Nieuwe behandelmethoden voor auto-immuuntrombocytopenie

Transcriptie

1 capita selecta Nieuwe behandelmethoden voor auto-immuuntrombocytopenie H.R.Koene Voor patiënten met idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) bij wie de ziekte persisteerde of refractair was na behandeling met corticosteroïden, was splenectomie lange tijd de enige behandeling waarvan de effectiviteit was bewezen. Voor de patiënten die niet reageren op verwijdering van de milt staat de internist-hematoloog nog een uitgebreid arsenaal aan middelen ter beschikking, overwegend immunosuppressiva. De voordelen van de therapie wegen echter niet altijd op tegen de nadelen. In de laatste jaren zijn verschillende nieuwe en vernieuwde behandelingen van chronische refractaire ITP onderzocht. Kortdurende behandeling met hoge doses dexamethason is een effectief alternatief voor langdurige behandeling met corticosteroïden. Depletie van B-lymfocyten met behulp van rituximab, een procedure die een belangrijke plaats heeft gekregen bij de behandeling van het non-hodgkinlymfoom, blijkt ook effectief bij auto-immuunziekten in het algemeen en bij ITP in het bijzonder. Hoewel het probleem bij ITP schuilt in de toegenomen afbraak van trombocyten, blijkt stimulatie van de productie door middel van trombopoëtine(tpo)-receptoragonisten het trombocytenaantal ook te kunnen vergroten. Twee middelen staan op het punt geregistreerd te worden voor toepassing bij ITP: de TPO-receptoragonisten AMG531 en eltrombopag, die bij 70-80% van de patiënten een respons induceren. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, afd. Klinische Hematologie, Amsterdam (thans: St. Antonius Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 2500, 3430 EM Nieuwegein). Hr.dr.H.R.Koene, internist-hematoloog Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP), ook wel auto-immuuntrombocytopenische purpura genoemd, is een auto-immuunziekte waarbij trombocytopenie ontstaat doordat met autoantistoffen beladen trombocyten vroegtijdig worden afgebroken, vooral in de milt. De ziekte werd in 1735 voor het eerst beschreven door Paul Werlhof, een Duitse arts die tevens dichter, componist en taalkundige was. Hij beschreef een 16-jarige patiënte met hematomen en slijmvliesbloedingen die korte tijd na een infectie waren ontstaan. In 1951 infundeerde Harrington bij zichzelf en 8 vrijwilligers plasma van een ITP-patiënt, waarna een passagère trombocytopenie ontstond. 1 Later werd duidelijk dat de antiplaatjesfactor die hij meende aangetoond te hebben een autoantistof is. Bij ongeveer de helft van de patiënten manifesteert de ziekte zich op de kinderleeftijd met een zelflimiterend karakter. Wanneer ITP op volwassen leeftijd ontstaat, is het beloop meestal chronisch. Chronische refractaire ITP is een moeilijk te behandelen aandoening. In het algemeen geldt dat behandeling overwogen moet worden wanneer het trombocytenaantal onder de /l daalt. Men dient te streven naar een veilig bloedplaatjesniveau, waarbij het risico op ernstige bloedingen moet worden afgewogen tegen het risico op complicaties van de (vaak immunosuppressieve) behandeling. Chronische ITP gaat met ongeveer evenveel sterfte en morbiditeit gepaard als de behandeling van de ziekte. 2 De tabel geeft weer aan welke behandeling thans de voorkeur wordt gegeven en vermeldt de mogelijkheden bij therapiefalen; deze gegevens zijn gebaseerd op een recentelijk gepubliceerde leidraad. 3 In dit caput bespreek ik nieuwe mogelijkheden om ITP te behandelen: nieuwe corticosteroïdschema s, depletie van B-lymfocyten met rituximab en behandeling met trombopoëtinereceptoragonisten (figuur). behandeling van voorkeur Corticosteroïden. De behandeling van voorkeur bij ITP is nog steeds toediening van corticosteroïden. De meeste volwassen patiënten reageren hier goed op, maar langdurige remissies zijn ongewoon. Er zijn verschillende behandelschema s in omloop. Het meest gebruikte schema gaat uit van een prednisondosering van 1 mg/kg lichaamsgewicht/dag gedurende 2 à 3 weken, gevolgd door een afbouwschema. 4 Omdat langdurige behandeling met prednison veel bijwerkingen heeft, worden ook schema s voor korter durende therapieën gebruikt. Ook in dit tijdschrift zijn daarvan positieve resultaten gerapporteerd. 5 Ned Tijdschr Geneeskd november;151(47) 2609

2 Behandelingsmogelijkheden voor volwassenen met chronische refractaire idiopathische trombocytopenische purpura (ITP)* 3 toediening startdosering snelheid respons immunosuppressief eerste lijn prednison oraal 1-2 mg/kg 1 dd, 3 weken dagen + dexamethason oraal 40 mg 1 dd, 4 dagen dagen + tweede lijn splenectomie uren-weken + rituximab intraveneus 375 mg/m 2 wekelijks, 4 weken < weken + AMG531 subcutaan 3 μg/kg wekelijks 1-2 weken eltrombopag oraal 50 mg 1 dd 1-2 weken > tweede lijn azathioprine oraal 2 mg/kg 1 dd < 4 maanden + ciclosporine oraal 5 mg/kg 1 dd < 3 maanden + danazol oraal 10 mg/kg 1 dd < 3 maanden cyclofosfamide oraal 1-2 mg/kg 1 dd < 3 maanden + dapson oraal mg 1 dd < 3 maanden mycofenolzuur oraal 500 mg 2 dd < 3 maanden + *Alleen corticosteroïden en splenectomie zijn geregistreerde behandelingen voor ITP; de andere middelen worden off-label toegepast of registratie is aangevraagd. Dosering is per m 2 lichaamsoppervlak. Werking van rituximab, splenectomie en trombopoëtine(tpo)-receptoragonisten (AMG531 en eltrombopag) bij idiopathische trombocytopenische purpura (ITP). Door plasmacellen geproduceerde autoantistoffen veroorzaken een premature destructie van geopsoniseerde trombocyten, vooral in de milt. Bij B-celmaligniteiten richt rituximab zich tegen CD20 en veroorzaakt B-celdepletie. Bij autoimmuunziekten zoals ITP zorgt rituximab mogelijk via een depletie van geheugen-b-cellen voor een afname van de hoeveelheid plasmacellen, waardoor de productie van autoantistoffen afneemt. Splenectomie en TPO-receptoragonisten hebben waarschijnlijk geen invloed op het pathofysiologische mechanisme van ITP, maar vermeerderen het aantal circulerende trombocyten door de afbraak te verminderen respectievelijk de aanmaak te stimuleren. TPO-receptoragonisten zetten hierbij megakaryocyten aan tot proliferatie en differentiatie, waardoor het trombocytenaantal toeneemt Ned Tijdschr Geneeskd november;151(47)

3 Een andere mogelijkheid is een 4-daagse behandeling met hoge doses dexamethason. Enkele jaren geleden werd gepubliceerd dat 85% van 157 onbehandelde ITP-patiënten een respons vertoonde na behandeling met dexamethason 40 mg/dag gedurende 4 dagen. 6 Bij ongeveer de helft van de patiënten die op de therapie reageerden hield de respons langer dan 6 maanden aan. De therapie is weliswaar niet gerandomiseerd vergeleken met andere corticosteroïdschema s, maar de te verwachten afname van bijwerkingen is aantrekkelijk. Dit mogelijke voordeel verdwijnt deels wanneer herhaalde blokjes dexamethason worden gegeven, hoewel dat misschien wel een positief effect heeft op de remissieduur. In Italiaans onderzoek werden in totaal 132 patiënten behandeld met 4-6 blokjes dexamethason bestaande uit 40 mg/dag gedurende 4 dagen, met een interval van 2-4 weken. 7 Het responspercentage lag net als in eerder onderzoek rond de 85, maar belangrijker is dat meer dan 80% van degenen die op de therapie reageerden na 15 maanden nog in remissie was. De volgende stap zal een onderzoek moeten zijn waarin de effectiviteit van dit schema direct wordt vergeleken met die van de standaardtherapie met prednison. Vooralsnog bestaat er geen wetenschappelijk onderbouwde voorkeur voor een van de beschikbare schema s, maar een 4-daagse behandeling met dexamethason als eerste therapie lijkt voordelen te bieden. behandeling bij therapiefalen Splenectomie. Splenectomie is geen nieuwe behandelvorm voor ITP, maar omdat deze behandeling het effectiefst is, verdient ze toch een plaats in dit caput. De responspercentages lopen uiteen van Splenectomie heeft twee grote nadelen: patiënten hebben na verwijdering van de milt een verhoogd risico op infecties, vooral met pneumokokken, en de respons is niet of nauwelijks te voorspellen. De reactie op immunoglobuline lijkt enige voorspellende waarde te hebben, maar is geen garantie voor succes. 9 Eliminatiestudies met trombocyten die met indium gelabeld zijn zouden ook een indicatie kunnen geven, 10 maar dit nucleair-geneeskundige onderzoek wordt in Nederland slechts in enkele centra routinematig uitgevoerd. Nu er alternatieven beschikbaar zijn, zien patiënten vaker af van een splenectomie, hoewel de responspercen tages bij deze nieuwere behandelingen vaak beduidend lager zijn en langetermijnresultaten en -complicaties veelal onbekend zijn. Rituximab. Hoewel tot dusver de meeste publicaties over rituximab gebaseerd zijn op studies met patiëntengroepen en onderzoeken zonder controlegroep, is het onomstreden dat dit middel werkzaam is bij ITP. 11 Rituximab is een chimere monoklonale antistof tegen CD20, die na intraveneuze infusie B-celdepletie veroorzaakt. In de afgelopen jaren heeft het middel een centrale plaats gekregen bij de behandeling van patiënten met B-celmaligniteiten. Het is niet direct duidelijk hoe rituximab werkt bij autoimmuunziekten in het algemeen en bij ITP in het bijzonder. Autoantistoffen worden geproduceerd door plasmacellen die CD20-negatief zijn en dus niet in staat zijn om rituximab te binden. Mogelijk spelen geheugen-b-cellen een belangrijke rol bij het handhaven van serologische immuniteit. Continue antigeenpresentatie zou proliferatie kunnen induceren van geheugen-b-cellen, die zich vervolgens differentiëren tot plasmacellen. De werking van rituximab bij autoimmuunziekten zou kunnen berusten op depletie van deze autoreactieve geheugen-b-cellen, hoewel de soms geobserveerde zeer snelle responsen met deze theorie niet goed te verklaren zijn. 12 Onlangs zijn alle onderzoeken naar de werkzaamheid van rituximab bij ITP geanalyseerd die gebaseerd waren op ervaringen bij minimaal 5 patiënten. 11 Bij 63% van in totaal 313 patiënten was er een respons (95%-BI: 53-73%). Bij 46% (95%-BI: 30-58%) ontstond er een complete remissie, gedefinieerd als een trombocytengetal hoger dan /l. De remissie duurde gemiddeld 10,5 maanden bij een followupduur van 6-21 maanden. In recent cohortonderzoek is echter aangetoond dat de respons zeer lang kan aanhouden bij patiënten die een complete remissie bereiken. 13 Dit resultaat lijkt duidelijk beter dan dat van andere ITP-behandelingen, waarvan het effect ofwel kortdurend is (intraveneuze immunoglobuline) ofwel afhankelijk is van onderhoudstherapie (danazol, ciclosporine, azathioprine). De respons op rituximab kan snel of vertraagd zijn: sommige patiënten reageren er al binnen 1-2 weken op, anderen pas na 3 maanden. 12 De snelle reactie is moeilijk te begrijpen omdat (auto)antistoffen een halfwaardetijd hebben van 2-3 weken. Een van de verklaringen zou kunnen zijn dat rituximab een effect heeft dat lijkt op dat van anti-d-antistoffen: de met rituximab beladen B-lymfocyt blokkeert de Fc-receptor op (milt)macrofagen en remt daardoor de van antistoffen afhankelijke destructie van trombocyten. 14 Het effect van rituximab moet echter breder zijn, omdat de respons gewoonlijk langer aanhoudt dan bij toediening van anti-dantistoffen. Het toxiciteitsprofiel dat uit de eerdergenoemde systematische review naar voren komt, is iets ongunstiger dan doorgaans wordt gedacht. 11 Bij ongeveer 21% van 306 patiënten werden lichte tot matige bijwerkingen geconstateerd, waarvan de meeste tijdens de infusie optraden. Daarnaast was er bij 4% van de patiënten een levensbedreigende bijwerking. Er overleden 9 patiënten (3%) binnen 6 dagen- 4 maanden na de toediening. Bij 7% van de patiënten ontstond na een aantal maanden een kortdurende, onbegrepen neutropenie. 15 Het is bekend dat rituximab de secundaire immuunrespons beïnvloedt bij patiënten met non-hodgkinlymfoom. 16 Wanneer dit ook zo is bij ITP lijkt het zinvol om patiënten vóór de behandeling met rituximab te vaccineren tegen pneumokokken en Haemophilus influenzae, zodat Ned Tijdschr Geneeskd november;151(47) 2611

4 degenen die mogelijk niet reageren op de therapie alvast zijn voorbereid op een eventueel noodzakelijke splenectomie. Net zoals bij de meeste andere ITP-behandelingen is bij therapie met rituximab de respons moeilijk voorspelbaar. Bij B-cellymfomen lijkt de duur van de respons samen te hangen met een IgG-Fc-receptor(FcγR)-isotype dat een hogere affiniteit heeft tot IgG. 17 Dit polymorfisme is bij reumatoïde artritis gecorreleerd met de mate van B-celdepletie door rituximab. 18 Het is voorstelbaar dat patiënten met een FcγR-isotype dat een lagere affiniteit heeft tot IgG geen baat hebben bij rituximab; ook is het mogelijk dat zij met hogere doseringen moeten worden behandeld. Een andere verklaring voor het feit dat niet altijd een respons optreedt zou kunnen zijn dat bij een aanzienlijk deel van de patiënten T-lymfocyten een belangrijkere rol spelen. Bij ongeveer 30% van de patiënten zijn geen autoantistoffen aantoonbaar, hoewel er tot nu toe geen correlatie is aangetoond tussen de aanwezigheid van autoantistoffen en de respons op rituximab. De theorie wordt gesteund doordat bij sommige patiënten cytotoxische T-cellen gericht tegen trombocyten zijn aangetoond 19 en doordat sommige patiënten reageren op ciclosporine, een selectieve remmer van T-celproliferatie. 20 Steeds meer hematologen passen rituximab toe bij de behandeling van ITP, onder andere vanwege de ruime ervaring met het middel bij de behandeling van non-hodgkinlym fomen. De effecten op lange termijn, zowel wat respons als wat toxiciteit betreft, zijn echter nog goeddeels onbekend. Bij lymfomen wegen de voordelen van de behandeling ruimschoots op tegen de mogelijke nadelen van langdurige B-celdepletie, maar bij een in principe goedaardige ziekte als ITP hoeft dit beslist niet zo te zijn. Onder auspiciën van de stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON) loopt in Nederland sinds het najaar van 2005 een onderzoek naar de werkzaamheid van 3 verschillende doseringen rituximab bij ITP ( Trombopoëtinereceptoragonisten. Een nieuwe manier om ITP te behandelen is gericht op het stimuleren van de productie van trombocyten, via de receptor voor trombopoëtine (TPO). Het voornamelijk in de lever geproduceerde TPO speelt een essentiële rol bij de differentiatie en proliferatie van megakaryocyten in het beenmerg. Stimulatie van de TPO-receptor bij ITP lijkt enigszins onlogisch, omdat ITP een ziekte is van toegenomen afbraak en omdat de productie meestal niet gestoord lijkt. Het vinden van een normaal of toegenomen aantal megakaryocyten in het beenmerg vormt nog steeds een steun voor de diagnose. Bij een aanzienlijk percentage van de ITP-patiënten vertonen de megakaryocyten een toegenomen apoptoseneiging. 21 De precieze oorzaak hiervan is onbekend, maar een verklaring zou kunnen zijn dat de antitrombocytenantistoffen ook binden aan autoantigenen op de megakaryocyt. Recombinant humaan TPO bleek zeer effectief in het vergroten van het aantal circulerende trombocyten, 22 hoewel bij sommige patiënten neutraliserende antistoffen tegen TPO werden gevormd. De ontwikkeling van TPO-receptoragonisten die geen TPO-aminozuursequenties bevatten, is sindsdien ver gevorderd. AMG531 en eltrombopag. Voor 2 middelen lijkt het moment genaderd waarop ze kunnen worden geregistreerd voor de behandeling van corticosteroïdrefractaire ITP, te weten het subcutaan toe te dienen AMG531 en het oraal te gebruiken eltrombopag. Beide middelen stimuleren in vitro de proliferatie en differentiatie van megakaryocyten en veroorzaken in vivo een dosisafhankelijke stijging van het trombocytenaantal. 23 AMG531 is een zogenoemde peptibody ; het middel bestaat uit 2 IgG1-Fc-gedeelten die covalent gebonden zijn aan 2 identieke peptiden. De peptiden binden aan de TPOreceptor, maar hebben geen homologie met TPO. De Fcfragmenten zorgen voor een verlenging van de halfwaardetijd; die ligt tussen de 110 en 160 h. In fase I- en II-onderzoek bij ITP-patiënten bleek dat 60-70% van hen op de therapie reageerde met tenminste een verdubbeling van het trombocytenaantal. 24 Ook langdurige behandeling is effectief gebleken: bij 36 patiënten, van wie de meesten bijna een jaar onder behandeling waren, was er een stabiel tromboyctenaantal boven de /l en in veel gevallen kon de immunosuppressieve medicatie worden afgebouwd. 25 Staken van de behandeling resulteert in een daling van het trombocytengetal naar de uitgangswaarde, waarbij sommige patiënten een iets ernstiger trombopenie ( rebound ) krijgen die tot 2 weken aanhoudt. De meest voorkomende bijwerking is geringe hoofdpijn; die wordt door ongeveer de helft van de patiënten gemeld. Resultaten van placebogecontroleerd onderzoek naar langduriger behandeling met AMG531 zijn onderweg. Eltrombopag is een non-peptide-tpo-receptoragonist die als tablet beschikbaar is. Ook dit middel bleek effectief bij ITP-patiënten; in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase II-onderzoek reageerde tot 86% van de patiënten met een plaatjesstijging tot boven de /l. 26 Bij staken van de therapie verdween het effect. Aantal, aard en ernst van de bijwerkingen in de met eltrombopag behandelde groep waren vergelijkbaar met die in de placebogroep. Zowel AMG531 als eltrombopag is effectief bij ITPpatiënten en heeft geringe bijwerkingen. Beide middelen hebben een aantrekkelijke toedieningsvorm: AMG531 wordt wekelijks subcutaan toegediend en eltrombopag wordt eenmaal daags ingenomen. De belangrijkste nog onbeantwoorde vraag bij beide middelen is of langetermijnbehandeling veilig is. Bij 2 ITP-patiënten die met hoge doseringen AMG531 werden behandeld, werd er in het beenmerg een reversibele toename van reticulinevezels waargenomen, een observatie die al bekend was uit onderzoek met re Ned Tijdschr Geneeskd november;151(47)

5 combinant humaan TPO bij patiënten met acute leukemie. 27 Het is voorstelbaar dat continue stimulatie van de hematopoëtische voorloper een myelofibroseachtig ziektebeeld kan veroorzaken. Om na te gaan of dit ook werkelijk gebeurt, wordt thans longitudinaal onderzoek verricht. Op dit moment lijken de middelen veilig toegepast te kunnen worden wanneer een kortdurende stijging van het plaatjesaantal voldoende is, bijvoorbeeld bij patiënten die een (electieve) operatie of een andere invasieve ingreep moeten ondergaan. conclusie Hoewel er nog veel vragen zijn over het werkingsmechanisme, staat het vast dat rituximab effectief is bij ITP; het middel verdient overweging als tweede- of derdelijnstherapie. In de komende jaren zullen waarschijnlijk 2 TPO-receptoragonisten beschikbaar komen. Medicijnen uit deze groep hebben het voordeel dat ze niet immunosuppressief zijn en dat ze bij een hoog percentage van de patiënten een respons induceren. Een nadeel van zowel rituximab als TPO-receptoragonisten is de relatief hoge kostprijs. De beide middelen lijken echter effectieve alternatieven voor patiënten die niet reageren op een splenectomie of die een dergelijke operatie niet willen ondergaan. Over de langetermijntoxiciteit van deze nieuwe behandelingen bestaan nog vragen; deze dienen in longitudinaal onderzoek beantwoord te worden. Het is bij de behandeling van chronische refractaire ITP van essentieel belang dat behandelaars niet alleen naar het trombocytenaantal kijken, maar ook de voor- en nadelen van de therapie tegen elkaar afwegen. Belangenconflict: de auteur maakt deel uit van een advisory board van GlaxoSmithKline die het bedrijf adviseert over indicaties voor behandeling met eltrombopag en over klinische studies met dit medicament, en van een advisory board van Amgen voor advisering omtrent AMG531. Aanvaard op 5 september 2007 Literatuur 1 Harrington WJ, Minnich V, Hollingsworth JW, Moore CV. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. J Lab Clin Med. 1951;38: Portielje JEA, Westendorp RGJ, Kluin-Nelemans HC, Brand A. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2001;97: Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Blood. 2005;106: Stevens W, Koene HR, Zwaginga JJ, Vreugdenhil G. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: present strategy, guidelines and new insights. Neth J Med. 2006;64: Visser R, Zweegman S, Ossenkoppele GJ, Huijgens PC. Intraveneuze hoge dosis methylprednisolon effectief als behandeling van idiopathische trombocytopenische purpura bij volwassenen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143: Cheng Y, Wong RSM, Soo YOY, Chui CH, Lau FY, Chan NPH, et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with highdose dexamethasone. N Engl J Med. 2003;349: Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, de Rossi G, Leone G, Gugliotta L, et al. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell Adulto (GIMEMA) Thrombocytopenia Working Party. Blood. 2007;109: Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood. 2004;104: Law C, Marcaccio M, Tam P, Heddle N, Kelton JG. High-dose intravenous immune globulin and the response to splenectomy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1997;336: Najean Y, Rain JD, Billotey C. The site of destruction of autologous 111In-labelled platelets and the efficiency of splenectomy in children and adults with idiopathic thrombocytopenic purpura: a study of 578 patients with 268 splenectomies. Br J Haematol. 1997;97: Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007; 146: Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, Feuerstein MA, Leonard JP, Amadori S, et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-cd20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004;125: Patel V, Mihatov N, Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, Bussel J. Long term follow-up of patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP) whose initial response to rituximab lasted a minimum of 1 year. Blood. 2006;108:abstract Bennett CM, Rogers ZR, Kinnamon DD, Bussel JB, Mahoney DH, Abshire TC, et al. Prospective phase 1/2 study of rituximab in childhood and adolescent chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2006;107: Dunleavy K, Hakim F, Kim HK, Janik JE, Grant N, Nakayama T, et al. B-cell recovery following rituximab-based therapy is associated with perturbations in stromal derived factor-1 and granulocyte homeostasis. Blood. 2005;106: Kolk LE van der, Baars JW, Prins MH, Oers MH van. Rituximab treatment results in impaired secondary humoral immune responsiveness. Blood. 2002;100: Cartron G, Dacheux L, Salles G, Solal-Celigny P, Bardos P, Colombat P, et al. Therapeutic activity of humanized anti-cd20 monoclonal antibody and polymorphism in IgG Fc receptor FcgammaRIIIa gene. Blood. 2002;99: Anolik JH, Campbell D, Felgar RE, Young F, Sanz I, Rosenblatt J, et al. The relationship of FcgammaRIIIa genotype to degree of B cell depletion by rituximab in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2003;48: Olsson B, Andersson PO, Jernås M, Jacobsson S, Carlsson B, Carlsson LM, et al. T-cell-mediated cytotoxicity toward platelets in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Nat Med. 2003;9: Kappers-Klunne MC, Veer MB van t. Cyclosporin A for the treatment of patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura refractory to corticosteroids or splenectomy. Br J Haematol. 2001;114: Ned Tijdschr Geneeskd november;151(47) 2613

6 21 Houwerzijl EJ, Blom NR, Want JJ van der, Esselink MT, Koornstra JJ, Smit JW, et al. Ultrastructural study shows morphologic features of apoptosis and para-apoptosis in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2004;103: Kuter DJ, Begley CG. Recombinant human thrombopoietin: basic biology and evaluation of clinical studies. Blood. 2002;100: Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood. 2007;109: Bussel JB, Kuter DJ, George JN, McMillan R, Aledort LM, Conklin GT, et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med. 2006;355: Kuter DJ, Bussel JB, George JN, Aledort LM, Lichtin A, Lyons RM, et al. Long-term dosing of AMG531 in thrombocytopenic patients with immune thrombocytopenic purpura: 48-week update. Blood. 2006;108:abstract Bussel JB, Cheng G, Saleh M, Kovaleva L, Stone N, Mayer B, et al. Analysis of bleeding in patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of eltrombopag, an oral platelet growth factor. Blood. 2006;108:abstract Douglas VK, Tallman MS, Cripe LD, Peterson LC. Thrombopoietin administered during induction chemotherapy to patients with acute myeloid leukemia induces transient morphologic changes that may resemble chronic myeloproliferative disorders. Am J Clin Pathol. 2002; 117: Abstract New approaches to the treatment of idiopathic thrombocytopenia For many years, splenectomy has been considered the only therapy with proven efficacy in patients with relapsed/refractory idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) following corticosteroid therapy. A broad spectrum of (mostly immunosuppressive) agents are available for patients who fail to respond to splenectomy. However, the risks associated with these agents sometimes outweigh their benefits. Recently, several new or renewed strategies have been evaluated for chronic refractory ITP. Short-term therapy with high-dose dexamethasone is an effective alternative to long-term treatment with corticosteroids. Depletion of B lymphocytes with rituximab, an agent that has an established role in the treatment of non-hodgkin s lymphoma, also appears to be effective in autoimmune disorders, particularly in ITP. Although the main problem in ITP is the increased destruction of thrombocytes, stimulation of thrombocyte production with thrombopoietin(tpo)-receptor agonists can increase thrombocyte counts. Two TPO-receptor agonists, AMG531 and eltrombopag, induce responses in 70-80% of ITP patients and are expected to gain approval for use in ITP soon. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Ned Tijdschr Geneeskd november;151(47)