Immuungemedieerde trombocytopenie

Transcriptie

1 4 Immuungemedieerde trombocytopenie (herziening van de ITP-richtlijn) Revised Dutch guideline for the diagnosis and management of immune thrombocytopenic purpura in adults M.R. Schipperus, R. Fijnheer, H.R. Koene, P.A.W. te Boekhorst en J.J. Zwaginga, namens de werkgroep Niet-oncologische hematologie NVvH Samenvatting De werkgroep Niet-oncologische hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH) heeft de Nederlandse richtlijn voor de diagnose en behandeling van immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) bij volwassenen recentelijk herzien. Deze richtlijn is wegens het schaarse aantal gerandomiseerde studies grotendeels gebaseerd op internationale richtlijnen en expertopinie. Derhalve is afgezien van het vermelden van de mate van wetenschappelijk bewijs dat aan de adviezen zou kunnen worden verbonden. Splenectomie blijft ook in de gereviseerde richtlijn de tweedelijnsbehandeling van keuze, aangezien dit de enige mogelijkheid is op langdurige curatie, zonder verdere interventies. De introductie van nieuwe therapeutische modaliteiten, zoals anti-cd20 (rituximab) en de trombopoëtinereceptoragonisten (romiplostim en eltrombopag), hebben de behandelingsmogelijkheden voor chronische ITP uitgebreid. Romiplostim en eltrombopag zijn geregistreerd voor het gebruik bij patiënten met een recidief ITP na splenectomie en bij patiënten met een contra-indicatie voor splenectomie. Rituximab is het enige geneesmiddel waarvan off-label -gebruik in de richtlijn wordt genoemd als mogelijke tweedelijnsbehandeling. Gegevens uit nieuwe klinische studies, maar ook uit het ITP-register van de NVvH, zullen in de toekomst meer duidelijkheid moeten geven over de plaats van deze middelen bij de behandeling van ITP. (Ned Tijdschr Hematol 2013;10:122-31) Summary The Dutch guideline for the diagnosis and management of immunemediated thrombocytopenia (ITP) is recently revised by the Non-oncological hematology working party of the Dutch Society of Hematology. This national guideline is largely based on existing international guidelines and expert opinion, and therefore no levels of evidence for the recommendations are used. In this revision of the guideline splenectomy is still recommended as the second line treatment of choice, since it is the only option for cure without any additional intervention. The introduction of new classes of therapeutic agents, such as anti-cd20 (rituximab) and the thrombopoietin-receptor agonists (romiplostim and eltrombopag), has enlarged the therapeutic arsenal for ITP. Romiplostim and Auteurs: dhr. dr. M.R. Schipperus, internist-hematoloog, HagaZiekenhuis, dhr. dr. R. Fijnheer, internist-hematoloog, Meander Medisch Centrum en Universitair Medisch centrum Utrecht, dhr. dr. H.R. Koene, internist-hematoloog, St. Antoniusziekenhuis Nieuwegein, dhr. dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog, Erasmus MC, dhr. prof. dr. J.J. Zwaginga, internist-hematoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, namens de werkgroep Niet-oncologische hematologie NVvH. Correspondentie graag richten aan dhr. dr. M.R. Schipperus, internist-hematoloog, afdeling Hematologie, HagaZiekenhuis, Leyweg 275, 2545 CH Den Haag, tel.: , adres: Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: eltrombopag, immuungemedieerde trombocytopenie, rituximab, romiplostim, splenectomie Key words: eltrombopag, immune mediated thrombocytopenia, rituximab, romiplostim, splenectomy 122

2 eltrombopag, however, are registered for usage after splenectomy or for patients with a contra-indication for splenectomy. Rituximab is the only offlabel treatment in this revised guideline that is suggested as a second line treatment option. Results of clinical trials and the data from the Dutch ITP registry will help to better define the position of these new agents for the treatment of ITP in the future. Inleiding Primaire immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) kenmerkt zich door een verworven geïsoleerde trombocytopenie (trombocyten <100 x 10 9 /l) zonder een duidelijke onderliggende ziekte of oorzaak voor de trombocytopenie. 1 Oorspronkelijk werd verondersteld dat de trombocytopenie bij ITP primair werd veroorzaakt door een verhoogde afbraak van trombocyten, gemedieerd door autoantistoffen. Inmiddels weten we dat aanmaakstoornissen van trombocyten en T-celgemedieerde auto-immuniteit ook een rol spelen in het ontstaan van ITP. 2-6 De incidentie van ITP is ongeveer 50 per De ziekte is evenredig verdeeld over mannen en vrouwen, behalve in de leeftijdscategorie jaar, waar ITP vaker voorkomt bij vrouwen. 7,8 ITP wordt naar de duur van de ziekte ingedeeld in acute ITP, persisterende ITP (3-12 maanden) en chronische ITP (>12 maanden). Klinische kenmerken kunnen sterk variëren. Patiënten kunnen helemaal geen verschijnselen hebben, petechiën, purpura of geringe slijmvliesbloedingen vertonen en nabloeden uit wondjes, maar kunnen ook levensbedreigende gastro-intestinale of hersenbloedingen krijgen. Meestal zijn deze klinische verschijnselen pas aanwezig bij een trombocytenaantal lager dan 30 x 10 9 /l, alhoewel de ernst van de trombocytopenie niet altijd correleert met het bloedingsrisico. Andere oorzaken voor trombocytopenie moeten eerst worden uitgesloten om tot de diagnose ITP te komen. De behandeladviezen zijn wegens het schaarse aantal gerandomiseerde studies grotendeels gebaseerd op internationale richtlijnen en expertopinie. Derhalve is afgezien van het vermelden van de mate van wetenschappelijk bewijs dat aan de adviezen zou kunnen worden verbonden. Anamnese De ernst, duur en type (huid, slijmvliezen) van de bloedingen dienen te worden uitgevraagd, evenals het optreden van nabloedingen na onder andere ingrepen. - Ook moet worden gelet op verschijnselen die kunnen duiden op een secundaire trombopenie, zoals virusinfecties of systeemziekten. - Bij de voorgeschiedenis moet worden gevraagd naar trombo-embolieën, abortus, intra-uteriene vruchtdood en bloedtransfusies. - Informeer naar zwangerschap(s)wens, medicatie, comorbiditeit en leefstijl. - Ga na, eventueel via de huisarts, of er ooit een normaal trombocytenaantal is gemeten en of bij familieleden ooit een trombopenie is geconstateerd. Lichamelijk onderzoek - Type en ernst (huid, slijmvliezen) van de bloedingen (WHO graad I-IV, zie Tabel 1). - Lever- en miltgrootte, lymfadenopathie. - Op indicatie: neurologisch onderzoek, funduscopie. Differentiaaldiagnose - Pseudotrombocytopenie: door EDTA, door medicamenten of door congenitale afwijkingen met reuzentrombocyten. - Verminderde aanmaak: medicamenteus of toxisch myelodysplastisch syndroom folaat of vitamine-b 12 -deficiëntie lymfoproliferatieve aandoeningen met beenmerginfiltratie hypo- of hyperthyreoïdie - Toegenomen afbraak of verbruik: hypersplenisme systemische auto-immuunaandoening trombotische trombocytopenische purpura diffuse intravasale stolling ziekte van Von Willebrand type IIb virusinfectie: HIV, HCV, CMV, EBV, rubella, dengue parasitaire infectie: malaria heparinegeïnduceerde trombopenie (HIT) anti-fosfolipidenyndroom 123

3 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 4 Diagnostiek De diagnostiek is gericht op het uitsluiten van andere oorzaken voor trombocytopenie. Standaardonderzoek - ABO- en rhesusbloedgroep. - Bloedbeeld: hemoglobine met indices, reticulocyten, leukocyten en -differentiatie, trombocyten. - Perifere bloeduitstrijk: microscopische differentiatie, trombocytenaggregaten (uitsluiten pseudotrombocytopenie, grey platelets, fragmentocyten/ schistocyten, hypersegmentatie, leukocyten inclusief lichaampjes (MYH9-gerelateerde ziekte)). 9 - Routine laboratoriumonderzoek met aptt, eiwitspectrum en bij hemolyse directe antiglobulinetest (DAT). - Immuunglobulinespiegels (IgA, IgG, IgM) om common variable immunodeficiency (CVID) en IgA-deficiëntie uit te sluiten (alleen bij kinderen; bij volwassenen volstaat eiwitspectrum). - HIV- en HCV-serologie, onafhankelijk van risicoprofiel of achtergrond Zwangerschapstest. - Helicobacter-pylori-test (ademtest of antigeentest in faeces. Serologie is minder gevoelig). 10 Onderzoek op indicatie - HIT(T): antistoffen tegen heparine/plaatjesfactor 4 door middel van ELISA of functionele test. - Antifosfolipidenantistoffen: anticardiolipinen en anti-β2-gpi-antistoffen door middel van ELISA of functionele LAC-test - Vitamine B 12, foliumzuur - CMV, EBV-serologie - Ziekte van Von Willebrand-IIB: ristocetinegeïnduceerde plaatjesaggregatie (RIPA) - TSH en thyroïd-peroxidase-antistoffen - Auto-antilichamen tegen trombocyten zijn meestal aanwezig, maar hebben een lage specificiteit; medicamentgeïnduceerde antistoffen (na staken medicament) Indien relevante andere oorzaken van geïsoleerde trombocytopenie zijn uitgesloten, is geen verdere diagnostiek nodig. Beenmergonderzoek is, onafhankelijk van de leeftijd, niet geïndiceerd bij patiënten die zich presenteren met een typisch beeld van ITP. 11 Indien er wel beenmergonderzoek wordt gedaan, verdient het aanbeveling ook een beenmergbiopsie Tabel 1. World Health Organization bleeding scale. Graad 0 Graad 1 Graad 2 Graad 3 Graad 4 geen bloeding puntvormige huidbloeding gering bloedverlies (klinisch significant) groter bloedverlies waarvoor bloedtransfusie nodig is (ernstig) levensbedreigend bloedverlies, retinaal of cerebraal, geassocieerd met dodelijke afloop te verrichten (zeker bij patiënten die eventueel met trombopoëtine (TPO)-antistoffenagonisten zullen worden behandeld) Myelodysplastisch syndroom (MDS) moet met name bij de oudere patiënt worden uitgesloten. Behandeling Algemene maatregelen Bij persisterende trombocytopenie dient de eventueel aanwezige hypertensie te worden behandeld. Probeer obstipatie te vermijden en menstruatie te voorkomen (lynestrenol eenmaal daags 5 mg). Eventueel kan cyklokapron drie- tot viermaal daags mg worden gegeven. Medicatie die de trombocytenfunctie nadelig beïnvloeden, zoals aspirine en NSAID s, zijn in principe gecontra-indiceerd. Behandelindicatie De overwegingen om te behandelen zijn afhankelijk van een aantal factoren: mate en uitgebreidheid van de bloedingen, comorbiditeit, mogelijke complicaties van de behandeling, leefstijl van de patiënt en voorkeuren van de patiënt. Het risico op een fatale bloeding wordt bij volwassenen geschat op 0,0162-0,0389 per patiëntjaar. 17,18 Patiënten ouder dan 60 jaar en met eerdere bloedingen hebben een hoger risico. Bij de keuze tussen wel of niet behandelen is het van belang te bedenken dat de mortaliteit ten gevolge van bloedingen bij een trombopenie en de mortaliteit ten gevolge van infecties bij immuun- 124

4 supressieve behandeling gelijk zijn. 19 Over het algemeen wordt in de volgende situaties behandeld: - indien het trombocytenaantal 30 x 10 9 /l is; - indien het trombocytenaantal 30 en <50 x 10 9 /l is en gepaard gaat met bloeding >graad 1 of comorbiditeit (ulcuslijden, antistollingsindicatie); - altijd in geval van ernstige bloedingen, bloeding in vitale organen, acute bloedingen, preoperatieve ingreep (zie CBO-richtlijn Bloedtransfusie 2011, aanbeveling en Tabel 6.4.2). Classificatie respons Responscriteria volgens Rodeghiero et al.: 20 - No respons (NR): trombocyten <30 x 10 9 /l of minder dan verdubbeling vanaf de uitgangswaarde of wanneer een bloeding optreedt; - Respons (R): trombocyten >30 x 10 9 /l en ten minste verdubbeling vanaf de uitgangswaarde en bij afwezigheid van bloedingsverschijnselen; - Complete respons (CR): trombocyten >100 x 10 9 /l en geen bloeding; - Recidief na CR of R: trombocyten <100 x 10 9 /l of bloeding (vanaf CR) of <30 x 10 9 /l of minder dan verdubbeling vanaf de uitgangswaarde of het moment dat een bloeding optreedt (vanaf R). Eerstelijnsbehandeling Corticosteroïden Prednison is de standaard eerstelijnsbehandeling bij ITP. 21 Meestal wordt 1 mg/kg/dag gedurende maximaal 3 weken gegeven. Slechts een klein aantal patiënten bereikt nog CR tussen 3 en 6 weken. Daarna de dosering langzaam verminderen met 10 mg/week tot 30 mg/dag, daarna met 5 mg/week tot 15 mg en vervolgens met 2,5 mg/week. Uiteindelijk bereikt slechts 30-40% van de patiënten na corticosteroïden een persisterende CR. Eventueel kan dexamethason, 40 mg gedurende 4 dagen (50% langdurige respons) en 4 cycli dexamethason 40 mg/4 dagen iedere 14 dagen worden gegeven (86% respons). 22 Het ontbreekt echter aan voldoende gerandomiseerde klinische studies met dexamethason versus prednison om de werking en bijwerkingen goed te kunnen vergelijken. Ook is het aantal cycli dexamethason nog onduidelijk. Prednison blijft daarom de voorkeursbehandeling. Wel kan dexamethason worden gegeven indien prednison faalt. Bijzondere situaties Indien een patiënt zich presenteert met een acute ITP bij een recente of actieve EBV, CMV, rubella, varicella of HIV dient IVIG 1 gram/kg i.v. in 2 dagen (1 gram/kg/dag) als eerstelijnsbehandeling te worden gegeven. Hierna kan een CR optreden. In geval van ernstige bloedingen (graad 3/4, overigens meestal bij presentatie met een diepe trombocytopenie), dient 40 mg dexamethason gedurende 4 dagen of mg methylprednisolon i.v., dag 1-3 en IVIG (1 g/kg x 2 dagen) te worden gegeven. Bij vitale (graad 4 cerebrale/fundus) bloedingen moeten tevens trombocytentransfusies worden gegeven, bij voorkeur nadat de IVIG is gegeven of desnoods tegelijkertijd met de toediening van IVIG. In noodgevallen kan Novoseven worden overwogen (graad-4-bloeding niet reagerend op cyklokapron, IVIG en trombocytentransfusie). IVIG is geïndiceerd als acute interventie bij ernstige bloedingen (in zeer ernstige situaties gecombineerd met trombocytentransfusies), voor ingrepen en eventueel in de zwangerschap. IVIG is geen mogelijkheid voor definitieve controle of chronische behandeling. Het effect houdt 2-4 weken aan. Indien na 2-3 weken prednison bij acute ITP geen respons wordt bereikt (NR) dan is IVIG een mogelijkheid teneinde een adequaat aantal bloedplaatjes te genereren voor de splenectomie en moet splenectomie worden overwogen (zie ook Chronische ITP). Een splenectomie dient, afgezien van deze acute situaties, echter nooit eerder dan 6 maanden na diagnose te worden overwogen (zie Splenectomie). Behandeling van Helicobacter-pyloriinfecties Bij een positieve H. pylori-test is mogelijk sprake van een secundaire trombopenie en dient tripeltherapie te worden overwogen bestaande uit een protonpompremmer, een bacteriostatisch werkend antibioticum en een bactericide-antibioticum uit de groep van aminopenicillinen. Bij een trombocytenrespons en succesvolle eradicatie van H. pylori blijkt het effect over het algemeen ook duurzaam. 23 Dit bevestigt de relatie tussen de infectie en het ontstaan van de trombocytopenie. Herinfectie bij patiënten die reeds eradicatie hebben ondergaan komt voor, maar is relatief zeldzaam. 24 In ieder geval moet bij uitblijven van een trombocytenrespons of opleving van de ziekte insufficiënte eradicatie worden overwogen. 125

5 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 4 De in Nederland voorkomende H. pylori-genotypen zijn over het algemeen goed gevoelig voor de hierboven beschreven combinatietherapie. Wereldwijd komen echter verschillende resistentiepatronen voor. Gezien het toenemende reis- en migratiegedrag moet hiermee rekening worden gehouden. Controle van eradicatie door middel van een ureumademtest of faecesantigeentest verdient dus aanbeveling, zeker bij uitblijven van de beoogde trombocytenstijging. Behandeling van persisterende en chronische ITP Indien meer dan 12 maanden na diagnose geen respons (NR) of een minimale respons (MR) op corticosteroïden is opgetreden, of als er een recidief tijdens het verminderen of (eventueel tweede maal) na staken van de corticosteroïden ontstaat, spreekt men van chronische ITP. Persisterende ITP wordt gedefinieerd als geen respons (NR) of minimale respons (MR) in de eerste 3-12 maanden na de start van de eerstelijnsbehandeling. Persisterende ITP wordt behandeld als chronische ITP. Bij trombocyten tussen 20 x 10 9 /l en 30 x 10 9 /l zonder bloedingsneiging kan worden afgewacht. Overweeg beenmergonderzoek ter uitsluiting van secundaire ITP, reticulinefibrose of MDS. Voorafgaande aan het starten van de tweedelijnsbehandeling beveelt de werkgroep aan om beenmergonderzoek te doen. Splenectomie blijft vooralsnog de eerste keuze voor de behandeling van chronische ITP. Trombopoëtine (TPO)-receptoragonisten zijn geïndiceerd en worden als tweedelijnsbehandeling aanbevolen voor patiënten na splenectomie en als behandeling voor patiënten die een contra-indicatie hebben voor een splenectomie. De mate van bewijs voor het gebruik van rituximab als tweedelijnsbehandeling van chronische ITP is geringer dan voor de TPO-receptoragonisten en krijgt hierdoor een plaats na gebruik van eerder genoemde middelen. De indicatie voor rituximab is veel meer individueel bepaald en de exacte plaatsbepaling ten opzichte van de TPO-receptoragonisten is nog onderwerp van onderzoek. Het bewijs voor de effectiviteit van anti-cd20-therapie bij ITP is overigens alleen met rituximab verkregen en kan niet zonder aanvullend onderzoek worden toegeschreven aan andere anti-cd20-antistoffen of zogenoemde biosimilars van anti-cd20. Splenectomie Tachtig procent van de patiënten reageert gunstig op splenectomie en 66% blijft meer dan 5 jaar in remissie Ongeveer 14% van de patiënten reageert niet en 20% van de patiënten krijgt weken, maanden of jaren later een recidief. De complicaties van splenectomie bestaan uit bloedingen, infecties, trombose, verlengde ziekenhuisopname of nieuwe ingrepen. Een studie waarin de complicaties werden vergeleken toonde dat dit voorkwam bij 12,9% van de patiënten die een laparotomische en bij 9,6% van de patiënten die een laparoscopische splenectomie ondergingen. Mortaliteit was 1,0% bij een laparotomische en 0,2% bij een laparoscopische splenectomie. 27 Patiënten dienen na splenectomie de gebruikelijke tromboseprofylaxe te krijgen. Vier weken voor splenectomie tot maximaal 2 weken na splenectomie dient te worden gevaccineerd met polyvalent pneumokokken (PPV23 en PCV-13), meningokokken C, Haemophilus influenzae B en influenzavaccin. De pneumokokkenvaccinatie moet iedere 5 jaar worden herhaald. Bij patiënten die zijn behandeld met rituximab kunnen de vaccinaties niet effectief zijn en dienen deze te worden herhaald na herstel van de B-celfunctie. De eerste 2 jaar na splenectomie wordt profylaxe met feneticilline tweemaal daags 250 mg of eenmaal daags 500 mg aanbevolen. Patiënten dienen een recept voor antibiotica (penicilline of erytromycine) in huis te hebben, zodat zij bij koorts direct met antibiotica kunnen starten. Levenslange profylaxe met antibiotica is gezien het lage risico op late infecties niet nodig (zie ook de Richtlijn voor preventie van infecties bij mensen met (functionele) hypo- en asplenie (februari 2012), te raadplegen via Anti-CD20 (rituximab) Rituximab is de enige off-label -therapie die in de ASH-richtlijn van 2011 wordt gesuggereerd als mogelijke tweedelijnsbehandeling. 12 De effectiviteit, responsduur en toxiciteit van verschillende doseringen rituximab is echter nog onbekend Ongeveer 60% van de patiënten reageert positief op rituximab en ongeveer 40% bereikt vervolgens een CR. 28,29 De respons treedt meestal na 1-8 weken op en duurt ongeveer 2 maanden bij partiële reponders en 5 jaar bij 15-20% van de patiënten die initieel werden behandeld. 28,30,31 De meeste patiënten met een langdurige respons (>1 jaar) reageren later bij een recidief ook weer gunstig op een behandeling met rituximab. 126

6 Daarnaast is eerdere en betere respons gecorreleerd met een langdurige respons. In een open-label, prospectieve observationele fase II-studie met rituximab werd na 2 jaar bij 33% van de patiënten een trombocytenaantal 50 x 10 9 /l gevonden en bij 40% 30 x 10 9 /l, zonder dat aanvullende behandeling nodig was. 31 Meestal wordt een dosering van 375 mg/m 2 gebruikt, maar lagere doseringen kunnen ook effectief zijn. 32 Hoge responspercentages zijn recentelijk gerapporteerd voor de combinatie van dexamethason en rituximab als eerstelijnsbehandeling van ITP. 33 Recentelijk is een meta-analyse verschenen waarin een initiële respons van 57% en een meer dan 5 jaar aanhoudende respons van 21% wordt beschreven na behandeling met rituximab. De respons bleek onafhankelijk te zijn van de splenectomiestatus. 34 Vergelijkbare initiële responspercentages van 57% worden beschreven in de metaanalyse van Sophie Auger et al., waar alleen naar patiënten is gekeken die nog geen splenectomie hebben ondergaan. 35 Trombopoëtine-receptoragonisten: romiplostim en eltrombopag Trombopoëtine (TPO)-receptoragonisten zijn geïndiceerd en worden als tweedelijnsbehandeling aanbevolen voor patiënten na splenectomie en voor patiënten die een contra-indicatie hebben voor splenectomie. 12,36 TPO-receptoragonisten stimuleren de aanmaak van trombocyten en veroorzaken geen immuunmodulatie. TPO is de primaire groeifactor voor de aanmaak van trombocyten Een aantal werkzame TPO-receptoragonisten is ontwikkeld Romiplostim (Nplate ) dient subcutaan te worden toegediend in een dosis van 1-10 μg/kg per week. 38 Eltrombopag (Revolade ) wordt oraal gegeven in een dosis van 50 of 75 mg/dag. 41 Zowel Nplate als Revolade zijn door de Europese Commissie goedgekeurd voor gebruik in de landen van de Europese Unie. De resultaten van fase I-III-studies laten zien dat romiplostim een algehele respons geeft van 79% bij patiënten die een splenectomie hebben ondergaan en bij 88% van de patiënten zonder splenectomie. 40 Vergelijkbare resultaten worden bij de behandeling met eltrombopag gevonden. 41,42 Bij 87% van de patiënten die met romiplostim werden behandeld kon de gelijktijdig gegeven ITP-behandeling worden verminderd of gestopt. Follow-upstudies lieten een aanhoudende respons zien van meer dan 4 jaar. Bijwerkingen zijn over het algemeen gering, maar ongerustheid is ontstaan door de constatering van een toename van reticulinevezels in het beenmerg bij 10 van de 271 patiënten die met romiplostim en 7 van de 117 patiënten die met eltrombopag zijn behandeld. 43 Langetermijnstudies, met vervolgbeenmergonderzoek, moeten het klinisch belang van deze observaties aantonen. TPO-receptoragonisten moeten als onderhoudsbehandeling worden gegeven. Het streven is om met een minimale dosering een veilig trombocytenaantal (bijvoorbeeld >50 x 10 9 /l) te bereiken. Beenmergonderzoek en onderzoek naar de aanwezigheid van TPO-receptoragonistantistoffen is geïndiceerd als steeds hogere doseringen nodig zijn om het trombocytenaantal van de patiënt te handhaven. Een recidief trombocytopenie treedt vrijwel altijd op na het staken van de behandeling. Bij recidief na splenectomie Bij recidief ITP na splenectomie moet aanwezigheid van een bijmilt worden uitgesloten. Indien een bijmilt is uitgesloten, kan eerst worden geprobeerd, bij exacerbaties met hemorrhagische diathese, of patiënt te behandelen is met intermitterend kortdurend prednisolon. Indien dit niet voldoende succesvol is zijn TPO-receptoragonisten geïndiceerd. De volgende therapieën hebben over het algemeen een lage responskans: - Azathioprine: mg/dag p.o. (minimaal 4 maanden geven). Responskans 45%. 42 Bij respons: dosis langzaam verminderen tot de laagste dosis die werkzaam is. - Ciclosporine: klinisch effect bij >80% van de patiënten die resistent is op eerstelijnsbehandeling, waarvan 42% een complete respons bereikt. 43 Starten met 4-5 mg/kg/dag verdeeld over 2 doses gedurende minimaal 6 weken. Bij effect proberen te verminderen naar 3 mg/kg/dag. Bij staken volgt vrijwel altijd recidief. - Cyclofosfamide: mg/dag p.o. of 600 mg/ m 2 1 x/4 weken i.v. (minimaal 3 maanden geven). Responskans 24-85%. 44,45 Bij effect: dosisreductie. - Danazol: starten met 400 mg/dag, verhogen naar mg/dag gedurende 2 maanden. Bij respons verminderen naar laagst werkzame dosis. Responskans 60-67% Dapsone: matige steroïdsparende behandeling, die splenectomie 32 maanden kan uitstellen

7 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 4 Dosering mg (1-1,5 mg/kg) (minimaal 3 maanden geven), bij respons verminderen tot 0,5-1 mg/kg. - Mycofenolaatmofetil: mg/dag. Algehele responskans 78% en 39% bij refractaire ITP-patiënten. 48,49 - Vincristine 2 mg/week i.v. (minimaal 3 x). - Anti-D-immuunglobuline: alleen te gebruiken bij Rh-positieve, niet-gesplenectomeerde patiënten. Dosis: 50 mg/kg eenmalig. Trombocytenstijging treedt op na 1-3 dagen en houdt ongeveer 2 weken aan. Bijwerkingen: hemoglobinedaling van gemiddeld 0,5 mmol/l, optredend 1-14 dagen na toediening. Positieve DAT. Zwangerschap en ITP Tijdens zwangerschap is de differentiaaldiagnose van een trombocytopenie: - Zwangerschapstrombocytopenie, waarbij het trombocytenaantal over het algemeen tussen 70 x 10 9 /l en 100 x 10 9 /l ligt. - Pre-eclampsie. - HELLP-syndroom. Hierbij moet ook bloeddrukcontrole worden gedaan, ATIII, leverenzymen worden bepaald en worden gecontroleerd op proteïnurie. - Trombocytopenie bij een asymptomatische zwangere vrouw met een trombocytenaantal >100 is waarschijnlijk geen ITP en behoeft meestal geen nadere actie. Therapie Bij trombocyten <20 x 10 9 /l of <30 x 10 9 /l met bloedingsneiging moeten corticosteroïden en IVIG worden gegeven. Na opladen met IVIG geeft men wekelijks 1 g/kg. Zonder bloedingsneiging kan worden volstaan met corticosteroïden. Overige therapieën zijn potentieel teratogeen. Bij non-responders met een trombopenie <20 x 10 9 /l, die gepaard gaat met bloedingen, moet (in het tweede trimester) een splenectomie worden verricht. Het trombocytenaantal waarnaar voor de partus wordt gestreefd is >50 x 10 9 /l. De bevalling moet klinisch plaatsvinden en de neonaat dient te worden gecontroleerd. De kans op een trombopenie <50 x 10 9 /l is ongeveer 12%, ongeacht het trombocytenaantal van de moeder (die zelfs normaal kan zijn). In principe wordt geen epidurale analgesie gegeven (zie ook CBO-consensus). Kunstverlossing dient zo veel mogelijk te worden vermeden (zie ook NVOG-standaard). Bij een splenectomie bij een laag maternaal trombocytenaantal stijgt de kans op neonatale trombopenie. Er is ongeveer 1% kans op ernstige perinatale bloedingen. Neonatale trombocytopenie kan zich tot 1 week post-partum ontwikkelen, met een nadir op dag 4. ITP-registratie Er is een ITP case registry geïnstalleerd ( Het is van groot belang om niet alleen nieuwe cases hierop te registreren maar ook om alle tweede- en derdelijns- failures en nieuwe behandelingen hierop te melden. Ook zal deze site van groot belang zijn om de post-marketingervaringen van nieuwe therapieën, die nu ook buiten studieverband plaatsvinden, te delen met de beroepsgroep. Conclusie De richtlijn ITP is op een aantal punten gereviseerd. De Helicobacter-pylori-test is aan het arsenaal van de Samenstelling werkgroep (kerngroep ITP) Dhr. dr. M.R. Schipperus, internist-hematoloog, HagaZiekenhuis (voorzitter), dhr. dr. B.J. Biemond, internist-hematoloog, Academisch Medisch Centrum, dhr. dr. P.A.W. te Boekhorst, internisthematoloog, Erasmus MC, mw. dr. S. Croockewit, internist, UMC St Radboud, dhr. dr. R. Fijnheer, internist-hematoloog, Meander Medisch Centrum en Universitair Medisch Centrum Utrecht, dhr. dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog, Atrium Medisch Centrum, dhr. dr. P. Joosten, internist-hematoloog, Medisch Centrum Leeuwarden, dhr. dr. H.R. Koene, internist-hematoloog, St. Antoniusziekenhuis Nieuwegein, dhr. dr. G. Vreugdenhil, internisthematoloog, Maxima Medisch Centrum, dhr. prof. dr. J.J. Zwaginga, internist-hematoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, dhr. dr. J. Wollersheim, transfusiearts, Sanquin. 128

8 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De diagnose immuungemedieerde trombocytopenie (ITP) berust op het uitsluiten van andere oorzaken van trombopenie. 2. De Helicobacter-pylori-test behoort tot het standaard diagnostisch arsenaal bij het vermoeden op ITP. 3. Beenmergonderzoek is, onafhankelijk van de leeftijd, niet geïndiceerd bij patiënten met een geïsoleerde trombocytopenie. 4. Splenectomie blijft de eerste keuze als tweedelijnsbehandeling bij ITP. Splenectomie dient nooit eerder dan 6 maanden na het stellen van de diagnose te worden verricht, aangezien zich nog spontane remissies kunnen voordoen in deze periode. 5. De trombopoëtinereceptoragonisten zijn zeer effectieve middelen die zijn geregistreerd voor de behandeling van patiënten die een splenectomie hebben ondergaan of een contra-indicatie hebben voor een splenectomie. 6. Rituximab kan eventueel off-label worden gebruikt als tweedelijnsbehandeling van ITP met een succeskans van 57% op korte termijn en 21% op lange termijn (>5 jaar). standaarddiagnostiek toegevoegd. Beenmergonderzoek is, onafhankelijk van de leeftijd, niet geïndiceerd bij patiënten die zich presenteren met een typisch beeld van ITP. Voorheen werd aanbevolen om bij patiënten ouder dan 65 jaar altijd een beenmergonderzoek te verrichten. Indien wel beenmergonderzoek wordt gedaan, verdient het aanbeveling ook een beenmergbiopsie te verrichten (zeker bij patiënten die eventueel met TPO-receptoragonisten zullen worden behandeld). Splenectomie blijft ook in deze richtlijn de eerste keuze voor tweedelijnstherapie, aangezien deze behandeling de enige kans op curatie biedt. De TPO-receptoragonisten kunnen worden gegeven na splenectomie of bij patiënten met een contra-indicatie voor splenectomie en worden gekenmerkt door een zeer hoog reponspercentage van meer dan 80%. Helaas moeten deze middelen meestal levenslang worden gegeven en zijn aan de behandeling hoge kosten verbonden. Rituximab is het enige anti-cd20-antilichaam waarvan resultaten zijn beschreven bij ITP-patiënten. De resultaten zijn derhalve niet vanzelfsprekend van toepassing op andere anti-cd20-antilichamen of biosimilars. Ondanks het feit dat rituximab niet is geregistreerd voor de behandeling van ITP wordt het als mogelijke off-label tweedelijnsbehandeling voor ITP genoemd. De langetermijnrespons (meer dan 5 jaar aanhoudend) van 21% na behandeling met rituximab ligt overigens beduidend lager dan die van de TPO-receptoragonisten. Referenties 1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113(11): Olsson B, Andersson PO, Jernas M, et al. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med 2003;9(9): Chang M, Nakagawa PA, Williams SA, et al. Immune thrombocytopenic purpura (ITP) plasma and purified ITP monoclonal autoantibodies inhibit megakaryocytopoiesis. Blood 2003;102(3): McMillan R, Wang L, Tomer A, et al. Suppression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood 2004;103(4): Houwerzijl EJ, Blom NR, Van der Want JJ, et al. Ultrastructural study shows morphologic features of apoptosis and para-apoptosis in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2004; 130(2): Zhang F, Chu X, Wang L, et al. Cell-mediated lysis of autologus platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Eur J Haematol 2006;76(5): Neylon AJ, Saunders PW, Howard MR, et al. Clinically significant newly 129

9 NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE 4 presenting autoimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based cohort of 245 patients. Br J Haematol 2003; 122(6): Segal JB, Powe NR. Prevalence of immune thrombocytopenia: analyses of administrative data. J Thromb Haemost 2006;4(11): Braester A. Pseudothrombocytopenia as a pitfall in the treatment of essential thrombocythemia. Eur J Haematol 2003;70(4): Liebman HA, Stasi R. Secondary immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol 2007;14(5): Jubelirer SJ, Harpold R. The role of the bone marrow examination in the diagnosis of immune thrombocytopenic purpura: case series and literature review. Clin Appl Thromb Hemost 2002;8(1): George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996;88(1): Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol 2003;120(4): Mak YK, Yu PH, Chan CH, et al. The management of isolated thrombocytopenia in Chinese adults: does bone marrow examination have a role at presentation? Clin Lab Haematol 2000;22(6): Jubelirer SJ, Harpold R. The role of the bone marrow examination in the diagnosis of immune thrombocytopenic purpura: case series and literature review. Clin Appl Thromb Hemost 2002;8(1): Mittal S, Blaylock MG, Culligan DJ, et al. A high rate of CLL phenotype lymphocytes in autoimmune haemolytic anemia and immune thrombocytopenic purpura. Haematologica 2008;93(1): Cohen YC, Djulbegovic B, Shamai-Lubovitz O, et al. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts. Arch Intern Med 2000;160(11): Cortelazzo S, Finazzi G, Buelli M, et al. High risk of severe bleeding in aged patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 1991;77(1): Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, et al. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 97(9): Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009;113(11): Bussel JB. Autoimmune thrombocytopenic purpura. Hematol Oncol Clin North Am 1990;4(1): Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood 2007; 109(4): Emilia G, Luppi M, Zucchini P, et al. Helicobacter pylori infection and chronic immune thrombocytopenic purpura: long-term results of bacterium eradication and association with bacterium virulence profiles. Blood 2007; 110(12): Logan RP, Delaney B. ABC of the upper gastrointestinal tract: epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection. BMJ 2001;323(7318): Schwartz J, Leber MD, Gillis S, et al. Long term follow-up after splenectomy performed for immune thrombocytopenic purpura (ITP). Am J Hematol 2003;72(2): Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, et al. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess longterm platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood 2004;104(9): Vianelli N, Galli M, De Vivo A, et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica 2005;90(1): Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007;146(1): Stasi R, Stipa E, Forte V, et al. Variable patterns of response to rituximab treatment in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2002;99(10): Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-cd20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2004;125(2): Godeau B, Porcher R, Fain O, et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of prospective multicenter phase 2 study. Blood 2008;112(4): Provan D, Butler T, Evangelista ML, et al. Activity and safety profile of lowdose rituximab for the treatment of autoimmune cytopenias in adults. Haematologica 2007;92(12): Zaja F, Baccarani M, Mazza P, et al. Dexamethasone plus rituximab yields higher sustained response rates than dexamethasone monotherapy in adults with primary immune trombocytopenia. Blood 2010;115(14): Patel VL, Mahévas M, Lee SY, et al. Outcome at 5 year following response to rituximab therapy in children and adults with immune trombocytopenia (ITP). Blood 2012;119(25): Auger S, Duny Y, Rossi JF, et al. Rituximab before splenectomy in adults with primary idiopathic trombocytopenic purpura: a meta-analysis. Br J Hematol 2012;158: Schipperus M, Fijnheer R. New therapeutic options for immune trombocytopenia. Neth J Med 2011;69(11/12): Kaushansky K. Thrombopoietin: the primary regulator of megakaryocyte and platelet production. Thromb Haemost 1995;74(1): Bussel JB, Kuter DJ, George JN, et al. AMG 531, a thrombopoiesisstimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006;355(16): Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood 2007;109(11): Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371(9610): Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007;357(22): 130

10 Bussel JB, Provan D, Shamsi T, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 373(9664): Bussel JB, Kuter DJ, Pullarkat V, et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in trombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2009;113(10): Quiquandon I, Fenaux P, Caulier MT, et al. Re-evaluation of the role of azathioprine in the treatment of adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a report on 53 cases. Br J Haematol 1990;74(2): Emilia G, Morseli M, et al. Long-term salvage therapy with cyclosporin A in refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2002;99(4): Verlin M, Laros RK Jr. Penner JA. Treatment of refractory thrombocytopenic purpura with cyclophosphamine. Am J Hematol 1976;1(1): Reiner A, Gemsheimer T, Slichter SJ. Pulse cyclophosphamide therapy for refractory autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood 1995;85(2): Maloisel F, Andres E, Zimmer J, et al. Danazol therapy in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: long-term results. Am J Med 2004;116(9): Hernandez F, Linares M, Colomina P, et al. Dapsone for refractory chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1995;90(2): Provan D, Moss AJ, Newland AC, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil as single-agent therapy for refractory immune thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 2006;81(1): Kotb R, Pinganaud C, Trichet C, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in adult refractory auto-immune cytopenias: a single center preliminary study. Eur J Haematol 2005;75(1):60-4. Ontvangen 15 april 2013, geaccepteerd 2 mei