VEILIG OMGAAN MET ANTI-TUMORALE MIDDELEN: FOCUS OP MONOKLONALE ANTILICHAMEN 1. INLEIDING

Transcriptie

1 2015 Universitair Ziekenhuis Gent 1 1. INLEIDING VEILIG OMGAAN MET ANTI-TUMORALE MIDDELEN: FOCUS OP MONOKLONALE ANTILICHAMEN Monoklonale antilichamen (MABs) Geïntroduceerd in klinische praktijk sedert midden 1980s Stijgend gebruik in laatste decennium Oncologische en niet-oncologische aandoeningen (non-hodgkin lymfomen, rheumatoïde arthritis, ) Meer dan 100 nieuwe MABs in ontwikkeling / registratie Magic bullets Dr. Apr. Tiene Bauters UZ Gent VVRO November 2015 Europese licentie voor gebruik in oncologie/hematologie Bevacizumab (Avastin ), Cetuximab (Erbitux ), Panitumumab (Vectibix ), Trastuzumab (Herceptin ), Rituximab (Mabthera ),. 2 2 MABs Immunoglobulines (IgG) 2 afzonderlijke fragmenten Antigen-bindingsfragment (Fab) tumorcel antigen Crystal fragment (Fc) bindt aan receptor Ongeconjugeerd of geconjugeerd aan cytotoxisch of radioactief agens Evolutie van murine ( -momab ) chimeer ( -ximab ) gehumaniseerd ( -zumab ) humane MABs ( -mumab ) MABs Gericht tegen biochemische of cellulaire doelwitten Meeste targets voor MABs aanwezig in gezonde individuen echter, overexpressie in target cellen Vb. EGFR-receptor > cetuximab (Erbitux ) Vb. CD20 (B-cellen) > rituximab (Mabthera ) MABs niet aanschouwd als conventioneel cytotoxisch Geen directe/indirecte schade aan DNA/RNA ( klassieke cytostatica) Niet verwacht als carcinogeen, mutageen of teratogeen voor personeel! Risico van hypersensitiviteit bij manipulaties met MABs Veiligheidsdata fiches beschikbaar voor MABs Gericht op industriële bereiding van MABs Niet vereist voor registratie Ervaring in klinische praktijk relatief korte periode Geen in-use data over risico bij chronische lage dosis blootstelling Extrapolatie van toxiciteitsdata vanuit therapeutische situatie misleidend Potentiële graad beroepsmatige blootstelling Moeilijk te meten Rapporten van verpleegkundigen smaken MABs tijdens reconstitutie (suggestief voor lage graad aan blootstelling)

2 2. SCHADELIJKE GENEESMIDDELEN NIOSH criteria voor schadelijke geneesmiddelen National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) Criteria voor identificatie van schadelijke geneesmiddelen 1. Carcinogeen 2. Teratogeen 3. Reproductieve toxiciteit bij mensen 4. Orgaantoxisch bij lage dosis in mensen of dieren 5. Genotoxisch 6. Nieuwe geneesmiddelen met structuurverwantschap of toxiciteit vergelijkbaar met bestaande schadelijke geneesmiddelen Carcinogeniciteit MAB proteïnestructuur geen evaluatie voor carcinogeniciteit of genotoxiciteit vereist Bepaalde MABs potentieel carcinogeen bij therapeutische dosis Ongekwantificeerde en onbepaalde effecten op lange effecten bij blootstelling aan lage dosissen Sommige MABs geconjugeerd aan carcinogene of genotoxische agentia Vb. gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg ) Gericht tegen CD33 (celoppervlakte van leukemische blasten) Geconjugeerd aan toxische calicheamicin cytotoxisch bindt DNA Cytotoxiciteit Immuungemedieerde cytotoxiciteit bij therapeutische dosissen Ongekwantificeerde en onbepaalde effecten op lange termijn bij blootstelling aan lage dosissen MABs niet labelen als cytotoxisch of behandel als cytotoxisch tot meer evidentie van het tegengestelde ( andere bronnen) Uitzondering: geconjugeerde MABs Teratogeniciteit Gekende teratogeniciteit bij therapeutische dosissen o.a. bevacizumab, ipilimumab, trastuzumab,.. Ongekwantificeerde of onbepaalde effecten op lange termijn bij lage dosis blootstelling Genotoxiciteit of mutageniciteit MABs geen vereiste tot evaluatie voor genotoxiciteit MABs interageren niet direct met DNA MABs aanschouwd als niet genotoxisch noch mutageen

3 Orgaantoxiciteit Gekende orgaantoxiciteit bij therapeutische dosissen Geen evidentie voor orgaantoxiciteit bij blootstelling aan lage dosis Immunogeniciteit Hypersensitiviteit (lichte allergie tot anafylactische shock) Vb. Rituximab Immunogeniciteit bij therapeutische blootstelling ongekwantificeerde en onbepaalde effecten bij lange termijn blootstelling bij lage dosissen Meer kans op immuunreactie naarmate meer xenogene sequenties: muriene > chimere > gehumaniseerde > humane MABs Onderverdeling immunogeen potentieel Muriene MAB, -(tum)omab: hoog Chimere MAB, -(tu)ximab: middelmatig Gehumaniseerde MAB, -(tu)zumab: laag Humane MAB, -(tum)umab: geen of verwaarloosbaar Voor meeste therapeutische MABs en conjugaten weinig/geen informatie over NIOSH criteria beschikbaar Voorbeeld: MAB met instructies voor veilig handelen (bijsluiter) Brentuximab vedotin, MAB geconjugeerd aan cytotoxisch monomethyl auristatin E (Adcetris ) Er moet rekening worden gehouden met procedures voor correcte hantering en verwijdering van kankerbestrijdende geneesmiddelen 3. GEZONHEIDSRISICO BIJ BEROEPSMATIGE BLOOTSTELLING AAN MABS: TOXICITEITSRISICO Niet-specifieke toxiciteit Overgevoeligheidsreacties door chronische blootstelling aan kleine hoeveelheden MABs? Vorming van neutraliserende anti-therapeutische antilichamen? In huidige NIOSH lijst (2014) 3 geconjugeerde-mabs: adotrastuzumab emtansine (Kadcyla ), brentuximab vedotin (Adcetris ) en gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg ) Specifieke toxiciteit Binding op antigenen die ook in normale weefsels tot expressie komen Huidig gebruikte MABs (of in ontwikkeling) eventueel later toe te voegen aan NIOSH lijst indien gegevens beschikbaar omtrent schadelijkheid Inwendig blootstellingsrisico A. Dermale blootstelling Huid is effectieve barrière tegen absorptie van proteïnen met hoog moleculair gewicht Bovenlimiet voor dermale absorptie = 500 Dalton ( penetratie in stratum corneum) Meeste MABs > 140 kda mogelijke opname ongeconjugeerde MABs door intacte huid intacte conjugaten bij toevallige blootstelling zeer weinig waarschijnlijk Dermatitis en andere huidbeschadiging vergemakkelijken opname van MABs via huid B. Inhalatie Aerosol tijdens manipulatie Luchtwegen permeabel voor MABs passage in bloedstroom beperkt biologische beschikbaarheid van proteïnen door inhalatie laag In ruimtes waar MABs worden toegediend aan patiënten via aerosol potentieel voor blootstelling is hoger

4 C. Placentale passage D. Orale toediening Foetaal bloed gescheiden van maternaal bloed door placenta Hand-mond transmissie Placenta doorgankelijk voor antilichamen (enkel type IgG) Wellicht therapeutische MABs (IgG) doorgang vanuit maternale foetale bloedcirculatie vermijd gebruik tijdens zwangerschap Verschillende therapeutische MABs gericht tegen moleculaire doelwitten met belangrijke rol spelen tijdens foetale ontwikkeling bevacizumab (Avastin ) VEGF blokkering MABs proteïnen gevoelig voor omgevingsomstandigheden Bij ingestie snelle afbraak door darmenzymen en zuren denaturatie van proteïne met verlies van biologische activiteit Blootstelling via mond minimaal Gezien geen studies beschikbaar over accidentele blootstelling risico inschatting uitgaande van therapeutische setting 4. AANBEVELINGEN VOOR DE PRAKTIJK Veronderstel: potentieel dat zekere plasmaconcentratie ontstaat: lagere hoeveelheid in vergelijking met therapie doch continue/vaak jarenlange blootstelling blootstelling aan gamma van MABs Risico inschatten bij manipulatie MABs geen eenvoudige opdracht Momenteel weinig evidentie voor risico Echter: mogelijke risico s niet negeren Klassieke cytostatica Eind jaren 70 niet bewust van gevaren bij manipulatie cytostatica Rapporten mutageniciteit van urinetesten afkomstig van oncologisch verpleegkundigen Talrijke studies die gevaren van manipulatie, bereiding en toediening cytostatica aantonen Duidelijk verschillende nevenwerkingen Irritatie van huid en luchtwegen Nausea, haaruitval, chronische effecten en teratogene effecten (spontane abortus en foetale misvormingen). Bron: Australian consensus guidelines for the safe handling of monoclonal antibodies for cancer treatment by Verschillende veiligheidsmaatregelen voor optimale bescherming tegen cytostatica gesloten systemen bereiden in verticale laminaire air flow (LAF) kasten beschermende kledij, maskers en handschoenen Internationale richtlijnen met details omtrent veiligheidsmaatregelen (vb. ISOPP) Duidelijke gegevens/instructies beschikbaar voor cytostatica maar niet voor MABs!!! Extrapolatie van toxiciteitsgegevens vanuit therapeutische setting niettherapeutische setting vb. patiënt die therapeutische dosis krijgt toegediend versus manipulator met blootstelling door contaminatie tijdens bereiding NIET EVIDENT Rekening houden met toegangsweg voor MABs in lichaam bereider/manipulator (aard van blootstelling therapeutische toediening) duur van blootstelling en concentraties waarmee gezondheidsmedewerkers in contact komen niet vergelijkbaar met therapeutische setting

5 BESCHIKBARE RICHTLIJNEN MABs (beperkt ) National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH, USA) List of Antineoplastic and Other Hazardous Drugs in Healthcare Settings 2014: ado-trastuzumab-emtansin, brentuximab-vedotin, gemtuzumab ozogamicin Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfartspflege (D) MABs ATC klasse L01 C assessment met betrekking veiligheid voor gezondheidsmedewerkers (bevacizumab, cetuximab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, rituximab, gemtuzumab) Guideline for preparation and manipulation of MABs and related compounds, in the treatment of cancer (Pan Birmingham, NHS, UK) Australian consensus guidelines for the safe handling of monoclonal antibodies for cancer treatment by (Australië) Aanbeveling Vanuit veiligheidsperspectief voor gezondheidsmedewerkers MABs met grotere voorzorgsmaatregelen manipuleren dan andere injecteerbare geneesmiddelen Echter: geen noodzaak om maatregelen te nemen zoals bij klassieke cytostatica!!!! Uitgezonderd MABs met voldoende evidentie voor toxiciteit STRATIFICATIE VAN BLOOTSTELLINGSRISICO 6. BESCHIKBARE VEILIGHEIDSMAATREGELEN Procedures voor veilig handelen stratifiëren volgens 1. Rol van gezondheidsmedewerker (bereiding, toediening, transport/afvalverwerking) Hoogste risico op blootstelling 2. Gezondheidsoverwegingen (vb. zwangerschap) Indien geen evidentie van veiligheid bereiding vermijden 1. Handschoenen Preventie van dermale absorptie en/of huidirritatie via handen Gering risico gezien geen dermale penetratie Echter: aanbevolen in kader van goede aseptische bereiding 2. Overschort Bescherming bij spatten of dermaal contact Evidentie niet gekend voor MABs Niet echt noodzakelijk gezien geen dermale penetratie Bron: Australian consensus guidelines for the safe handling of monoclonal antibodies for cancer treatment by Respiratoir masker 4. Oogbescherming Ter preventie van inhalatie en mucosale (nasale) absorptie Ter preventie van oculaire irritatie en absorptie Masker aangeraden tijdens bereiding Niet noodzakelijk tijdens toediening Overweeg gebruik tijdens IV toediening (dis)connecteren van toedieningslijnen met risico op aerosol vooral bij nieuw personeel of personeel met weinig ervaring Bij bereiding van dosissen voor toediening wanneer risico op spatten grootst mucosale (oculaire) blootstelling vermijden Niet noodzakelijk tijdens toediening Overweeg gebruik tijdens IV toediening, waar (dis)connecteren van toedieningslijnen een risico van aerosol/spatten vormen vooral bij nieuw personeel of personeel met weinig ervaring

6 7. OPERATIONELE EN KLINISCHE FACTOREN Aseptische techniek Bereiding (cfr. parenterale geneesmiddelen) Hergebruik van vials Verhoogt het risico op microbiële contaminatie Gebruik van gesloten systemen (cfr. Phaseal, Equashield, ) Niet vereist voor niet-complexe bereidingen, alhoewel risico aan blootstelling en product contaminatie hierdoor Isolator, vertikale LAF-kast Niet vereist voor niet-complexe bereidingen Complexiteit van bereiding Complexe bereidingen (poeder, verdunning, ) en gebruik van verschillende vials door ervaren/getraind personeel In meeste ziekenhuizen via centrale apotheek Medicatiefouten (dosisberekening, keuze vial, ) Minder voorkomend bij ervaren/getraind personeel en gebruik van elektronische voorschrijfprogramma s, bereiding in apotheek FLOWCHART Veilig omgaan met monoklonale antilichamen UZ Gent Groot aantal MABs commercieel beschikbaar Weinig / geen gegevens over toxiciteit Niet duidelijk of bereiding centraal of decentraal moet gebeuren Geen/weinig internationale richtlijnen (algoritmes voor risico - inschatting) Nauwelijks informatie in bijsluiter of wetenschappelijke bronnen Groeiende bezorgdheid bij verplegend personeel Geen eenduidig beleid Flowchart voor risico-inschatting bij bereiding/manipulatie van MABs Flowchart op basis van criteria (bron: SPC, IB, ) Primaire criteria (cfr NIOSH) Directe cytotoxiciteit Toxiciteit voor ontwikkeling, voortplanting/vruchtbaarheid, mutageniciteit Immunogene toxiciteit (murien/gehumaniseerd/humaan) Resultaat = Risico stratificatie Secundaire criteria Praktische en financiële overwegingen Vial sharing, ready-to-administer, poeder?, > 1 vial, complexe bereiding, ervaring personeel op afdeling, Resultaat flowchart Huidige plaats bereiding Na resultaat flowchart (+/- CSTD)

7 VB. Ipilimumab Maatregelen naar aanleiding eindresultaat flowchart per molecule (=) Vertikale LAF-kast Gesloten systeem Bescherming bereider: handschoenen, mondmasker, overmouwen Voorschrift via Chemopro Training personeel Bescherming bereider: handschoenen en mondmasker Uitz. Low/moderate + poeder (max. 1 vial, geen vial sharing) risico op aërosol voorkomen gebruikt van CSTD AFVALMANAGEMENT 10. BESLUIT Weinig waarschijnlijk dat actieve en/of toxische metabolieten in afval terecht komen via patiënt Proteïne-natuur digestie en afbraak vóór eliminatie Gerichte actie en langdurig effect blijft actief in lichaam weken na toediening (bv, t 1/2 range van 4 d-panitumumab tot 6-52 d-rituximab) Blootstelling afvalproducten en/of lichaamsvloeistoffen geen reëel risico Standaard afvalverwerking (cfr. parenterale geneesmiddelen) Inschatten van potentieel risico bij manipulatie/bereiding MABs geen eenvoudige opdracht Veiligheidsaspect potentiële risico niet minimaliseren/negeren zonder uitsluitsel Procedures met criteria o.b.v. eigen ziekenhuis (bereiding apotheek versus afdeling) Voorkeur centrale bereiding voor MABs met gekend risico en/of financiële implicaties