Uw brief van Uw kenmerk Datum 13 april 2010 Farmatec/FZ augustus 2010

Transcriptie

1 Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus EJ Den Haag Uw brief van Uw kenmerk Datum 13 april 2010 Farmatec/FZ augustus 2010 Ons kenmerk Behandeld door Doorkiesnummer ZA/ M. van der Graaff (020) Onderwerp CFH rapport 10/16: eltrombopag (Revolade ) Geachte heer Klink, In uw brief van 13 april 2010 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ) verzocht een beoordeling uit te voeren over de vraag of het middel eltrombopag (Revolade ) onderling vervangbaar is met een middel dat is opgenomen in het verzekerde pakket. De Commissie Farmaceutisch Hulp (CFH) van het CVZ heeft de inhoudelijke beoordeling inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het CFH-rapport 10/16 dat als bijlage is toegevoegd. Op basis van dit oordeel van de CFH heeft het CVZ zijn advies over opname van eltrombopag (Revolade ) in het verzekerde pakket vastgesteld. Eltrombopag is geregistreerd voor chronische immuun (idiopatische) trombocytopenische purpura (ITP) bij volwassenen die splenectomie hebben ondergaan en refractair zijn voor andere behandelingen. Het product is in de handel in de vorm van tabletten van 25 mg. De CFH heeft geoordeeld dat eltrombopag een gelijke therapeutische waarde heeft als romiplostim bij de behandeling van patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP), bij volwassen refractaire patiënten die splenectomie hebben ondergaan of gecontraïndiceerd zijn voor splenectomie. Eltrombopag is niet onderling vervangbaar met romiplostim vanwege een verschil in toedieningsweg. Op grond hiervan kan eltrombopag niet worden geplaatst op bijlage 1A. Een opname op lijst 1B is in principe mogelijk mits dit kostenneutraal kan plaatsvinden. Voor het uitvoeren van een farmaco-economische evaluatie is vrijstelling gegeven door VWS. De kosten van eltrombopag voor het farmaciebudget worden geraamd op 5,7 6,8 miljoen per jaar. Deze kosten worden naar verwachting gecompenseerd door substitutie van romiplostim. De kosten van eltrombopag en romiplostim zijn vergelijkbaar. Opname van eltrombopag op lijst 1B van het geneesmiddelenvergoedingssysteem zal daarom budgetneutraal zijn. CVZ concludeert dat eltrombopag in aanmerking komt voor opname op lijst 1B. Hoogachtend, dr. P.C. Hermans Voorzitter Raad van Bestuur

2 Rapport CFH-rapport 10/16 eltrombopag (Revolade ) Vastgesteld in de CFH-vergadering van 23 augustus 2010 Uitgave College voor zorgverzekeringen Postbus AH Diemen Fax (020) info@cvz.nl Internet Volgnummer Afdeling Zorg Advies Auteur Dr. M. van der Graaff Doorkiesnummer Tel. (020)

3 Inhoud: pag. Samenvatting 1 1. Inleiding 1 2. Nieuwe chemische verbinding 1 2.a. eltrombopag (Revolade ) 1 2.a.1. Voorstel fabrikant 1 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS 1 2.a.3. Beoordeling critera onderlinge vervangbaarheid 2 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid 2 2.a.5. Conclusie plaats in het GVS 2 2.a.6. Therapeutische waardebepaling 3 2.a.7. Conclusie therapeutische waarde 3 2.a.8. Beoordeling doelmatigheid 3 2.b. Kostenconsequentieraming 4 3. Conclusie Bijlage(n) 1. Brief van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en sport dd. 13 april Farmacotherapeutisch rapport Revolade 3. Kostenconsequentieraming Revolade

4 1. Inleiding In de brief van 13 april 2010 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de voorzitter van het College voor zorgverzekeringen een inhoudelijke toetsing uit te voeren over Revolade. 2. Nieuwe chemische verbinding Samenstelling Geregistreerde indicatie 2.a. eltrombopag (Revolade ) Tablet 25 mg voor oraal gebruik - Chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) bij volwassenen die splenectomie hebben ondergaan en refractair zijn op andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobulines). - Eltrombopag kan worden overwogen als tweedelijnsbehandeling bij volwassenen die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is. 2.a.1. Voorstel fabrikant De fabrikant acht eltrombopag niet onderling vervangbaar met de andere trombopoëtine agonist, romiplostim, en stelt voor om eltrombopag te plaatsen op lijst 1B van de Regeling Zorgverzekering. 2.a.2. Beoordeling opname in het GVS Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen moet eerst worden beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen. Voor toetsing van de onderlinge vervangbaarheid komt romiplostim in aanmerking. Eltrombopag en romiplostim zijn beide TPO-receptor agonisten en geïndiceerd als derdelijnstherapie voor patiënten met splenectomie die refractair zijn op andere behandelingen, zoals corticosteroïden en immunoglobulines. Ook zijn beide geregistreerd als tweedelijnsbehandeling bij volwassenen die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is. Voor deze ITPpatiënten zijn geen andere geregistreerde behandelingen beschikbaar. Gelijksoortig indicatiegebied 2.a.3. Beoordeling critera onderlinge vervangbaarheid Eltrombopag en romiplostim zijn beide geregistreerd voor Chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) bij volwassenen die splenectomie hebben ondergaan en refractair zijn op andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobulines) en kunnen worden overwogen als tweedelijnsbehandeling bij volwassenen die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een Pagina 1 van 4

5 chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is. Conclusie: Het indicatiegebeid is gelijksoortig. Gelijke toedieningsweg Eltrombopag wordt oraal toegediend. Romiplostim wordt door middel van een injectie toegediend, waarbij systemisch het gewenste effect wordt bereikt. Conclusie: De toedieningsweg is verschillend. Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie Eltrombopag en romiplostim zijn bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie. De middelen zijn niet geregistreerd voor gebruik bij kinderen. Conclusie: Er is sprake van dezelfde leeftijdscategorie. Klinische relevante verschillen in eigenschappen Voor de klinisch relevante verschillen in eigenschappen wordt verwezen naar het beoordelingsrapport. Deze worden bovendien behandeld onder paragraaf 2.a.6. 2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid Eltrombopag is niet onderling vervangbaar met romiplostim vanwege verschil in toedieningsweg. 2.a.5. Conclusie plaats in het GVS Op grond van bovenstaande kan eltrombopag niet worden geplaatst op bijlage 1A. Bekeken moet worden of eltrombopag in aanmerking komt voor opname op bijlage 1B. 2.a.6. Therapeutische waardebepaling Een uitgebreide beschrijving van de therapeutische waarde bepaling vindt u in het farmacotherapeutisch rapport van eltrombopag. Gunstige effecten. Zowel eltrombopag als romiplostim verhogen de bloedplaatjesaantallen significant in patiënten met refractaire ITP. In patiënten behandeld met eltrombopag nam de incidentie van bloedingen (WHO graad 1-4) af vergeleken met placebo. In de romiplostim studies zijn de bloedingen niet meegenomen als effectiviteitparameter, maar gemeld als bijwerkingen. Er werden geen statistisch significante verschillen in klinisch relevante bloedingen waargenomen in de romiplostim studies. In zowel de eltrombopag als de romiplostimstudies werd een relatie gevonden tussen de hoogte van de bloedplaatjesaantallen en het optreden van bloedingen, alle bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 10 9 /l. Ongunstige effecten. Het bijwerkingen- en risicoprofiel van eltrombopag is gelijkwaardig met de profielen van romiplostim. De bijwerkingen die niet overeenkomen zijn bij eltrombopag alopecia, cataract en verhoogde leverenzymen en bij romiplostim aandoeningen op injectieplaats, influenza, asthenie, pyrexie, duizeligheid, ecchymose en blozen. Pagina 2 van 4

6 Daarnaast is bij eltrombopag een risico op hepatoxiciteit aanwezig. Bij romiplostim is er een risico op immunogeniciteit. Ervaring. Romiplostim is een jaar eerder geregistreerd dan eltrombopag, echter de ervaring voor beide middelen is beperkt. Toepasbaarheid. Er zijn verschillen in toepasbaarheid tussen eltrombopag en romiplostim. Bij patiënten die eltrombopag gebruiken is een regelmatige controle van de leverfunctie noodzakelijk en dient op cataract gecontroleerd te worden. Bovendien zijn een aantal interacties met andere geneesmiddelen of producten mogelijk. Voor romiplostim is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Gebruiksgemak. Eltrombopag tabletten worden éénmaal per dag ingenomen tenminste vier uur voor of na andere geneesmiddelen of producten zoals maagzuurremmers, melkproducten, of minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten. Romiplostim wordt éénmaal per week toegediend als subcutane injectie. Het gebruiksgemak van eltrombopag en romiplostim is gelijkwaardig. 2.a.7. Conclusie therapeutische waarde Bij de behandeling van patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) bij volwassen refractaire patiënten die splenectomie hebben ondergaan of gecontraïndiceerd zijn voor splenectomie heeft eltrombopag een gelijke therapeutische waarde als romiplostim. 2.a.8. Beoordeling doelmatigheid Voor het uitvoeren van een farmaco-economische evaluatie is vrijstelling gegeven door VWS. 2.b. Kostenconsequentieraming De kosten van eltrombopag voor het farmaciebudget worden geraamd op 5,7 6,8 miljoen per jaar. Deze kosten worden gecompenseerd door substitutie van romiplostim. De kosten van eltrombopag en romiplostim zijn vergelijkbaar. Opname van eltrombopag op lijst 1B van het geneesmiddelenvergoedingssysteem zal daarom budgetneutraal zijn. Pagina 3 van 4

7 3. Conclusie Bij de behandeling van patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) bij volwassen refractaire patiënten die splenectomie hebben ondergaan of gecontraïndiceerd zijn voor splenectomie heeft eltrombopag een gelijke therapeutische waarde als romiplostim. Opname van eltrombopag op lijst 1B van het geneesmiddelenvergoedingssysteem zal daarom budgetneutraal zijn. De Voorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp De Secretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp Prof. dr. J.H.M. Schellens Dr. M. van der Graaff Pagina 4 van 4

8 Farmacotherapeutisch rapport eltrombopag (Revolade ) bij de indicatie 'Immuun (Idiopathische) trombocytopenische purpura Eltrombopag (Revolade ) tablet 25 mg voor oraal gebruik. Geregistreerde indicatie. - Chronische immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) bij volwassenen die splenectomie hebben ondergaan en refractair zijn voor andere behandelingen (bv. corticosteroïden en immunoglobulines). - Eltrombopag kan worden overwogen als tweedelijnsbehandeling bij volwassenen die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is. Dosering. Startdosering 50 mg 1x/dag. De dosis aanpassen tot een bloedplaatjesaantal van 50 x 10 9 /l wordt bereikt. Niet hoger dan 75 mg/dag doseren. De bloedplaatjesaantallen wekelijks controleren totdat een stabiel aantal bloedplaatjes ( 50 x 10 9 /l gedurende 4 weken) is bereikt. Daarna maandelijks controleren. Onderhoudsdosering: Bloedplaatjesaantal < 50 x 10 9 /l: verhoog de dagelijkse dosering met 25 mg tot een maximum van 75 mg 1x/dag. 50 x 10 9 /l tot 150 x 10 9 /l: Geen dosisaanpassing (gebruik de laagst mogelijke dosering). 150 x 10 9 /l tot 250 x 10 9 /l: verlaag de dosering met 25 mg. > 250 x 10 9 /l: eltrombopag staken en de frequentie van controle op het aantal bloedplaatjes verhogen naar tweemaal per week. Indien 100 x 10 9 /l hervat de behandeling met een met 25 mg verminderde dagelijkse dosering. Werkingsmechanisme. Eltrombopag is een klein moleculaire (non-peptide) trombopoëtine (TPO) receptor agonist. Eltrombopag bindt aan de TPO receptor op een plaats die verschillend is van endogeen TPO. Door binding aan de TPO-receptor wordt de groei en volwassenheidsfase van megakaryocyten gestimuleerd, resulterend in een toename van bloedplaatjesproductie. Bijzonderheden. Eltrombopag is geregistreerd als weesgeneesmiddel. Samenvatting therapeutische waarde Gunstige effecten. Zowel eltrombopag als romiplostim verhogen de bloedplaatjesaantallen significant in patiënten met refractaire ITP. In patiënten behandeld met eltrombopag nam de incidentie van bloedingen (WHO graad 1-4) af vergeleken met placebo. In de romiplostim studies zijn de bloedingen niet meegenomen als effectiviteitparameter, maar gemeld als bijwerkingen. Er werden geen statistisch significante verschillen in klinisch relevante bloedingen waargenomen in de romiplostim studies. In zowel de eltrombopag als de romiplostimstudies werd een relatie gevonden tussen de hoogte van de bloedplaatjesaantallen en het optreden van bloedingen, alle bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 10 9 /l. Ongunstige effecten. Het bijwerkingen- en risicoprofiel van eltrombopag is gelijkwaardig met de profielen van romiplostim. De bijwerkingen die niet overeenkomen zijn bij eltrombopag alopecia, cataract en verhoogde leverenzymen en bij romiplostim aandoeningen op injectieplaats, influenza, asthenie, pyrexie, duizeligheid, ecchymose en blozen. Daarnaast is bij eltrombopag een risico op hepatoxiciteit aanwezig. Bij romiplostim is er een risico op immunogeniciteit. Pagina 1 van 16

9 Ervaring. Romiplostim is een jaar eerder geregistreerd dan eltrombopag, echter de ervaring voor beide middelen is beperkt. Toepasbaarheid. Er zijn verschillen in toepasbaarheid tussen eltrombopag en romiplostim. Bij patiënten die eltrombopag gebruiken is een regelmatige controle van de leverfunctie noodzakelijk en dient op cataract gecontroleerd te worden. Bovendien zijn een aantal interacties met andere geneesmiddelen of producten mogelijk. Voor romiplostim is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Gebruiksgemak. Eltrombopag tabletten worden éénmaal per dag ingenomen tenminste vier uur voor of na andere geneesmiddelen of producten zoals maagzuurremmers, melkproducten, of minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten. Romiplostim wordt éénmaal per week toegediend als subcutane injectie. Het gebruiksgemak van eltrombopag en romiplostim is gelijkwaardig. Eindconclusie. Bij de behandeling van patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) bij volwassen refractaire patiënten die splenectomie hebben ondergaan of gecontraïndiceerd zijn voor splenectomie heeft eltrombopag een gelijke therapeutische waarde als romiplostim. 1. Aandoening Ontstaanswijze. Immuun (idiopathisch) Trombocytopenische Purpura (ITP), ook wel auto-immuuntrombocytopenische purpura genoemd, is een auto-immuunziekte waarbij trombocyten beladen met autoantistoffen worden afgebroken door macrofagen in de milt. Bovendien kan de binding van de autoantistoffen aan het membraan de trombocytenfunctie verminderen en spelen aanmaakstoornissen van trombocyten en T-cel gemedieerde processen een rol. Hierdoor ontstaan lage aantallen bloedplaatjes (trombocytopenie) en verhoogde bloedingsneiging. De diagnose ITP wordt per uitsluiting gesteld. ITP wordt naar de duur van de ziekte ingedeeld in de acute en de chronische vorm. De acute vorm duurt per definitie korter dan 6 maanden (NVvH 2009). In de in 2010 verschenen richtlijn van de NVvH is de nieuwe categorie persisterende vorm toegevoegd: acute ITP, persisterende ITP (3-12 maanden) en chronische ITP (> 12 maanden). 1,2 Acute ITP treedt vooral op bij kinderen in aansluiting op een virale of bacteriële infectie. Meestal duurt de trombopenie slechts enkele weken en vindt er spontane, volledige genezing plaats. Bij volwassenen is spontane remissie zeldzaam en heeft ITP veel vaker een chronisch beloop. Symptomen/Ernst. De ernst van de bloeding is afhankelijk van de mate van trombocytopenie en kan variëren van kleine puntvormige huidbloedingen (petechiën) en slijmvliesbloedingen tot bloedingen in het maagdarmkanaal en hersenbloedingen. Prevalentie/incidentie. Er zijn beperkte Nederlandse gegevens over incidentie en prevalentie van ITP. Volgens de PHARMO database is de prevalentie in Nederland 2,4 per personen. 3 Schattingen van de prevalentie bij volwassenen in Duitsland en UK zijn resp. 3,2 en 3,5 per per jaar 4. Bij volwassenen komt ITP 1,7x meer bij vrouwen voor dan bij mannen. 4 Behandeling. Het doel van de behandeling met romiplostim in refractaire ITP patiënten is de trombocyten aantallen te verhogen om bloedingen te voorkomen. Behandeling van ITP patiënten dient overwogen te worden wanneer het trombocytenaantal onder de 30 x 10 9 /l daalt. 5 Onder deze waarde hebben ITP patiënten een verhoogd risico op levensbedreigende bloedingen. 6 Persisterende ITP wordt behandeld als chronische ITP. 1 In januari 2010 is een internationaal consensus rapport voor de behandeling van ITP gepubliceerd (Provan et al. 2 ). Eveneens in januari 2010 is een Nederlandse ITP richtlijn verschenen van de Nederlandse Vereniging voor Haematologie (NVvH). 1 Eerstelijnstherapie De eerstelijnstherapie bij ITP bestaat uit het geven van corticosteroïden. 1,2,7 Corticosteroïden remmen de afbraak van met autoantilichamen beladen trombocyten in de milt door Pagina 2 van 16

10 receptorblokkade en hebben tevens een immuunsuppressief effect. 4,5 Intraveneus immuunglobuline (IVIg) heeft een tijdelijk effect van niet meer dan 3 à 4 weken. Een algemene afspraak is dat IVIg gebruikt wordt in spoedeisende situaties en ter voorbereiding op een operatie. 4 Eerstelijnstherapie is slechts in ongeveer 30% van de gevallen effectief op lange termijn. 8 Tweedelijnstherapie Voor patiënten die niet op eerstelijnsbehandeling reageren, is splenectomie de meest effectieve therapie. Het resulteert bij 60-73% van de patiënten in een persisterende remissie 1,2. Bij ITP worden trombocyten beladen met autoantistoffen afgebroken door macrofagen in de milt, daarom wordt door de milt te verwijderen de afbraak van bloedplaatjes beperkt. 30 % van de bloedplaatjes worden in de milt geproduceerd. Het verwijderen van de milt is de meest effectieve en misschien ook de enige curatieve behandeling en is daardoor geïndiceerd na het falen van de eerstelijnstherapie. 6 De respons op splenectomie is moeilijk te voorspellen, 20-34% van de patiënten is refractair na splenectomie. 1,2,8,9 Het verwijderen van de milt heeft nadelen, zoals comorbiditeit, bloedingen, trombose en een verhoogd risico op infecties (pneumokokken, Haemophilus influenzae of meningokokken). Derdelijnstherapie Als derdelijnstherapie wordt rescue medicatie toegepast zoals additionele corticosteroïden, immunoglobuline en trombocytentransfusies. 10 Sinds februari 2009 is romiplostim (s.c.) geregistreerd voor refractaire chronische ITP. Romiplostim is net als eltrombopag een TPOreceptor agonist. Vaak worden ook off-label therapieën toegepast, zoals rituximab, azathioprine en danazol. 5 De effectiviteit en toxiciteit van verschillende doseringen rituximab worden onderzocht in de HOVON-64 studie. 1 De ITP-richtlijn 2010 geeft aan dat buiten onderzoeksverband de trombopoëtine-receptor agonisten de voorkeur hebben Beoordelingsmethode 2a Keuze vergelijkende behandeling Eltrombopag en romiplostim zijn beide TPO-receptor agonisten en geïndiceerd als derdelijnstherapie voor patiënten met splenectomie die refractair zijn op andere behandelingen, zoals corticosteroïden en immunoglobulines. Ook zijn beide geregistreerd als tweedelijnsbehandeling bij volwassenen die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is. Voor deze ITP-patiënten zijn geen andere geregistreerde behandelingen beschikbaar. Eltrombopag (orale klein moleculaire non-peptide) dient daarom vergeleken te worden met romiplostim s.c. (eiwit geproduceerd door recombinant DNA-technologie). 2b Verantwoording literatuuronderzoek Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de 1B-tekst van het registratiedossier, de EPAR en van onderzoeken die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften. Een literatuuronderzoek werd uitgevoerd in de bestanden van Medline, Embase en Cochrane op 15 juni De volgende zoektermen werden gebruikt: eltrombopag, ITP, romiplostim, idiopathic thrombocytopenic purpura. Er werden geen relevante trials gevonden die niet in het dossier aanwezig waren. Tabellen 1-3 geven weer welke van de gevonden studies en andere bronnen zijn gebruikt. Pagina 3 van 16

11 Tabel 1. Klinische studies die zijn betrokken in de beoordeling 1 e auteur onderzoeksopzet patiënten interventie en jaar van publicatie (level of evidence) n kenmerken en controle duur (wk) primaire en secundaire uitkomstmaten Bussel, RAISE studie (EPAR) 12 Dubbelblind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd (A2) Dubbelblind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd (A2) 114 Volwassenen met chronische ITP (min. 6 maanden) en bloedplaatjesaantal < 30 x 10 9 /l en één of meer eerdere ITP behandelingen (39% splenectomie) 197 Volwassenen met chronische ITP (volgens ASH/BCSH* richtlijnen) en bloedplaatjesaantal < 30 x 10 9 /l en één of meer eerdere ITP behandelingen (36% splenectomie) Standaard behandeling plus oraal eltrombopag 50 mg 1x/dag n=76 of placebo n=38. Indien na 3 wk < 50 x 10 9 /l dosis verhoging 75 mg Standaard behandeling plus oraal eltrombopag 50 mg 1x/dag of placebo (2:1). Indien na 3 wk < 50 x 10 9 /l: 75 mg, indien >200 x 10 9 /l: 25 mg 6 wk Primair: Aantal (%) patiënten met bloedplaatjesaantal 50 x 10 9 /l op dag 43 (na 6 weken). Secundair: o.a. totaal bloedplaatjesaantal en incidentie van bloedingen en veiligheid. 26 wk Primair: odds (kans) voor het behalen van bloedplaatjesaantal 50 x 10 9 /l en 400 x 10 9 /l Secundair: o.a.aantal patiënten met verhogen of verlagen van rescuetherapie, maximale duur van respons, incidentie van bloedingen en kwaliteit van leven Kuter, Twee studies Onderzoek 1: Dubbelblind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd (A2) 62 Volwassenen met refractaire chronische ITP (volgens ASH/BCSH* richtlijnen) zonder splenectomie. Bloedplaatjesaantal < 30 x 10 9 /l Standaard behandeling plus subcutaan romiplostim begindosering 1µg/kg per week Indien < 50 x 10 9 /l of >200 x 10 9 /l: dosis aanpassen met ± 1µg/kg 24 wk Primair: Aantal (%) patiënten met duurzame bloedplaatjes respons Secundair: Algehele bloedplaatjesrespons Vermindering van comedicatie en aantal patiënten met rescuetherapie, veiligheid en kwaliteit van leven. Onderzoek 2: idem 63 Refractaire chronische ITP* patiënten met splenectomie en bloedplaatjesaantal < 30 x 10 9 /l idem 24 wk * Chronische ITP gediagnosticeerd volgens American Society for Hematology/British Committee for Standards in Hematology (ASH/BCSH) richtlijnen 10 Tabel 2. Klinische studies die niet zijn betrokken in de beoordeling 1 e auteur en jaar van publicatie [ref] reden van verwerpen Eltrombopag: Bussel, Eltrombopag: REPEAT vervolg studie Eltrombopag: EXTEND studie Romiplostim: Bussel, idem Fase 2 dose-finding studie niet gepubliceerde open-label, eenarmige studie niet gepubliceerde open-label, eenarmige studie, nog niet afgerond Open-label, eenarmige studie Tabel 3. Andere bronnen die zijn gebruikt in de beoordeling titel [ref] uitgevende instantie EPAR eltrombopag EMA, Londen EPAR romiplostim EMA, Londen ITP richtlijn 10 januari Namens werkgroep: niet-oncologische hematologie van de Nederlandse Pagina 4 van 16

12 Provan et al Vereniging voor Hematologie (NVvH) International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia 3. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van eltrombopag is beoordeeld op de criteria gunstige effecten, ongunstige effecten, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak. 3a Gunstige effecten Uitkomstmaten In een concept paper on the need for a quideline on the clinical development of TPO receptor agonists for the treatment of ITP van juni 2010 geeft de EMA aan dat voor deze nieuwe behandelmethode voor ITP het van belang is om een richtlijn te ontwikkelen die beschrijft welke klinische data nodig zijn voor de risk/benefit evaluatie van TPO receptor agonisten. De EMA zal ook aangeven welke primaire uitkomstmaten van belang zijn. De draft richtlijn zal 2Q2011 klaar zijn. Het belang van een richtlijn komt naar voren bij de vergelijking tussen de eltrombopag- en romiplostimstudies. De uitkomstmaten komen niet goed overeen. In dit rapport zal de werkzaamheid beoordeeld worden aan de hand van de verhoging van trombocytenaantallen ( 50 x 10 9 /l) en het behouden van die toename, en gebruik van rescue medicatie. De effectiviteit kan worden beoordeeld aan de hand van de vermindering van het aantal bloedingen. Werkzaamheid Evidentie. In tabel 4 worden de primaire uitkomstmaten van de twee fase 3 studies van eltrombopag vermeld (Bussel et al, 2009 en de RAISE studie). Bovendien zijn de secundaire uitkomstmaten die overeenkwamen met die in de romiplostimstudies vermeld in de tabel. Zowel eltrombopag als romiplostim zijn geïndiceerd voor patiënten die splenectomie hebben ondergaan en refractair zijn op andere behandelingen. Om deze reden zijn ook de gegevens van alleen het aantal patiënten dat splenectomie had ondergaan beschreven in tabel 4. Tabel 4. Gunstige effecten van placebogecontroleerde fase 3 studies van eltrombopag bij patiënten met ITP Primair: Aantal patiënten met bloedplaatjesaantal 50 x 10 9 /l op dag 43 (na 6 weken) Bussel et al, RAISE studie (EPAR) 12 Eltrombopag (n = 73) Placebo (n = 37) 43 (59%) 6 (16%) Primair: odds ratio (OR) eltrombopag/placebo voor bloedplaatjesaantal 50 x 10 9 /l en 400 x 10 9 /l gedurende 26 wk Eltrombopag (n=135) 8.2 Placebo (n=62) - responders na 26 wk 70 (52%) 10 (16%) p-waarde p < OR: p<0.001 Primair eindpunt (zie Secundair: Aantal (%) boven): 50 x 10 9 /l op patiënten die dag 43. rescuetherapieën nodig 24 (18%) 25 (40%) Stratificatie: hadden a Zonder splenectomie 18/29 (62%) 2/13 (15%) Met splenectomie 25/44 (57%) 4/24 (17%) P-waarde Niet vermeld p=0.001 a Rescuebehandelingen werden gedefinieerd als behandelingen bedoeld om het trombocytenaantal per direct te verhogen: nieuwe ITP medicatie, verhogen van dosis standaard ITP-behandeling, trombocytentransfusies en/of splenectomie In tabel 5 worden de primaire en secundaire uitkomstmaten van de twee fase 3 studies van romiplostim vermeld (Kuter et al, 2008). 13 Pagina 5 van 16

13 Tabel 5. Gunstige effecten van placebogecontroleerde fase 3 studies van romiplostim bij patiënten met ITP Kuter et al, Onderzoek 1 Pat. zonder splenectomie Onderzoek 2 Pat. met splenectomie Combinatie onderzoek 1 & 2 Romiplostim (n=41) Placebo (n=21) Romiplostim (n=42) Placebo (n=21) Romiplostim (n=83) Placebo (n=42) Aantal patiënten met duurzame bloedplaatjesrespons a 25 (61%) 1 (5%) 16 (38%) 0 (0%) 41 (50%) 1 (2%) p-waarde <0,0001 0,0013 <0,0001 Aantal patiënten met algehele bloedplaatjesrespons b 36 (88%) 3 (14%) 33 (79%) 0 (0%) 69 (83%) 3 (7%) P-waarde <0,0001 <0,0001 <0,0001 Aantal patiënten die rescuetherapieën nodig hadden c 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%) P-waarde 0,001 0,0175 <0,0001 a Duurzame bloedplaatjes respons werd gedefinieerd als 50 x 10 9 /l gedurende ten minste 6 weken van de laatste 8 weken behandelperiode, zonder toediening van rescuetherapie (behandelperiode van 24 weken) b De algehele bloedplaatjesrespons wordt gedefinieerd als het bereiken van een duurzame of voorbijgaande bloedplaatjesrespons. Voorbijgaande trombocytenrespons werd gedefinieerd als wekelijkse trombocytenaantal 50 x 10 9 /l voor 4 of meer keer gedurende week 2-25 van het onderzoek maar zonder duurzame trombocytenrespons. c Rescuebehandelingen worden gedefinieerd als behandelingen bedoeld om trombocytenaantal per direct te verhogen. Patiënten die rescuemedicatie nodig hadden werden niet geclassificeerd als patiënten met duurzame plaatjesrespons. Rescuebehandelingen die in het onderzoek werden toegelaten waren IVIg, trombocytentransfusies, antidimmunoglobuline en corticosteroïden. Vergelijking werkzaamheid eltrombopag en romiplostim De inclusiecriteria van de fase 3 studies van eltrombopag en romiplostim komen grotendeels overeen. Echter bij romiplostim zijn in één studie patiënten met splenectomie en in de andere studie patiënten zonder miltverwijdering onderzocht. In het artikel van Kuter et al. zijn deze twee studies gecombineerd. Deze gecombineerde resultaten zijn te vergelijken met de studies van eltrombopag waar resp. 39% en 36% van de ingesloten patiënten een splenectomie hadden ondergaan. In de RAISE studie van eltrombopag bleef het percentage responders tussen week 6 en week 26 rond de 50%. In de romiplostim studies was na 6 weken een kleine variatie in responders waarneembaar. De metingen van het aantal responders op week 6, week 26 of gedurende 24 weken kunnen hierdoor vergeleken worden. In tabel 6 is om deze reden het aantal responders van de verschillende studies vermeld. Hieruit komt naar voren dat het verschil in het aantal responders tussen de actieve behandeling en placebo voor de eltrombopag studies 43% en 36% is en voor romiplostim 76%. Echter door de verschillende definities van de uitkomstmaten kunnen geen conclusies getrokken worden over een eventueel verschil in het aantal responders. Tabel 6. Aantal responders van placebogecontroleerde fase 3 studies van eltrombopag en romiplostim bij patiënten met ITP Bussel et al, RAISE studie (EPAR) 12 Kuter et al, combinatie studie 1 & 2 Eltrombopag (n = 73) Placebo (n = 37) Eltrombopag (n=135) Placebo (n=62) Romiplostim (n=83) Placebo (n=42) Aantal responders* 43 (59%) 6 (16%) 70 (52%) 10 (16%) 69 (83%) 3 (7%) verschil p-waarde 43% <0, % Niet vermeld 76% <0,0001 *bloedplaatjesaantal 50 x 10 9 /l op week 6 (Bussel et al.), op week 26 (RAISE studie) of gedurende minimaal 4x tijdens de behandel periode van 24 weken (duurzame of voorbijgaande respons, Kuter et al.) Splenectomie vs non-splenectomie patiënten (tabel 4 en 5) In de studie van Kuter et al. wordt een significant hoger (p=0.036) responspercentage van de duurzame respons voor de patiënten zonder splenectomie waargenomen (verschil tussen romiplostim en placebo 56%) vergeleken met patiënten met splenectomie (verschil tussen Pagina 6 van 16

14 romiplostim en placebo 38%). Kuter et al. verklaart dit doordat de patiënten met splenectomie bij aanvang van de studie ernstigere ITP hadden, meer (co-)medicatie voor ITP gebruikten en hogere dosis romiplostim nodig waren voor een eerste respons. In de studie met eltrombopag is geen significant verschil gevonden in het responspercentage tussen de patiënten met en zonder splenectomie. Beide middelen zijn geregistreerd voor patiënten die splenectomie hebben ondergaan. Bij patiënten met miltverwijdering is het verschil in respons ten opzichte van placebo voor beide middelen vergelijkbaar 38% (romiplostim) vs 40% (eltrombopag; tabel 4 en 5). Gebruik van rescuemedicatie (tabel 4 en 5) Zowel in de eltrombopag RAISE studie als in de romiplostim studies hadden significant minder patiënten rescuetherapieën nodig ten opzichte van placebo. In de patiënten behandeld met romiplostim had 23% van de patiënten rescuetherapie nodig vergeleken met 60% patiënten behandeld met placebo (p<0.0001). In de RAISE studie met eltrombopag was dit resp.18% vs 40% (p=0.001). Extrapolatie. Het lijkt dat romiplostim wat betreft het aantal responders effectiever is dan eltrombopag (tabel 6). Echter, door de verschillende definities van de uitkomstmaten kunnen geen conclusies getrokken worden over een eventueel verschil in het aantal responders. In een artikel in het tijdschrift Prescrire wordt echter wel gesuggereerd dat bij een indirecte vergelijking romiplostim effectiever blijkt te zijn dan eltrombopag. 17 Uit de gegevens in de tabellen komt naar voren dat zowel eltrombopag als romiplostim de bloedplaatjesaantallen significant verhogen in patiënten met refractaire ITP. In het internationale consensus rapport van Provan et al worden de gegevens van de fase 2 studie van eltrombopag (Bussel et al. 2007) 14 vergeleken met de gegevens van de romiplostim studies. In dit artikel worden eltrombopag en romiplostim als vergelijkbare behandelingen beschreven en wordt aangegeven dat de TPO-receptor agonisten de enige behandelingen voor refractaire ITP zijn waarbij in gerandomiseerde klinische studies is aangetoond dat zij effectief zijn. 2 Effectiviteit (bloedingen) Evidentie. In de eltrombopag studies is de incidentie van bloedingen als secundaire uitkomstmaat onderzocht. Daarbij werd gebruik gemaakt van de WHO bleeding scale: 1 Graad 0: geen bloeding Graad 1: petechiën Graad 2: mild bloedverlies (klinisch significant) Graad 3: ernstig bloedverlies waarbij bloedtransfusie nodig is Graad 4: bloedverlies met ernstige klinische consequenties Bussel et al : In de eltrombopag groep hadden op dag 43 minder patiënten bloedingen volgens de WHO schaal 1-4 dan in de placebo groep: resp. 20 (39%) vs 18 (60%) [95% BI ], p=0.029; tabel 7. Ook op elk moment tijdens de behandelingsperiode: 46 (61%) vs 30 (79%) [95% BI ], p= Er werden geen klinisch significante bloedingen gemeld indien de bloedplaatjesaantallen boven de 50 x 10 9 /l waren. RAISE studie (EPAR) 12 : Het aantal patiënten met bloedingssymptomen (WHO graad 1-4) en klinisch relevante bloedingen (WHO graad 2-4) was afgenomen met ongeveer 50% ten opzichte van de uitgangswaarde vanaf dag 15 tot aan het einde van de 6 maanden behandelduur met eltrombopag. Patiënten die gedurende 6 maanden een bloeding WHO graad 1-4 hadden werden gemeld in 79% van de eltrombopag behandelde patiënten en 93% in de patiëntengroep met placebo, p=0.012 (zie tabel 7). Voor de klinisch significante bloedingen WHO graad 2-4 was dit respectievelijk 33% en 53%, p=0.002 (1B-tekst en EPAR). Tabel 7. Resultaten WHO bleeding scale in placebogecontroleerde fase 3 studies van eltrombopag bij patiënten met ITP Secundair: Aantal (%) patiënten met bloedingen (WHO schaal 1-4) op dag 43 (na 6 weken) Bussel et al, RAISE studie (EPAR) 12 Eltrombopag 50 mg n=51 Placebo n=30 20 (39%) 18 (60%) Secundair: Aantal (%) patiënten met bloedingen (WHO schaal 1-4) op enig moment gedurende 6 maanden Eltrombopag n=135 Placebo n= (79%) 56 (93%) P-waarde p=0.029 p=0.012 Pagina 7 van 16

15 In de romiplostim studies zijn de bloedingen niet meegenomen als effectiviteiteindpunt, maar werden gemeld bij de veiligheidssectie. De bloedingen werden gemeld als bijwerkingen en werden ingedeeld volgens de ernst (Common Toxicity Criteria Adverse Events): Graad 1: mild, Graad 2: matig, Graad 3: ernstig (klinisch significant) Graad 4: levensbedreigend, Graad 5: fataal. Kuter et al In de twee placebo gecontroleerde fase 3 studies van romiplostim werden klinisch significante bloedingen (ernstig, levensbedreigend of fataal) gemeld in 5 van de 41(12%) patiënten in de placebo groep en 6 van de 84 (7%) in de romiplostim groep. In alle gevallen waren de trombocyten minder dan 20 x 10 9 /l (tabel 8). In de fase 3 ITP studies werden geen statistisch significante verschillen in de overall incidentie van bloedingen tussen met romiplostim en placebo behandelde patiënten waargenomen (61% placebo vs 57% romiplostim). 16 In een post hoc analyse kwam naar voren dat bloedingen van graad 2 of hoger werden gemeld door 15% van de met romiplostim behandelde patiënten en 34% van de met placebo behandelde patiënten (Odds Ratio;[romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0,14; 0,85)). Echter, een effect van romiplostim in de afname van bloedingen kan hieruit niet geconcludeerd worden. 16 Tabel 8. Resultaten van klinisch significante bloedingen gemeld als bijwerking in placebogecontroleerde fase 3 studies van romiplostim bij patiënten met ITP Romiplostim Kuter et al, 2009 Placebo n=84 n=41 klinisch significante bloedingen (gemeld als ernstige, levensbedreigende of fatale bijwerking) 6 (7%) 5 (12%) p-waarde p=0.36 Extrapolatie. De bloedingen gemeld in de eltrombopag en de romiplostim studies zijn gemeten volgens twee verschillende schalen en zijn niet onderling vergelijkbaar. Uit de eltrombopag studies komt naar voren dat er een associatie is tussen eltrombopag en vermindering van het aantal bloedingen. 12 Volgens de EPAR van romiplostim werd over het gehele klinische ITP-programma een omgekeerde relatie tussen het optreden van bloedingen en trombocytenaantallen waargenomen. 16 Alle klinisch significante ( graad 3) bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 30 x 10 9 /l. Alle bloedingen graad 2 traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 10 9 /l. Er werd geen statistisch significant verschil in de incidentie van klinisch relevante bloedingen ( graad 3) gevonden in de gerandomiseerde studies bij deze kleine patiëntenaantallen. Door de relatie tussen het optreden van bloedingen en een laag trombocytenaantal zou geconcludeerd kunnen worden dat verhogen van de bloedplaatjesaantallen door TPO-receptor agonisten baat kan hebben voor ITP patiënten. Conclusie. Zowel eltrombopag als romiplostim verhogen de bloedplaatjesaantallen significant in patiënten met refractaire ITP. In patiënten behandeld met eltrombopag nam de incidentie van bloedingen (WHO graad 1-4) af vergeleken met placebo. In de romiplostim studies zijn de bloedingen niet meegenomen als effectiviteitparameter, maar gemeld als bijwerkingen. Er werden geen statistisch significante verschillen in klinisch relevante bloedingen waargenomen in de romiplostim studies. In zowel de eltrombopag als de romiplostimstudies werd een relatie gevonden tussen de hoogte van de bloedplaatjesaantallen en het optreden van bloedingen, alle bloedingen traden op bij trombocytenaantallen < 50 x 10 9 /l. 3b Ongunstige effecten Evidentie. Verschillen in bijwerkingen De bijwerkingen die zeer vaak en vaak gemeld zijn bij patiënten behandeld met eltrombopag en romiplostim komen grotendeels overeen (tabel 9). De verschillen beperken zich tot alopecia, cataract en verhoogde leverenzymen die bij patiënten behandeld met eltrombopag vaak zijn Pagina 8 van 16

16 gemeld en aandoeningen op injectieplaats, influenza, asthenie, pyrexie, duizeligheid, ecchymose en blozen die bij patiënten behandeld met romiplostim vaak zijn gemeld. Tabel 9. Bijwerkingen en risico s van eltrombopag en romiplostim bij patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) (1B-teksten) eltrombopag romiplostim Zeer vaak hoofdpijn hoofdpijn Vaak Risico s slapeloosheid, paresthesie, cataract, misselijkheid, diarree, verstopping, buikpijn, verhoogt ALT, AST of bilirubine, huiduitslag, pruritus, alopecia, artralgie, myalgie, spierspasmen, botpijn, vermoeidheid, perifeer oedeem cataract trombo-embolische complicaties bloedingen na staken van behandeling reticulinevorming in beenmerg hematologische maligniteiten hepatoxiciteit slapeloosheid, paresthesie, misselijkheid, diarree, verstopping, buikpijn, dyspepsie, huiduitslag, pruritus, ecchymose, artralgie, myalgie, pijn in ledematen, spierspasmen, rugpijn, botpijn, vermoeidheid, perifeer oedeem, aandoeningen op injectieplaats, influenza, asthenie, duizeligheid, blozen immunogeniciteit trombo-embolische complicaties bloedingen na staken van behandeling reticulinevorming in beenmerg hematologische maligniteiten Risico s (tabel 9) Zowel eltrombopag als romiplostim kunnen het risico verhogen op ontwikkeling of toename van reticulinevezels in het beenmerg. Hoewel er geen gegevens over bestaan kan het resultaat van reticulinedepositie beenmergfibrose zijn. 12,16 Verdere risico s die bij zowel eltrombopag als romiplostim voorkomen zijn trombo-embolische complicaties, bloedingen na staken van behandeling, en hematologische maligniteiten. Verschillen in risico s Bij eltrombopag is een risico op cataract en hepatoxiciteit aanwezig. Bij romiplostim is er een risico op immunogeniciteit. Conclusie. Het bijwerkingen- en risicoprofiel van eltrombopag is gelijkwaardig met de profielen van romiplostim. De bijwerkingen die niet overeenkomen zijn bij eltrombopag alopecia, cataract en verhoogde leverenzymen en bij romiplostim aandoeningen op injectieplaats, influenza, asthenie, pyrexie, duizeligheid, ecchymose en blozen. Daarnaast is bij eltrombopag een risico op hepatoxiciteit aanwezig. Bij romiplostim is er een risico op immunogeniciteit. 3c1 Ervaring Tabel 10. Ervaring met eltrombopag en romiplostim bij patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) eltrombopag romiplostim beperkt: < 3 jaar op de markt of < voorschriften (nietchronische indicatie)/ patiëntjaren (chronische medicatie) [2010] [2009] voldoende: 3 jaar op de markt, en > voorschriften/ patiëntjaren ruim: > 10 jaar op de markt *Bron: CFH-criteria voor beoordeling therapeutische waarde; Op het moment van registratie van de beide producten waren in de klinische onderzoeken 271 patiënten behandeld met romiplostim en 446 patiënten met eltrombopag. Conclusie. Romiplostim is een jaar eerder geregistreerd dan eltrombopag, echter de ervaring voor beide middelen is beperkt. Pagina 9 van 16

17 3c2 Toepasbaarheid Contra-indicaties: In de 1B-teksten worden geen contra-indicaties vermeld. Specifieke groepen: Er zijn weinig gegevens bekend over het gebruik van eltrombopag en romiplostim bij ouderen. Bij kinderen jonger dan 18 jaar worden deze middelen niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Bij patiënten van Oost- Aziatische afkomst kan overwogen worden te beginnen met een verlaagde dosering van eenmaal daags 25 mg eltrombopag, omdat op basis van farmacokinetische analyses Oost-Aziatische ITPpatiënten een 87% hogere plasma eltrombopag AUC (0-t) waarde hadden in vergelijking met niet- Oost-Aziatische patiënten. Eltrombopag en romiplostim dienen niet tijdens zwangerschap gebruikt te worden. Uitscheiding in de moedermelk is voor beide middelen waarschijnlijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Bij patiënten met lever- en nierinsufficiëntie zijn geen klinische onderzoeken met romiplostim uitgevoerd. Patiënten met verminderde nierfunctie moeten eltrombopag onder nauwkeurige controle gebruiken, bijvoorbeeld door het bepalen van serumcreatinine en/of door een analyse van de urine. Eltrombopag mag niet worden toegediend aan patiënten met matig tot ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 7) tenzij het verwachte voordeel groter is dan het aanwezige risico op vena-portatrombose. Interacties: Voor romiplostim is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Mogelijk omdat romiplostim analoog is aan het lichaamseigen eiwit trombopoëtine. De potentiële interacties van romiplostim met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen door binding aan plasma-eiwitten, zijn niet bekend. Eltrombopag is een remmer van het transporteiwit OATP1B1 en remt een borstkankerresistent eiwit (BCRP)-substraat en remmer. Eltrombopag verhoogt de plasmaconcentraties van rosuvastatine. Wanneer HMG-CoA reductase remmers worden gegeven als comedicatie met eltrombopag dient overwogen te worden de statinedosering te verlagen en moet nauwkeurige controle op statinebijwerkingen plaatsvinden. Gelijktijdige toediening van eltrombopag met OATP1B1- en BCR-substraten, zoals methotrexaat en topotecan moet met voorzichtigheid gebeuren. Maagzuurremmers, zuivelproducten en andere polyvalente kationen-bevattende middelen moeten tenminste 4 uur voor of na inname van eltrombopag worden toegediend (zie paragraaf 3c3). Toediening van eltrombopag met een standaard, calorierijk, vetrijk ontbijt dat zuivelproducten bevat verlaagt de plasmaconcentraties van eltrombopag. Ook gelijktijdige toediening van eltrombopag met lopinavir/ritonavir kan een verlaging veroorzaken van de eltrombopagconcentratie. De bloedplaatjes moeten bij gelijktijdige toediening zorgvuldig gecontroleerd worden. Overig: Toediening van eltrombopag kan afwijkingen in de leverfunctie veroorzaken. Een regelmatige controle van de leverfunctie is noodzakelijk bij gebruik van eltrombopag. Ook dienen patiënten die eltrombopag gebruiken regelmatig op cataract gecontroleerd te worden. Eltrombopag en romiplostim dienen niet toegepast te worden voor de behandeling van trombocytopenie als gevolg van Myelodysplastische Syndromen (MDS) of voor de behandeling van trombocytopenie met een andere oorzaak dan ITP. In theorie kunnen de producten de progressie van hematopoëtische maligniteiten of MDS stimuleren. Bij een verlies van respons of het onvermogen een bloedplaatjesrespons te behouden dient verder onderzoek naar de oorzaak daarvan (bv. immunogeniciteit bij romiplostim of een toename van reticuline) uitgevoerd te worden. Bij bloedplaatjesaantallen boven de normaalwaarden dienen de richtlijnen voor aanpassing van de dosering gevolgd te worden om het theoretische risico op trombotische/trombo-embolische complicaties te vermijden. Na staken van de behandeling is het waarschijnlijk dat trombocytopenie opnieuw optreedt en is er een verhoogd risico op bloedingen wanneer tegelijkertijd wordt behandeld met anticoagulantia of bloedplaatjesremmers Conclusie. Er zijn verschillen in toepasbaarheid tussen eltrombopag en romiplostim. Bij patiënten die eltrombopag gebruiken is een regelmatige controle van de leverfunctie noodzakelijk en dient op cataract gecontroleerd te worden. Bovendien zijn een aantal interacties met andere geneesmiddelen of producten mogelijk. Voor romiplostim is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Pagina 10 van 16

18 3c3 Gebruiksgemak Tabel 11. Gebruiksgemak van eltrombopag en romiplostim bij patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) eltrombopag romiplostim toedieningswijze oraal subcutaan toedieningsfrequentie 1x/dag 1x/week Volgens de 1B-tekst moet eltrombopag worden ingenomen tenminste vier uur voor of na andere geneesmiddelen of producten zoals maagzuurremmers, melkproducten (of andere calcium bevattende voedingsmiddelen), of minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten (bijvoorbeeld ijzer, calcium, magnesium, aluminium, selenium en zink) om te voorkomen dat er een significante verlaging van de eltrombopag-absorbtie optreedt als gevolg van chelatie. Zowel bij eltrombopag als bij romiplostim dient de dosering aangepast te worden aan de hand van de trombocytenaantallen die wekelijks worden bepaald. De dosering dient te worden verhoogd totdat de patiënt een bloedplaatjesaantal van 50 x 10 9 /l bereikt. Bij een stabiel bloedplaatjesaantal ( 50 x 10 9 /l) gedurende minstens vier weken zonder aanpassing van de dosering dient het bloedplaatjesaantal bij gebruik van zowel eltrombopag al romiplostim maandelijks te worden bepaald. In de open-label extensie studie met romiplostim werden patiënten getraind om zelf de injecties toe te dienen. 15 Conclusie. Eltrombopag tabletten worden éénmaal per dag ingenomen tenminste vier uur voor of na andere geneesmiddelen of producten zoals maagzuurremmers, melkproducten, of minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten. Romiplostim wordt éénmaal per week toegediend als subcutane injectie. Het gebruiksgemak van eltrombopag en romiplostim is gelijkwaardig. 3d Eindconclusie therapeutische waarde Bij de behandeling van patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) bij volwassen refractaire patiënten die splenectomie hebben ondergaan of gecontraïndiceerd zijn voor splenectomie heeft eltrombopag een gelijke therapeutische waarde als romiplostim. 4. Claim van de fabrikant en oordeel van de CFH 4a Claim van de fabrikant - Voor patiënten die splenectomie hebben ondergaan is het responspercentage bij behandeling met eltrombopag identiek aan die bij patiënten zonder miltverwijdering. Voor romiplostim geldt echter dat de respons significant lager is bij de groep patiënten die splenectomie hebben ondergaan (ten opzichte van de patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan). - De geplande interim analyse van de EXTEND studie laat een consistente respons zien bij behandeling met eltrombopag. - In de eltrombopag RAISE studie is een significantie vermindering van ongeveer 50% in bloedingen gezien op de parameter enigerlei bloeding (WHO graad 1-4) en klinisch significante bloeding (WHO graad 2-4). - De kans op het instellen van rescue-medicatie was in vergelijking met placebo significant lager in de groep patiënten, die met eltrombopag werden behandeld. - Eltrombopag verbeterde de kwaliteit van leven. Bij romiplostim-behandeling was geen significant verschil te zien in kwaliteit van leven. - Bij eltrombopag waren de bijwerkingen relatief mild. De prevalentie van hoofdpijn was bij romiplostim-behandeling belangrijk hoger dan bij eltrombopag. Daarnaast traden vaak bijwerkingen op die gerelateerd waren aan de subcutane toediening. - Behandeling met eltrombopag biedt door de orale toedieningsvorm meer gebruiksgemak voor de patiënt en arts dan de parenterale behandeling met romiplostim. - De ervaring in klinische studies met eltrombopag heeft geresulteerd in de grootste database voor behandeling van ITP. Op basis van de hierboven vermelde bevindingen blijkt dat eltrombopag voor de gehele populatie een therapeutische meerwaarde heeft ten opzichte van romiplostim. Pagina 11 van 16

19 4b Oordeel CFH over de claim van de fabrikant - De responspercentages van patiënten die splenectomie hebben ondergaan (de geregistreerde indicatie) is voor eltrombopag en romiplostim behandelde patiënten vergelijkbaar (resp. 40% vs 38% verschil ten opzichte van placebo). Juist het responspercentage van de duurzame respons van romiplostimpatiënten zonder miltverwijdering is significant hoger (verschil t.o.v. placebo 57%) dan de duurzame respons bij patiënten met splenectomie (38%). Overigens is in de romiplostim studies geen significant verschil waarneembaar in de algehele respons. Deze laatste uitkomstmaat is beter te vergelijken is met de respons in de eltrombopag studies. - De EXTEND studie is een open-label eenarmige studie en is nog niet afgesloten. Deze studie is daarom niet meegenomen in de beoordeling. - Het aantal patiënten met bloedingsymptomen (WHO graad 1-4) en klinisch relevante bloedingen (WHO graad 2-4) was significant afgenomen met ongeveer 50% ten opzichte van de uitgangswaarde vanaf dag 15 tot aan het einde van de 6 maanden behandelduur met eltrombopag. - Zowel in de eltrombopag RAISE studie als in de romiplostim studies hadden significant minder patiënten rescuetherapieën nodig ten opzichte van placebo. In de patiënten behandeld met romiplostim had 23% van de patiënten rescuetherapie nodig vergeleken met 60% patiënten behandeld met placebo (p<0.0001). In de RAISE studie met eltrombopag was dit resp.18% vs 40% (p=0.001). - In de eltrombopagstudie van Bussel et al. wordt aangegeven dat er geen significante verschillen zijn in kwaliteit van leven tussen de verschillende behandelgroepen. In de RAISE studie kan net als bij de romiplostim studie geconcludeerd worden dat ondanks verbeteringen in enkele onderdelen van de kwaliteit van leven vragenlijst het niet is aangetoond dat het verhogen van de bloedplaatjesaantallen de kwaliteit van leven verbetert. - Volgens de 1B-teksten komt hoofdpijn bij zowel eltrombopag als romiplostim zeer vaak voor. De bijwerkingen die frequent gemeld zijn bij patiënten met eltrombopag en romiplostim komen grotendeels overeen. Echter, bij eltrombopag zijn alopecia, cataract en verhoogde leverenzymen vaak gemeld en bij romiplostim aandoeningen op injectieplaats, influenza, asthenie, pyrexie, duizeligheid, ecchymose en blozen. - Eltrombopag tabletten worden éénmaal per dag ingenomen tenminste vier uur voor of na andere geneesmiddelen of producten zoals maagzuurremmers, melkproducten, of minerale voedingssupplementen die polyvalente kationen bevatten. Romiplostim wordt éénmaal per week toegediend als subcutane injectie. Het gebruiksgemak van eltrombopag en romiplostim is gelijkwaardig. - Op het moment van registratie van de beide producten waren in de klinische onderzoeken 271 patiënten behandeld met romiplostim en 446 patiënten met eltrombopag. Romiplostim is een jaar eerder geregistreerd dan eltrombopag. De ervaring voor beide middelen is beperkt. Bij de behandeling van patiënten met immuun (idiopathische) trombocytopenische purpura (ITP) heeft eltrombopag een gelijke therapeutische waarde als romiplostim. 5. Literatuur 1 ITP richtlijn 2010 namens werkgroep : niet-oncologische hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH) 10 januari Provan D, Stasi R, Newland AC et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia Blood 115(2): Satia J.A. et al. Epidemiology of immune thrombocytopenic purpura in the United Kingdom, Germany, and the Netherlands. 2005, Amgen data 4 Stevens W, Koene H, Zwaginga JJ, Vreugdenhil G. Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: Present strategy, guidelines, and new insights. Netherlands Journal of Medicine. 2006;64(10): Koene HR. Nieuwe behandelmethoden voor auto-immuuntrombocytopenie. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde Nov 24;151(47): Portielje JE, Westendorp RG, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. May ;97(9): Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood Oct 1;106(7): Godeau B,Provan D Bussel J. Immune thrombocytopenic purpura in Adults. Current opinion Hematology. 2007;14: Pagina 12 van 16