandachtsymptoom bij kinderen met ADHD (Comer, 2011). Door het vergeten in te nemen van de medicatie is IR-MPH niet voor alle kinderen met ADHD een geschikt medicijn (MTA Cooperative Group, 1999; aangehaald in Chou et al., 2009). OROS-MPH heeft daarentegen een langdurige 6

7 werking en hoeft slechts één maal per dag ingenomen te worden. Hierdoor worden inname problemen verminderd (Chou et al., 2009). Onderzoek toonde aan dat OROS-MPH effectief is bij kinderen voor wie een behandeling met IR-MPH niet tot optimaal resultaat leidde (Chou et al., 2009). Voor de 137 kinderen, tussen de 6-16 jaar, die aan dit onderzoek meededen bleek een behandeling met IR-MPH niet optimaal vanwege ofwel inname problemen ofwel een suboptimale symptoom vermindering in de periode van 3 maanden waarin IR-MPH behandeling plaats vond. De symptoomverbetering werd bepaald aan de hand van gedragsvragenlijsten ter beoordeling van de ADHD symptomen, ingevuld door een expert (Clinical Global Impression-ADHD-Symptom Severity rating) en door ouders (SNAP-IV-C). De kinderen kregen voor minimaal 3 weken een behandeling met OROS-MPH. Om te bepalen of de OROS-MPH behandeling de ADHD symptomen meer verminderde dan de IR-MPH behandeling werden de bovengenoemde vragenlijsten opnieuw ingevuld tijdens de behandeling met OROS-MPH en vergeleken met de eerder ingevulde vragenlijsten tijdens de IR-MPH behandeling. Uit deze vergelijking bleek dat 72.3% van de kinderen na de overstap op OROS-MPH minder ADHD symptomen vertoonden en geen inname problemen ondervond. Wanneer Chou et al. (2009) de ADHD hoofdsymptomen, aandachttekort en hyperactiviteit/impulsiviteit, vergeleken op verbetering bleek OROS-MPH vooral effectief voor kinderen met het subtype overwegend aandachttekort en het gecombineerde subtype. Voor beide subtypes werden de verbeteringen zowel door de expert als de ouders gerapporteerd. Verbetering in hyperactiviteit/impulsiviteitsymptomen bij kinderen van het subtype hyperactief/impulsief werd alleen door de expert waargenomen. Uit het onderzoek van Chou et al. (2009) kan geconcludeerd worden dat OROS-MPH een effectieve alternatieve behandeling is voor kinderen bij wie een behandeling met IR-MPH niet optimaal blijkt. Met name voor kinderen met het gecombineerde ADHD subtype en kinderen met overwegend een aandachttekort blijkt de overstap naar OROS-MPH ADHD symptomen meer te verminderen dan een behandeling met IR-MPH. 7

8 Dat OROS-MPH wel effectief is gebleken wanneer IR-MPH dit niet is betekent niet dat OROS- MPH een betere behandeling is. Elk kind reageert anders op medicatie waardoor niet elk medicijn voor ieder kind even effectief is (Newcorn et al., 2008). Om te onderzoeken welk van deze twee medicijnen het meest optimaal is voor kinderen met ADHD vergeleken Steele et al. (2006) 147 kinderen tussen de 6-12 jaar die gedurende 8 weken ofwel een IR-MPH ofwel een OROS-MPH behandeling ondergingen. De kinderen werden random ingedeeld in een van de twee behandelcondities zo dat in elke conditie ongeveer de helft van de kinderen zat. Om de effectiviteit van elke behandeling te bepalen vulden de ouders van de kinderen een aantal gedragsvragenlijsten ter beoordeling van de ADHD symptomen in (SNAP-IV, IOWA Conners Parent Rating Scale, Conners Parent Rating Scale en Parent Rating Scale). Ook een expert vulde gedragsvragenlijsten in (Clinical Global Impression of Severity en Clinical Global Impression of Improvement). Alle vragenlijsten werden vóór de behandeling, na 4 weken, na 8 weken en aan het eind van de behandeling ingevuld. Vergelijking van de behandelingen toonden aan dat zowel IR-MPH als OROS-MPH afname van de ADHD symptomen teweeg bracht. Echter, de afname van symptomen bij de kinderen die een behandeling met OROS-MPH ondergingen was groter dan die bij kinderen die een behandeling met IR-MPH ondergingen op alle meetmomenten tijdens de behandeling. Deze grotere symptoomafname bij het gebruik van OROS-MPH werd zowel door ouders als door de expert gerapporteerd. Tenslotte zijn ook de bijwerkingen van IR-MPH en OROS-MPH onderzocht. Veel voorkomende bijwerkingen van beide medicijnen zijn verminderde eetlust, hoofdpijn, slaapproblemen, nervositeit, griepsymptomen, verhoogde bloeddruk en een verhoogde hartslag (Steele et al., 2006). Deze bijwerkingen bleken niet te verschillen tussen de medicijnen. Aan de hand van bovenstaande onderzoeken kan geconcludeerd worden dat OROS-MPH een effectievere behandeling is voor kinderen met ADHD dan IR-MPH. Een behandeling met OROS-MPH leidt namelijk tot meer symptoom vermindering dan een behandeling met IR-MPH waarbij OROS- MPH vooral effectief is voor kinderen met overwegend een aandachttekort en voor kinderen waarbij 8

9 dit gepaard gaat met hyperactiviteit/impulsiviteit. Daarnaast bleek een OROS-MPH behandeling werkzaam te zijn voor kinderen bij wie een behandeling IR-MPH niet goed aansloeg. Vergelijking met Extended Release Methylfenidaat OROS-MPH blijkt dus effectiever te zijn dan IR-MPH met als grootste voordeel dat OROS-MPH slechts eenmaal per dag ingenomen hoeft te worden (Chou et al. 2009; Steele et al. 2006). Echter, naast OROS-MPH zijn er nog meer langwerkende Methylfenidaten (ER-MPH). Het onderscheid tussen deze medicijnen kan gemaakt worden door een verschil in samenstelling en afgifte patroon van de medicatie (Swanson et al., 2003). Hiermee kan ook de duur van de medicatie verschillen (Danckaerts et al., 2010). Medikinet Retard is een Methylfenidaat met een werkzaamheidduur van 8 uur (Swanson et al., 2003). Medikinet Retard zal op een schooldag dus zijn uitgewerkt wanneer het kind uit school komt. OROS-MPH heeft daarentegen een werkzaamheidduur van 12 uur en zal dus ook na schooltijd nog doorwerken (Danckaerts et al., 2010). Een behandeling met Medikinet Retard lijkt dan ook alleen effectief voor kinderen die vooral op school last hebben van hun ADHD symptomen maar minder geschikt voor kinderen die geen situaties specifieke symptomen hebben en dus de hele dag last hebben van hun ADHD symptomen (Wolff et al., 2011). Onderzoek naar de overstap van Medikinet Retard naar OROS-MPH wees uit dat een behandeling met OROS-MPH voor de meeste kinderen effectiever was (Wolff et al., 2011). Wolff et al. (2011) toonde dit aan in hun onderzoek bij 180 kinderen en adolescenten tussen de 6-18 jaar voor wie behandeling met Medikinet Retard niet optimaal werd gevonden volgens hun behandelend arts. Deze kinderen kregen gedurende 12 weken een OROS-MPH behandeling. Vóór en na 1, 3 en 6 weken van de OROS-MPH behandeling werden vragenlijsten over hun gedrag en de kwaliteit van leven ingevuld door de ouders (Conners Parent Rating Scale en Inventory for Assessment of Quality of Life in Children and Adolescents) en een expert (Children s Global Assessment Scale). Daarnaast werden aan de hand van interviews met het kind de kwaliteit van 9

10 leven, omgang in sociale interacties en houding ten opzichte van taken bepaald. Aan de hand van deze gegevens bleken de kinderen tijdens behandeling met OROS-MPH minder problemen te ondervinden in sociale interacties en met betrekking tot het doen van taken in vergelijking met voor deze behandeling. Ook werd de kwaliteit van leven, waaronder kwaliteit van slapen en eetlust, gedurende de behandeling met OROS-MPH verbeterd ten opzichte van voor deze behandeling. Deze bevindingen werden door zowel de expert, ouders, als het kind gerapporteerd. 72.8% van de kinderen gaf aan meer tevreden te zijn met de OROS-MPH behandeling dan met de Medikinet Retard behandeling. Behandeling met OROS-MPH lijkt dan ook een effectieve alternatieve behandeling voor kinderen en adolescenten waarbij behandeling met Medikinet Retard niet optimaal bleek. Echter moet dit resultaat met meer voorzichtigheid worden geïnterpreteerd dan de andere studies omdat Wolff et al. (2011) gebruik hebben gemaakt van interviews met het kind. Kinderen geven namelijk sneller sociaal wenselijke antwoorden dan volwassenen. Daarbij neemt dit effect toe wanneer het leeftijdsverschil tussen het kind en de interviewer groter wordt (Okamoto et al., 2002). De gevonden resultaten kunnen hierdoor zijn beïnvloed. Echter, de rapportages van de kinderen zijn in lijn met de bevindingen van de ouders en van de expert. Dit ondersteunt de resultaten en suggereert dat het gevonden effect waarschijnlijk wel aan het gebruik van OROS-MPH kan worden toegeschreven. Een ander ER-MPH is Metadate CD (MCD). Dit medicijn heeft net als OROS-MPH een werkzaamheidduur van 12 uur (Wigal, Sanchez, DeCory, D Imperio & Swanson, 2003; aangehaald in Swanson et al., 2004). Beide medicijnen zijn opgebouwd uit een percentage snelwerkend Methylfenidaat en een percentage langzaamwerkend Methylfenidaat. Echter, beide medicijnen hebben een andere samenstelling. MCD bevat een hoger percentage snelwerkend Methylfenidaat dan OROS-MPH waardoor het korter na inname meer Methylfenidaat afgeeft dan OROS-MPH. Doordat het percentage langzaamwerkend Methylfenidaat hoger is in OROS-MPH geeft deze na een langere tijd meer Methylfenidaat af dan MCD (Swanson et al., 2004). Op basis hiervan lijkt MCD op de korte termijn na inname effectiever dan OROS-MPH terwijl OROS-MPH op de langere termijn na inname effectiever zal zijn dan MCD. Onderzoek van Swanson et al. (2004) bevestigt dit. Bij dit 10

11 onderzoek kregen 184 kinderen, tussen de 6-12 jaar, in random volgorde, gedurende elke week een andere behandeling met OROS-MPH, MCD of een placebo. Op de laatste dag van elke behandeling gingen de kinderen naar een laboratorium school waar ze gedurende 13 uur werden geobserveerd door een expert aan de hand van de SKAMP, een gestandaardiseerde observatie scorelijst voor houding en aandacht. In de laboratoriumschool was de lesdag vergelijkbaar met die van reguliere scholen. Een toevoeging van de laboratoriumschool was de extra laatste les die 12 uur na inname van de medicatie plaats vond. Zo kon het effect van de medicatie na 12 uur worden onderzocht. Uit de resultaten van dit onderzoek bleek dat er verschillen waren in de piekmomenten van de medicijnen. Direct na inname van de medicatie bleek een placebo effectiever dan de twee actieve condities. In de ochtend bleek MCD het meest effectief. Gedurende de dag waren MCD en OROS- MPH even effectief en in de vroege avond bleek OROS-MPH het meest effectief. Beide ER-MPH s lijken dus even effectief en voorkeur voor een van de twee zal afhangen van het tijdstip dat men wil dat de medicatie werkt. Wanneer het kind vooral ADHD problemen heeft op school zal MCD effectiever zijn dan OROS-MPH. MCD piekt namelijk in de ochtend en middag en dus tijdens schooltijd terwijl OROS-MPH pas in de middag en vroege avond piekt en dus niet gedurende de hele schooltijd. Wanneer problemen zich meer buitenschools voordoen zal de voorkeur aan OROS-MPH worden gegeven. Ook het gebruik van ER-MPH gaat gepaard met bijwerkingen. Veel voorkomende klachten zijn tics, slapeloosheid, verminderde eetlust, griepsymptomen en een verhoogde bloeddruk (Wolff et al., 2011; Swanson et al., 2004). Wanneer de bijwerkingen van de verschillende ER-MPH s en OROS- MPH werden vergeleken bleken deze zowel kwalitatief als kwantitatief sterk overeen te komen tussen de medicijnen. Er lijkt dan ook geen onderscheid gemaakt te kunnen worden tussen de medicijnen op basis van hun bijwerkingen. Geconcludeerd kan worden dat OROS-MPH effectiever is dan IR-MPH. Dit geldt met name voor kinderen met overwegend een aandachttekort en kinderen van het gecombineerde type. Dat OROS-MPH effectiever is dan ER-MPH is niet zo evident. Behandeling met OROS-MPH blijkt een 11

12 effectief alternatief voor kinderen en adolescenten waarbij behandeling met Medikinet Retard niet optimaal bleek. Wanneer OROS-MPH wordt vergelijken met MCD blijkt dat OROS-MPH op de langere duur na inname effectiever is terwijl MCD op de kortere termijn effectiever is. Osmotic Release Oral System Methylfenidaat effectiever dan Atomoxetine Atomoxetine is net als OROS-MHP een relatief nieuw langwerkend medicijn voor de behandeling van ADHD symptomen (Kemner, Starr, Ciccone, Hooper-Wood & Crockett, 2005; Steunpunt ADHD, 2012). Atomoxetine is na Methylfenidaat de meest voorgeschreven medicatie bij ADHD (Hammerness et al., 2009). Een vermoedelijke reden hiervoor is dat Atomoxetine duurder is dan Methylfenidaat en daardoor minder wordt voorgeschreven (CVF, 2013). Een andere reden is dat de werking van Atomoxetine minder is onderzocht dan die van Methylfenidaten waardoor Methylfenidaat een veilige keuze is (CVF, 2013). In tegenstelling tot de Methylfenidaten is Atomoxetine geen stimulantia maar is een noradrenaline heropname remmer (Hammerness et al., 2009; Newcorn et al., 2008). Dit heeft ten voordeel dat Atomoxetine niet op die delen van de hersenen werkt die geassocieerd worden met verslaving en euforie (Steunpunt ADHD, 2012). Echter, onderzoek heeft aangetoond dat OROS-MPH de kans op latere middelenverslaving niet vergroot (Barkley, Fischer, Smallish & Fletcher, 2003). Ook de bijwerkingen van beide medicijnen zijn vergelijkbaar (Kemner et al., 2005). Veelvoorkomende bijwerkingen van beide medicijnen zijn slaapproblemen, tics, hoofdpijn, griepsymptomen, verhoogde bloeddruk en een verhoogde hartslag (Niederkirchner, Slawik, Wermelskirchen, Rettig & Schäuble, 2011; CVF, 2013). In deze paragraaf zal onderzocht worden of er onderscheid gemaakt kan worden in de effectiviteit van OROS-MPH en Atomoxetine. Uit het onderzoek van Niederkirchner et al. (2011) is gebleken dat OROS-MPH een effectieve behandeling is voor kinderen en adolescenten die, naar het oordeel van hun behandelend arts, suboptimaal reageerden op een behandeling met Atomoxetine. Gedurende 12 weken ondergingen 42 kinderen en adolescenten, tussen de 6-18 jaar, waarbij een Atomoxetine behandeling geen 12

13 optimaal resultaat liet zien, een behandeling met OROS-MPH. Vóór de behandeling, na 1 week, 3 weken, 6 weken en 12 weken werden vragenlijsten over hun gedrag en de kwaliteit van leven ingevuld door de ouders (Conners Parent Rating Scale en Inventory for Assessment of Quality of Life in Children and Adolescents) en een expert (Children s Global Assessment Scale). Daarnaast werden aan de hand van interviews met het kind de kwaliteit van leven, omgang in sociale interacties en het uitvoeren van taken bepaald. Deze gegevens wezen uit dat de mate van ADHD symptomen afnamen, de kwaliteit van leven toenam, het niveau van functioneren van de kinderen omhoog ging, er minder problemen werden ervaren in sociale interacties en het uitvoeren van taken en dat kinderen en adolescenten tevreden waren met de OROS-MPH behandeling. Deze verbeteringen door behandeling met OROS-MPH ten opzichte van eerdere behandeling met Atomoxetine werden door zowel de ouders, een expert als het kind waargenomen. Zoals eerder aangegeven reageert elk kind anders op medicatie waardoor niet elk medicijn voor ieder kind even effectief is (Newcorn et al., 2008). Aan de hand van het onderzoek van Niederkirchner et al. (2011) kan dus niet worden gesteld dat OROS-MPH een betere behandeling is. Om te onderzoeken of er een grotere effectiviteit van een van deze twee medicijnen bestaat is het nodig te kijken naar het percentage kinderen dat baat heeft bij de medicatie, de mate van symptoomverandering door de medicatie en de bijwerkingen van de medicatie. Deze vergelijking werd gemaakt bij 220 kinderen, tussen 6-16 jaar, die in random volgorde 6 weken een behandeling met OROS-MPH, Atomoxetine of een placebo behandeling ondergingen (Newcorn et al., 2008). Na 6 weken kregen de kinderen die eerder een OROS-MPH behandeling ondergingen een behandeling met Atomoxetine om de effectiviteit van beide medicijnen te kunnen vergelijken. Zowel de kinderen en hun ouders als de expert wisten niet welke medicatie er wanneer werd genomen. Vóór de behandeling, na 6 en na 12 weken vulden de ouders van de kinderen twee gedragsvragenlijsten in (Clinical Global Impression-ADHD Severity Scale en Conners Parent Rating Scale ADHD index). Ook een expert vulde op deze tijdstippen een gedragsvragenlijst in over de ADHD symptomen van het kind (ADHD Rating Scale). Na 6 weken was het percentage kinderen voor wie OROS-MPH (56%) een 13

14 optimale behandeling bleek hoger dan voor Atomoxetine (45%). Beide behandelingen waren echter effectiever dan een placebobehandeling (24%). Consistent met eerder onderzoek waren de bijwerkingen van beide medicijnen vergelijkbaar. Voor kinderen waarbij een behandeling met OROS- MPH niet optimaal bleek, toonde behandeling met Atomoxetine voor 43% wel effectieve resultaten. Omgekeerd bleek, in lijn met het onderzoek van Niederkirchner et al. (2011), dat voor eenzelfde percentage (42%) kinderen voor wie een behandeling met OROS-MPH optimaal was een behandeling met Atomoxetine niet effectief was. Wanneer de effectiviteit van Atomoxetine met OROS-MPH wordt vergeleken kan uit bovenstaande worden opgemaakt een Atomoxetine behandeling een effectief alternatief kan zijn wanneer OROS-MPH niet optimaal blijkt en een behandeling met OROS-MPH een effectief alternatief kan zijn wanneer Atomoxetine niet tot optimale resultaten leidt. Beide medicijnen lijken even effectief in de vermindering van ADHD symptomen maar omdat OROS-MPH bij meer kinderen in een optimale behandeling resulteert is er toch een grotere effectiviteit van OROS-MPH boven Atomoxetine vast te stellen. Effect van dosis Osmotic Release Oral System Methylfenidaat op ADHD symptomen Bovenstaande onderzoeken tonen aan dat OROS-MPH een zeer effectief medicijn is voor de vermindering van ADHD symptomen. Welke dosis optimaal is om tot vermindering van deze ADHD symptomen te komen is hieruit echter niet gebleken. Handleidingen voor stimulantia raden aan met een lage dosis te beginnen en wanneer nodig de dosis te verhogen (American Academy of Pediatrics, 2001). Op deze manier wordt getracht een goede balans te vinden tussen afname van de ADHD symptomen en eventuele bijwerkingen van de medicatie. Het kan op deze manier echter enkele weken tot maanden duren voor een effectieve dosis is bereikt. Dit kan problematisch zijn omdat medicatie bij kinderen ook regelmatig tijdelijk wordt toegeschreven zodat ze goed reageren op een gedragstherapeutische interventie om vervolgens met de handvatten die daar geboden zijn zonder medicatie verder te kunnen (Prins & Braet, 2008). Hierbij is het dan ook van extra belang dat de 14

15 begin dosis nauw aansluit bij de optimale dosis zodat de medicatie sneller effect heeft. In deze deelvraag zal dan ook worden onderzocht wat een optimale dosis van OROS-MPH is. Leeftijd wordt gezien als moderator voor de werkzaamheid van IR-MPH waarbij de dosis IR- MPH toeneemt met de leeftijd (American Academy of Pediatrics, 2001). Uit een Koreaans onderzoek met OROS-MPH bleek dat de dosis hiervan ook positief gecorreleerd is met leeftijd (Song et al., 2012). Aan dit 12 weken durende onderzoek deden 143 kinderen en adolescenten tussen de 6-18 jaar mee. Om te meten wat het effect was op de ADHD symptomen en bijwerkingen zijn na de baseline en de weken één, drie, zes, negen en twaalf een aantal gedragvragenlijsten ingevuld door de ouders (Korean ADHD Rating Scale en de Clinical Global Impression-Improvement). De mate van bijwerkingen door het gebruik van de medicatie werd vastgesteld aan de hand van een gestandaardiseerde beoordelingschaal voor experts (Side-effects Rating Scale). Wanneer de deelnemers in drie groepen, onder 9 jaar, tussen 9-12 jaar en boven 12 jaar, werden ingedeeld bleek er een positieve relatie tussen de dosis OROS-MPH en leeftijd te bestaan. De optimale dosissen voor de verschillende leeftijdsgroepen waren respectievelijk 25.43±8.12 mg, 28.90±8.79 mg en 46.38±15.52 mg. Een optimale dosis werd vastgesteld door de methode van de American Academy of Pediatrics (2001), namelijk door te beginnen met een lage dosis en deze wanneer nodig te verhogen. Naast de leeftijd van het kind kan ook het subtype ADHD waarmee het kind is gediagnosticeerd invloed hebben op de dosis medicatie. Barkley, DuPaul en McMurray toonden al in 1991 aan dat kinderen met overwegend een aandachttekort op een lagere dosis IR-MPH reageerden dan kinderen die ook hyperactiviteitsymptomen lieten zien (aangehaald in Stein et al., 2003). In tegenstelling hiermee suggereerde Song et al. (2012) met hun onderzoek dat dit effect niet opging wanneer kinderen een behandeling met OROS-MPH ondergingen. Zij concludeerde uit kun onderzoek dat de reactie op verschillende dosissen OROS-MPH niet anders was voor de verschillende subtypes ADHD. Echter, de kinderen werden bij dit onderzoek ingedeeld in een subtype op basis van slechts één test, van 18 items, namelijk de Korean ADHD Rating Scale. Een meer valide onderzoek 15

16 naar het effect van de dosis OROS-MPH op ADHD symptomen is gedaan door Stein et al. (2003). Aan hun onderzoek deden 47 kinderen, tussen de 5-16 jaar, mee. Deze kinderen werden ingedeeld in ofwel overwegend een aandachttekort of in het gecombineerde type ADHD door de uitkomsten van verschillende meetinstrumenten samen te nemen (WISC-III, Wechsler Individual Achievement Test-II, Test of Variables of Attention, CBCL en Conners Teacher Rating Scale). Hierdoor is de indeling in subtype ADHD bij dit onderzoek meer valide dan bij het onderzoek van Song et al. (2012). De kinderen kregen in random volgorde elke week een andere dosis OROS-MPH, 18 mg, 36 mg of 54 mg, of een placebo zo dat alle kinderen na vier weken elke medicatie dosis hadden gekregen. Aan de hand van beoordelingschalen van de ADHD symptomen (ADHD Rating Scale-IV en Clinical Global Impression-Severity) en van de bijwerkingen die gepaard gingen met het gebruik van de medicatie (Side Effect Rating Scale) werd de mate van effectiviteit van elke dosis OROS-MPH per subtype bepaald. Consistent met de bevindingen van Barkley, DuPaul en McMurray (1991) bleken de ADHD symptomen bij kinderen van het gecombineerde type af te nemen bij een toenemende dosis. Zij lieten de meeste verbetering zien bij een dosis van 54 mg OROS-MPH in vergelijking met de baseline meting, voordat de kinderen met medicatie begonnen. Kinderen met overwegend een aandachttekort verbeterde echter het meest bij een dosis van 18 mg OROS-MPH en lieten bij een verder toenemende dosis geen extra verbetering zien. De optimale dosis van OROS-MPH blijkt dus, net als bij andere Methylfenidaten, toe te nemen met de leeftijd en hoger te zijn voor kinderen en adolescenten met het gecombineerde ADHD subtype. Voor stimulantia geldt over het algemeen dat bijwerkingen toenemen bij een toenemende dosis (Ahman et al., 1993; Stein et al., 1996; aangehaald in Stein et al., 2003). Het onderzoek van Stein et al. (2003) toonde aan dat OROS-MPH hierop geen uitzondering is. In dit onderzoek werd een positieve relatie tussen dosis en slapenloosheid en tussen dosis en tics gevonden. Jongere en lichtere kinderen hadden meer last van slapeloosheid en vertoonden meer tics bij een toenemende dosis OROS-MPH. Tevens gaven de kinderen in dit onderzoek aan meer verlies van eetlust te hebben bij een verhoogde dosis OROS-MPH. Ook bleek OROS-MPH cardiovasculaire bijwerkingen zoals een 16

17 verhoogde hartslag en bloeddruk met zich mee te brengen (Stein et al., 2003; Song et al., 2012). Deze bijwerkingen zijn vastgesteld aan de hand van gestandaardiseerde vragenlijsten (Clinical Global Impression-Improvement, Side-Effect Rating Scale en ADHD Rating Scale) bij een medicatieduur van maximaal 12 weken. Adolescenten met ADHD krijgen vaak een hogere dosis, voor langere termijn voorgeschreven dan toegestaan volgens de Food and Drug Administration (Hammerness et al., 2009). Echter is uit voorgaande gebleken dat er bijwerkingen zijn van OROS-MPH die toenemen bij een toenemende dosis. Hammerness et al. (2009) onderzochten bij 114 adolescenten of een hoger dan toegestane dosis OROS-MPH schadelijke cardiovasculaire effecten heeft op een korte en langere termijn van respectievelijk 6 weken en 6 maanden. Na 6 weken bleek zowel de hartslag als de bloeddruk van de adolescenten toegenomen te zijn. Echter, na 6 maanden bleek alleen de systolische bloeddruk (bovendruk) nog licht toegenomen maar dit bleef binnen het veilige gebied. Wanneer er naar het electrocardiogram (ECG) van de adolescenten werd gekeken werden hier geen abnormaliteiten zichtbaar. Dit suggereert dan ook dat OROS-MPH op de langere termijn geen schadelijke cardiovasculaire bijwerkingen heeft. Zelfs niet wanneer er een hoger dan toegestane dosis wordt gebruikt. Bovenstaande onderzoeken samennemend kan worden geconcludeerd dat de optimale dosis OROS-MPH toeneemt met leeftijd en dat deze hoger is voor kinderen met het gecombineerde ADHD subtype dan voor kinderen met overwegend een aandachttekort. Met een toenemende dosis nemen echter ook de bijwerkingen van OROS-MPH toe. Met betrekking tot de cardiovasculaire bijwerkingen kan worden gesteld dat deze niet schadelijk zijn. OROS-MPH lijkt dan ook een veilig medicijn ter vermindering van ADHD symptomen bij kinderen en adolescenten. Conclusies en Discussie In dit literatuuronderzoek is een antwoord gezocht op de vraag of Osmotic Release Oral System Methylfenidaat (OROS-MPH) tot de meest effectieve ADHD medicatie behoort. Na 17

18 vergelijking van OROS-MPH met kortwerkend Methylfenidaat (IR-MPH) bleek OROS-MPH effectiever dan IR-MPH. OROS-MPH bleek werkzaam voor kinderen bij wie IR-MPH dit niet bleek te zijn en een OROS-MPH behandeling zorgde voor meer symptoom vermindering dan een behandeling met IR- MPH. Hierbij leek OROS-MPH vooral effectief voor kinderen met overwegend een aandachttekort en voor kinderen van het gecombineerde type ADHD. Met betrekking tot de bijwerkingen van OROS- MPH en IR-MPH lijken er echter geen verschillen te zijn tussen de medicijnen. Wanneer OROS-MPH met andere behandelingen met langwerkend Methylfenidaat (ER-MPH) werd vergeleken bleken OROS-MPH en ER-MPH s vergelijkbaar in hun effectiviteit. Wel bleek een OROS-MPH behandeling effectief wanneer behandeling met Medikinet Retard niet optimaal was. De effectiviteit van OROS- MPH en Metadate CD bleken afhankelijk van het tijdstip waarop het pieken van de medicatie nuttig is voor het kind. OROS-MPH piekt namelijk in de middag en vroege avond in tegenstelling tot Metadate CD dat in de ochtend en middag piekt. Ook wanneer de bijwerkingen van OROS-MPH met die van andere ER-MPH s worden vergeleken lijkt er geen onderscheid te zijn tussen OROS-MPH en ER-MPH in effectiviteit. In vergelijking met Atomoxetine bleek OROS-MPH iets effectiever te zijn omdat OROS-MPH bij meer kinderen in een optimale behandeling resulteert dan Atomoxetine. Tevens bleek OROS-MPH effectief bij kinderen waarbij een Atomoxetine behandeling niet optimaal was. Wederom werd er geen verschil, noch in kwaliteit noch in kwantiteit, tussen de bijwerkingen van OROS-MPH en Atomoxetine gevonden. Ten slotte bleek dat de optimale dosis van OROS-MPH toeneemt met de leeftijd en dat deze hoger is voor kinderen met het gecombineerde ADHD subtype dan voor kinderen met overwegend een aandachttekort. Met een toenemende dosis nemen ook de bijwerkingen van OROS-MPH toe. Met betrekking tot de cardiovasculaire bijwerkingen bleken deze echter niet schadelijk. Geconcludeerd mag worden dat OROS-MPH tot een van de meest effectieve ADHD medicatie behoort. Een opvallend resultaat dat naar voren kwam in de studie van Swanson et al. (2004) was dat een placebo behandeling direct na inname meer effect liet zien dan een behandeling met OROS-MPH of Metadate CD. Ook de studie van Newcorn et al. (2008) toonde aan dat een placebo behandeling 18

19 voor 24% van de kinderen effectiever bleek dan een behandeling met OROS-MPH of Atomoxetine. Voor een kwart van de kinderen met ADHD lijkt een medicijn dus niets toe te voegen aan het effect van een placebo. Er lijkt dan ook een ander mechanisme dan alleen de dopamine en noradrenaline huishouding een rol te spelen bij de ernst van ADHD symptomen. Dit is een interessant gegeven om verder te onderzoeken. Een mogelijke verklaring is dat de verwachting dat er verbetering op zou gaan treden door het gebruik van een medicijn kan hebben bijgedragen aan het verminderen van de ADHD symptomen. De kinderen maar ook de ouders kunnen zich hierdoor anders zijn gaan gedragen dan normaal wat een positief effect op de ADHD symptomen kan hebben gehad. Echter, dit geeft geen verklaring voor de bevinding van Swanson et al. (2004) namelijk dat een placebo alleen direct na inname effectiever bleek dan andere evidence-based medicamenteuze behandelingen. Voor de wetenschap is het interessant meer onderzoek te doen naar het effect van placebo s. Hierdoor kan worden meer inzicht worden verkregen in de mechanismen die een rol spelen bij het werkzame effect van medicatie. Tevens kan hiermee worden onderzocht wat een medicijn toevoegt aan een placebo en dus wat een medicijn uniek maakt ten opzichte van een placebo. Ook de manier om verbetering in ADHD symptomen te meten is een punt van discussie. In bijna alle besproken onderzoeken is dit gemeten door middel van gedragsvragenlijsten die ingevuld werden door de ouders en door een expert. In de studies van Niederkirchner et al. (2011) en Wolff et al. (2011) werd hiernaast ook gebruik gemaakt van interviews met het kind. Net als bij het placeboeffect kan er vertekening van de resultaten zijn opgetreden doordat het kind, de ouders en de expert, in de meeste onderzoeken, wisten dat zij/hun kind actieve medicatie kreeg. Verbeteringen die door hen zijn waargenomen kunnen mede worden verklaard doordat zij verbetering verwachtten vanwege het ondergaan van een behandeling en in lijn hiermee hebben geantwoord, confirmation bias. Ook kunnen het kind, de ouders en/of de expert zich anders zijn gaan gedragen vanwege het verwachte effect van de behandeling, selffulfilling prophecy, waardoor er wellicht minder ADHD gerelateerde problemen werden waargenomen dan voor de behandeling (Darley & Fazio, 1980; aangehaald in Smith & Mackie, 2007). Daarnaast zitten er extra beperkingen aan het gebruik van de 19

20 interviews met het kind die Niederkirchner et al. (2011) en Wolff et al. (2011) in hun onderzoeken hebben gebruikt. Onderzoek heeft namelijk aangetoond dat er bij het geven van antwoorden in persoon, in vergelijking met schriftelijke rapportages, sneller sociaal wenselijk wordt geantwoord en dat deze bias toeneemt wanneer het leeftijdsverschil tussen de informant en de expert toeneemt (Okamoto et al., 2002). Het is dan ook van belang de informatie van verschillende informanten en met name informatie uit interviews met voorzichtigheid te interpreteren. Ten slotte is ook de duur van de besproken onderzoeken een beperking van dit literatuuronderzoek. Alle onderzoeken naar de effectiviteit en dosis van OROS-MPH zijn korte termijn onderzoeken. Grootschalig onderzoek, Multimodal Treatment Study of Children with ADHD (MTA), naar de effectiviteit van Methylfenidaat in vergelijking met gedragstherapie bij kinderen met ADHD heeft aangetoond dat behandelingen met Methylfenidaat bij kinderen met ADHD effectiever bleek dan gedragstherapie. Echter toonde follow-up onderzoek van de MTA studie aan dat dit verschil na drie jaar volledig is verdwenen (Nieweg, 2010). Na drie jaar blijken behandelingen met Methylfenidaat dus even effectief als gedragstherapeutische behandelingen. Het is echter niet duidelijk of dit komt doordat het effect van de gedragstherapeutische behandelingen is toegenomen of dat het effect van de behandelingen met Methylfenidaat is afgenomen. Om dit laatste uit te sluiten zal er verder onderzoek moeten worden gedaan waarin wordt gekeken of de effectiviteit van OROS-MPH en andere medicamenteuze behandelingen ook na tenminste drie jaar nog stand houdt. Hierbij is het interessant alternatieven voor medicamenteuze behandelingen mee te nemen in het onderzoek zoals gedaan bij de MTA studie. Hierdoor kunnen behandelingen voor kinderen met ADHD worden geoptimaliseerd. In dit literatuuroverzicht zijn verschillende studies met een verschillend gewicht gebruikt. Ten eerste verschillen enkele studies in informanten over de ADHD symptomen. Volgens het Attribution- Bias-Context model verschilt elke informant in zijn attributie, de mate waarin hij gedrag afwijkend vindt en de context waarin het gedrag wordt waargenomen (De Los Reyes & Kazdin, 2005). Op basis van dit model lijkt het inwinnen van informatie bij meerdere informatiebronnen het meest complete 20

21 beeld van een kind te geven. Hierbij moet echter wel rekening worden gehouden met de eerder genoemde confirmation bias en selffulfilling prophecy. In het onderzoek van Swanson et al. (2004) is de mate van ADHD gerelateerde problematiek niet bepaald aan de hand van gestandaardiseerde vragenlijsten maar door het gebruik van een gestandaardiseerde observatievragenlijst ingevuld door een expert (SKAMP). Hierdoor wordt de invloed van de confirmation bias en van de selffullfilling prophecy aanzienlijk kleiner. Een beperking van dit onderzoek is echter dat de observaties niet in de natuurlijke context plaats vonden waardoor er een lage ecologische validiteit is. Daarnaast is een algemene beperking van observaties dat deze slechts momentopnames zijn. Door deze beperkingen en het gebruik van slechts één informant lijkt het onderzoek van Swanson et al. (2004) minder valide dan de andere onderzoeken waar gebruik is gemaakt van door de ouders en expert ingevulde, gestandaardiseerde vragenlijsten. Naast de studie van Swanson et al. (2004) zijn er nog twee studies die minder zwaar wegen dat de anderen. Deze studies zijn beide gedaan onder Koreaanse kinderen (Chou et al., 2009 en Song et al., 2012). Vanwege culturele verschillen kunnen deze resultaten afwijken van wanneer dezelfde onderzoeken in een Westerse cultuur gedaan zouden zijn. Deze resultaten moeten dan ook met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Betere onderzoeken zijn die van Niederkirchner et al. (2011) en Wolff et al. (2011). Zij hebben naast de gedragsvragenlijsten, ingevuld door ouders en expert, gebruik gemaakt van niet gestandaardiseerde interviews met het kind. Deze onderzoeken zouden volgens het Attribution-Bias-Context model het meest valide zijn omdat zij de meeste informanten hebben geraadpleegd (De Los Reyes & Kazdin, 2005). Hierbij zal er meer gewicht moeten worden gehangen aan de informatie die is ingewonnen aan de hand van gestandaardiseerde gedragsvragenlijsten dan aan de hand van een niet gestandaardiseerd interview met het kind zelf. Niet alleen omdat gestandaardiseerde meetinstrumenten meer valide zijn maar eveneens vanwege het feit dat de mogelijkheid dat een kind naar verwachting zal antwoorden in een interview groter is dan bij de rapportage van ouders. Echter kennen ook deze studies enkele beperkingen. Zo wisten alle betrokkenen dat het kind een actieve medicamenteuze behandeling kreeg, open-label, en is er geen gebruik gemaakt van een controle groep die een placebo 21

22 behandeling kreeg. Dit is wel het geval bij de onderzoeken van Stein et al. (2003) en Newcorn et al. (2008). Hierdoor wordt inzicht verschaft in welk deel van de verbeteringen te wijden zijn aan het placebo effect en welk deel van de verbeteringen zijn toe te schrijven aan de medicamenteuze behandeling. De gevonden resultaten van deze studies wegen dan ook zwaarder dan die van de open-label studies. Op basis van dit literatuuroverzicht lijkt OROS-MPH tot de meeste effectieve medicatie voor kinderen met ADHD te behoren. Verder onderzoek naar de lange termijn effecten van OROS-MPH moet uitwijzen of de effectiviteit van OROS-MPH ook op de lange termijn blijvend is. Met de huidige kennis is OROS-MPH aan te raden als eerste keuze behandeling voor kinderen met ADHD. 22

23 Literatuur American Academy of Pediatrics, Clinical practice guideline: treatment of the school-aged child with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics, 108, Anderson, V. R., & Keating, G. M. (2006). Methylphenidate controlled delivery capsules (EquasymXL, Metadate CD): a review of its use in the treatment of children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Pediatric Drugs, 8, Barkley, R. A., Fischer, M., Smallish, L., & Fletcher, K. (2003). Does the treatment of attentiondeficit/hyperactivity disorder with stimulants contribute to drug use/abuse? A 13-year prospective study. Pediatrics, 111, Chou, W. J., Chou, M. C., Tzang, R. F., Hsu, Y. C., Gau, S. S. F., Chen, S. J., Wu, Y. Y., Huang, Y. F., Liang, H. Y., & Cheng, H. (2009). Better efficiacy for the osmotic release oral system methylphenidate among poor adherents to immediate-release methylphenidate in the three ADHD subtypes. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 63, Comer, R. J. (2011). Fundamentals of Abnormal Psychology (6 th Edition). New York: Worth. College voor Zorgverzekeringen (CVF), Farmacotherapeutisch Kompas, Atomoxetine. Opgehaald op van: Danckaerts, M., Sonuga-Barke, E. J. S., Banaschewski, T., Buitelaar, J., Döpfner, M., Hollis, C., Santosh, P., Rothenberger, A., Sergeant, J., Steinhausen, H. C., Taylor, E., Zuddas, A., & Coghill, D. (2010). The quality of life of children with attention deficit/hyperactivity disorder: a systematic review. European Child & Adolescent Psychiatry, 19, De Los Reyes, A., & Kazdin, A. E. (2005). Informant Discrepancies in the Assessment of Childhood Psychopathology: A Critical Review, Theoretical Framework, and Recommendations for Further Study. Psychological Bulletin, 131, Faraone, S. V., Biederman, J., & Zimmerman, B. (2007). An analysis of patient adherence to treatment 23

24 during a 1-year, open-label study of OROS methylphenidate in children with ADHD. Journal of Attention Disorders, 11, Froehlich, T. E., Lanphear, B. P., Epstein, J. N., Barbaresi, W. J., Katusic, S. K., & Kahn, R. S. (2007). Prevalence, recognition, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in a national sample of US children. Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 161, Gau, S. S., Chen, S. J., Chou,. W. J., Cheng, H., Tang, C.S., Chang, H. L., Tzang, R. F., Wu, Y. Y., Huang, Y. F., Chou, M. C., Liang, H. Y., Hsu, Y. C., Lu, H.H., & Huang, Y.S. (2008). National survey of adherence, efficacy, and side effects of methylphenidate in children with attentiondeficit/hyperactivity disorder in Taiwan. Journal of Clinical Psychiatry, 69, Greenhill, L. L., Findling, R. L., & Swanson, J. M. (2002). ADHD Study Group. A doubleblind, placebo-controlled study of modified-release methylphenidate in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Pediatrics, 108, Hammerness, P., Wilens, T., Mick, E., Spencer, T., Doyle, R., McCreary, M., Becker, J., & Biederman, J. (2009). The Journal of Pediatrics, 155, Kemner, J. E., Starr, H. L., Ciccone, P. E., Hooper-Wood, C. G., & Crockett, R. S Outcomes of OROS Methylphenidate Compared With Atomoxetine in Children With ADHD: A Multicenter, Randomized Prospective Study. Advances in Therapy, 22, Kim, Y., Shin, M. S., Kim, J. W., Yoo, H. J., Cho, S. C., & Kim, B. N. (2009). Neurocognitive effect of switching from methylphenidate-ir to OROS-methylphenidate in children with ADHD. Human Psychofarmacology, 24, KNMG Artsenfederatie, Opgehaald op van: Michelson, D., Faries, D., Wernicke, J., Kelsey, D., Kendrick, K. B. S., Sallee, F. R., Spencer, T., & the 24

25 Atomoxetine ADHD Study Group, Atomoxetine in the Treatment of Children and Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized, Placebo- Controlled, Dose-Response Study. Pediatrics, 108, e83. Newcorn, J. H., Kratochvil, C. J., Allen, A. J., Casat, C. D., Ruff, D. D., Moore, R. J., & Michelson, D. (2008). Atomoxetine and osmotically released methylphenidate for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder: acute comparison and differential response. The American Journal of Psychiatry, 165, Niederkirchner, K., Slawik, L., Wermelskirchen, D., Rettig, K., & Schäuble, B. (2011). Transition to OROS methylphenidate from Atomoxetine is effective in children and adolescents with ADHD. Expert Review of Neurotherapeutics, 11, Nieweg, E. H. (2010). Is ADHD-medicatie na 2-3 jaar uitgewerkt? Over de verrassende, maar weinig bekende follow-up van het MTA-onderzoek. Tijdschrift voor psychiatrie, 52, Okamoto, K., Ohsuka, K., Shiraishi, T., Hukazawa, E., Wakasugi, S., & Furuta, K. (2002). Comparability of epidemiological information between self- and interviewer-administered questionnaires. Journal of Clinical Epidemiology, 55, Pelham, W. E., Gnagy, E. M., Burrows-Maclean, L., Williams, A., Fabiano, G. A., Morrisey, S. M., Chronis, A. M., Forehand, G. L., Nguyen, C. A., Hoffman, M. T., Lock, T. M., Fielbelkorn, K., Coles, E. K., Panahon, C. J., Steiner, R. L., Meichenbaum, D. L., Onyango, A. N., Morse, G. D. (2001). Once-a day Concerta methylphenidate versus three-times-daily methylphenidate in laboratory and natural settings. Pediatrics, 107, e105. Prins, P. J. M., & Braet, C. (2008). Handboek Klinische Ontwikkelingspsychologie. Over aanleg, omgeving en verandering. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum. Song, D. H., Choi, S., Joung, Y. S., Ha, E. H., Kim, B. N., Shin, Y. E., Shin, D., Yoo, H. J., & Cheon, K. A. (2012). Titrating Optimal Dose of Osmotic-Controlled Release Oral Delivery (OROS)- Methylphenidate and Its Efficacy and Safety in Korean Children with ADHD: A Multisite Open Labeled Study. Psychiatry Investigation, 9,