Hyperimmunoglobulinen in de zwangerschap ter preventie en/of behandeling van congenitale cytomegalovirusinfecties

Transcriptie

1 Hyperimmunoglobulinen in de zwangerschap ter preventie en/of behandeling van congenitale cytomegalovirusinfecties 4 Hyperimmunoglobin during pregnancy to prevent and/or treat congenital cytomegalovirus infections J.W. Wieringa 1, dr. J.J.C. de Vries 2, dr. C. Van Oppen 3, dr. J.L.A Murk 4 Samenvatting Congenitale infecties met cytomegalovirus vormen een belangrijk medisch probleem. In de afgelopen tien jaar zijn studies verschenen die aangeven dat de uitkomst voor het kind gunstig beïnvloed wordt wanneer zwangere vrouwen met een cytomegalovirusinfectie specifieke antistoffen (cytomegalovirus hyperimmunoglobulinen) ontvangen. Toediening van immunoglobulinen zou verticale transmissie en complicaties door cytomegalovirus voorkómen. De conclusies van deze studies hebben ertoe geleid dat in enkele landen primaire cytomegalovirusinfecties tijdens de zwangerschap actief opgespoord en behandeld worden. In dit overzichtsartikel bespreken wij de beschikbare literatuur over de behandeling met cytomegalovirus hyperimmunoglobulinen. Er is op dit moment onvoldoende bewijs dat behandeling met cytomegalovirus hyperimmunoglobulinen effectief is. Aanvullende studies zijn nodig om definitieve conclusies over de effectiviteit van behandeling te kunnen trekken. (Tijdschr Infect 2014;9(4):97-104) Summary Congenital infections with cytomegalovirus are an important medical problem. In the past ten years several studies have been published suggesting that treatment of pregnant women with a cytomegalovirus infection with cytomegalovirus hyperimmunoglobulin is beneficial. Immunoglobulins are thought to prevent vertical transmission and complications from cytomegalovirus. Motivated by the conclusions of these studies, several countries have implemented screening and treatment programs of primary cytomegalovirus infections during pregnancy. In this review we give an overview of these studies on cytomegalovirus hyperimmunoglobulin. At this point evidence is lacking to support the use of cytomegalovirus hyperimmunoglobulin. Further research is necessary to draw definitive conclusions regarding the effectiveness of this treatment. 1 kinderarts, afdeling Kindergeneeskunde, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag 2 arts-microbioloog, afdeling Medische Microbiologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden 3 gynaecoloog, afdeling gynaecologie en verloskunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht 4 arts-microbioloog, afdeling medische microbiologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht Correspondentie graag richten aan: mw. J.W. Wieringa, kinderarts, afdeling Kindergeneeskunde, Medisch Centrum Haaglanden, Lijnbaan 32, 2501 CK Den Haag, tel: , adres: j.boltwieringa@mchaaglanden.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: behandeling, congenitale infecties, cytomegalovirus, immunoglobuline, zwangerschap. Keywords: congenital infections, cytomegalovirus, immunoglobulins, pregnancy treatment. Ontvangen 28 april 2014, geaccepteerd 7 juli

2 Inleiding Met een wereldwijde prevalentie van ongeveer 1% zijn congenitale cytomegalovirus (CMV) infecties de meest vóórkomende congenitale infecties en bovendien de meest vóórkomende oorzaak van niet erfelijk gehoorverlies onder kinderen. 1,2 Van de met CMV geïnfecteerde neonaten heeft bij geboorte ongeveer 10-15% symptomen, zoals microcefalie, intracraniële afwijkingen, petechiën, en hepatomegalie. 3,4 Van de symptomatische kinderen heeft een aanzienlijk deel (40-60%) last van langetermijngevolgen in de vorm van ontwikkelingsachterstand, slechthorendheid of een visusbeperking. 1 Maar ook bij 15% van de pasgeborenen zonder symptomen worden langetermijngevolgen gezien en dan gaat het met name om gehoorverlies. 1,5 Om verslechtering van het gehoor te voorkómen worden pasgeborenen met een symptomatische CMV-infectie behandeld met antivirale middelen (ganciclovir intraveneus of valganciclovir oraal). De winst die met antivirale therapie te behalen valt is echter beperkt. 6 Vanwege de ernstige langetermijngevolgen voor het kind en beperkte behandelmogelijkheden is onderzoek verricht naar preventie van foetale CMV-infecties. Een aantal strategieën is geprobeerd, waaronder toepassen van hygiënemaatregelen bij zwangere vrouwen om primaire CMV-infecties te voorkomen, CMV-vaccinatie, toediening van immunoglobulinen of antivirale therapie tijdens de zwangerschap. Momenteel is duidelijk dat hygiënemaatregelen - hoewel zinvol - niet alle congenitale CMV-infecties kunnen voorkomen en dat experimentele CMV-vaccins nog onvoldoende effectief zijn. 7,8 Met antivirale therapie tijdens de zwangerschap is weinig ervaring. Bij zwangere vrouwen die een CMV-infectie doormaken lijkt toediening van immunoglobulinen de veiligste manier om foetale CMV-infecties te voorkómen of te behandelen. Maar is deze vorm van behandeling ook effectief? En rechtvaardigt het eventuele voordeel de kosten die behandeling met zich meebrengt? In dit artikel geven wij een overzicht van de studies naar de effectiviteit van toediening van CMV-hyperimmunoglobulinen (CMV-HIG) tijdens de zwangerschap om foetale CMV-infecties te voorkómen of foetale schade ten gevolge van een CMV-infectie te beperken. CMV- HIG is een plasmaconcentraat met een hoge titer IgGantistoffen tegen CMV en is afkomstig van geselecteerde plasmadonoren die CMV-seropositief zijn. 9 In een tweetal studies werden intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) toegediend, dit is een plasmaconcentraat waarin een breed spectrum aan antistoffen tegen infectieuze agentia aanwezig is. 10,11 Pathogenese van congenitale CMVinfecties en rationale achter gebruik van CMV-HIG Naast verticale transmissie vindt overdracht van CMV plaats via borstvoeding, speeksel, urine, seksueel contact en eventueel via bloedproducten. CMV is in staat een grote diversiteit aan celtypen te infecteren, waaronder epitheelcellen, endotheelcellen, fibroblasten, gladde spiercellen, diverse leukocyten, macrofagen, neuronale cellen en bijvoorbeeld ook cellen in de placenta. In het lichaam is CMV voornamelijk aanwezig in celgebonden vorm en verspreidt het zich via direct cel-cel contact. Het genoom van CMV codeert voor eiwitten met een immuunmodulerende werking, waaronder een α-chemokine dat neutrofiele granulocyten aantrekt. 12 Deze cellen kunnen door CMV worden geïnfecteerd en het virus verder in het lichaam verspreiden. Na infectie blijft CMV levenslang aanwezig in het lichaam en zal het vaak ongemerkt reactiveren. Congenitale CMV-infecties zijn meestal het gevolg van hematogene verspreiding van het virus bij de zwangere vrouw, waarbij CMV de foetus bereikt via de placenta. Er zijn aanwijzingen dat CMV ook via een opstijgende infectie congenitale CMV kan veroorzaken. 13,14 In dat geval raakt de uterus na seksueel contact geïnfecteerd. De kans op transmissie van CMV neemt toe met de zwangerschapsduur. In de eerste twee trimesters is de kans op transmissie rond de 35% en 40% bij primaire infecties; in het derde trimester 75%. 15,16 De kans op ernstige langetermijngevolgen is groter indien sprake is van een primaire maternale infectie tijdens de zwangerschap en als transmissie vroeg in de zwangerschap optreedt. 17,18 Bij congenitale CMV-infecties kan foetale schade direct veroorzaakt worden door infectie met het virus of het gevolg zijn van suboptimaal transport van zuurstof en nutriënten door de ontstoken placenta. Verdikking van de placenta wordt vooral gezien bij primaire maternale CMV-infecties, wat mogelijk verklaart waarom primaire infecties vaker gepaard gaan met ernstige bij het kind. 19 In de afweer tegen CMV-infecties speelt de cellulaire immuniteit een centrale rol. Het belang van de humorale afweer is minder duidelijk. Dat primaire infecties bij transplantatiepatiënten milder verlopen wanneer zij CMV-HIG hebben ontvangen suggereert dat specifieke antistoffen beschermen tegen een ernstig verloop van infectie. 20 In vitro-studies laten echter zien dat neutraliserende antistoffen directe verspreiding van cel naar cel niet kunnen voorkomen. 21 Ook bestaan geen aanwijzingen dat congenitale CMV-infecties vaker vóórkomen 98

3 4 bij patiënten met een humorale immuundeficiëntie. 22 Behalve de studies die zijn verricht met HIG-toediening tijdens de zwangerschap zijn er een aantal observaties die suggereren dat maternale antistoffen beschermen tegen (symptomatische) congenitale infecties. Ten eerste bestaat er een omgekeerde relatie tussen de hoogte van de CMV-IgG-aviditeit en kans op CMV-transmissie naar de foetus. 23 De hoogte van de IgG-aviditeit is een maat voor de effectiviteit waarmee de antistoffen CMV binden; de aviditeit neemt toe met vorderen van de immuunreactie. Met andere woorden: vrouwen die lang vóór de zwangerschap een CMV-infectie hebben doorgemaakt en hoog avide antistoffen hebben, hebben minder kans op verticale transmissie. Ten tweede is het beloop van congenitale CMV-infecties over het algemeen milder wanneer de moeder voorafgaand aan de zwangerschap seropositief was. Dat wil zeggen dat een congenitale infectie ten gevolge van een virale re-activatie of re-infectie meestal een betere uitkomst heeft, dan wanneer de zwangere vrouw tijdens de zwangerschap een primaire infectie doormaakte. 24 Een mogelijke verklaring voor deze observaties is dat tijdens actief IgG-transport over de placenta CMV de placenta kan infecteren wanneer de antistoffen laag avide zijn en onvoldoende neutraliserende capaciteit hebben. 25 De gedachte is dat de verbinding tussen CMV en de specifieke antistoffen verbroken kan worden als de aviditeit onvoldoende hoog is, zodat vrij CMV aanwezig blijft om een infectie te veroorzaken. In dit model spelen antistoffen een cruciale rol in de bescherming van de placenta. Er zijn echter ook alternatieve verklaringen mogelijk. Omdat de aanwezigheid van hoog avide antistoffen meestal correleert met een goed ontwikkelde cellulaire immuniteit is het mogelijk dat de IgG-aviditeit slechts een marker is voor de immuniteit, zonder dat de antistoffen zelf een beschermende werking hebben. Een eventueel direct effect van CMV-HIG in de foetus is overigens pas in het derde trimester te verwachten, omdat daarvóór het IgG-transport naar de foetus nog beperkt is. 26 Studies naar effectiviteit van immunoglobulinen tijdens de zwangerschap In 1999 publiceerde de Italiaanse kinderarts Giovanni Nigro een case-report over een vrouw met een tweelingzwangerschap die in het eerste trimester een primaire CMV-infectie doormaakte. 27 Hierna werd bij één foetus zwelling van de placenta en intra-uteriene groeiretardatie gezien. Foetale infectie met CMV werd bevestigd door middel van vruchtwaterpunctie. In een poging om de infectie te behandelen werd CMV-HIG intra-amniotisch en bij de moeder intraveneus toegediend. Hierna nam zwelling van de placenta af en herstelde de intra-uteriene groeiretardatie. Beide kinderen kwamen gezond ter wereld. Deze positieve ervaring was aanleiding om in studieverband te kijken naar de effecten van CMV-HIG. De studies naar effectiviteit van immunoglobulinen tijdens de zwangerschap zijn onder te verdelen in twee groepen: studies naar het effect op de incidentie van verticale transmissie van CMV en studies naar het effect op de ernst van de van congenitale CMV-infecties. De meeste publicaties naar het effect van CMV-HIG in de zwangerschap zijn afkomstig uit waar screening van zwangere vrouwen op CMV op grote schaal plaats vindt. Eerst zullen de studies naar de incidentie van verticale transmissie besproken worden, daarna de studies naar het effect op de uitkomst van congenitale CMV-infecties. Voor een samenvatting van de studies zie Tabel 1 op pagina 101. Preventie van verticale transmissie van CMV met HIG De twee belangrijkste studies tot op heden zijn de landmarkstudie van Nigro et al uit 2005 en de recent verschenen gerandomiseerde gecontroleerde studie van Revello et al. Nigro publiceerde in 2005 de eerste studie naar het effect van CMV-HIG tijdens de zwangerschap op congenitale CMV-infecties. 28 De studie bestond uit twee armen. In één arm werd gekeken naar het vermogen van CMV-HIG om verticale transmissie te voorkomen en in een andere arm bekeken werd of CMV-HIG de uitkomst van congenitale CMV-infecties gunstig kon beïnvloeden. In de eerste arm met 37 vrouwen die CMV-HIG hadden ontvangen, werden zes kinderen met een congenitale CMV-infectie geboren (16% transmissie), allen asymptomatisch. Van de 47 vrouwen zonder CMV-HIG, bleken negentien kinderen een congenitale CMV-infectie te hebben (transmissie 40%), waarvan drie symptomatisch. Het aantal symptomatische infecties in beide groepen week niet af van de verwachting op basis van het aantal geïnfecteerde kinderen. Opvallend was echter dat in de controlegroep significant meer verticale transmissie had plaatsgevonden dan in de CMV-HIGgroep (60% minder transmissie). Dit suggereerde dat CMV-HIG beschermd had tegen verticale transmissie. Het belangrijkste kritiekpunt op deze studie is dat geen randomisatie heeft plaatsgevonden. Beide groepen waren ook niet helemaal vergelijkbaar. In de controle groep vond het moment van primaire infectie in bijna de helft van de gevallen plaats na de 21 e week van de zwangerschap, 99

4 terwijl dat in HIG-groep slechts bij 15% van de vrouwen het geval was. Het is bekend dat de kans op transmissie toeneemt naarmate de infectie later in de zwangerschap optreedt. Het percentage transmissie in de HIG-groep lijkt aan de lage kant, maar ligt niet ver af van de verwachting. Op de tweede arm, effect van HIG op de van congenitale CMV-infecties, zal verderop in dit artikel worden ingegaan. Revello publiceerde in 2014 de dubbel blind gerandomiseerde studie naar het effect van HIG tijdens de zwangerschap. 29 In deze studie werden 123 zwangere vrouwen met een primaire CMV-infectie opgelopen bij een amenorroeduur (AD) tussen de acht weken en twintig weken gerandomiseerd over twee groepen. Behandeling bestond uit iedere vier weken CMV-HIG 100 IE/kg of placebo tot AD 36 weken of korter indien de bevalling eerder plaats vond, dan wel indien verticale transmissie had plaatsgevonden, vastgesteld door aantonen van CMV-DNA in vruchtwater. In de behandelde groep kwamen 14% minder congenitale CMV-infecties voor dan in de placebogroep. Het ging om een absoluut verschil van negen congenitale CMV-infecties (27 van de 62 (44%) vrouwen in de placebogroep versus 18 van de 61 (30%) vrouwen in de CMV- HIG-groep). Dit verschil was statistisch niet significant (p=0,13). De bij neonaten met congenitale CMV verschilde niet in beide groepen en er werd geen verschil gevonden in de virale lading in vruchtwater of in urine of bloed van de neonaat. In deze studie werden immunologische parameters meegenomen om te kijken of deze samenhingen met het optreden van verticale transmissie en of CMV-HIG effect had op het immunologisch profiel van de zwangere (o.a. antistoftiters, T-cel activiteit, duur viremie). Significante verschillen tussen wel of geen transmissie en/of wel of geen CMV- HIG werden echter niet gevonden. Deze studie heeft naar onze mening een aantal beperkingen, waaronder twee die belangrijk zijn om te noemen. De eerste is de omvang. Het aantal geïncludeerde vrouwen was gebaseerd op de verwachting dat het effect van HIG zo groot was als in de studie van Nigro uit Om aan te kunnen tonen dat het verschil van 14% minder verticale transmissie significant is hadden drie keer zo veel vrouwen geïncludeerd moeten worden. Er kan dus niet uitgesloten worden dat met een grotere groep toch enig voordeel van HIG aangetoond kan worden. Ten tweede is belangrijk om te noemen dat de studie niet was opgezet om verschil in klinische uitkomst van de congenitaal geïnfecteerde kinderen te meten. Het is bijvoorbeeld niet uitgesloten dat in de behandelde groep uiteindelijk minder gehoorverlies optreedt dan in de onbehandelde groep. Ondanks deze beperkingen geven de resultaten van deze studie geen aanwijzingen voor een groot klinisch positief effect van HIG, waarbij Amerikaanse onderzoekers de drempel voor kosteneffectiviteit van maternale screening en behandeling op 47% reductie van congenitale CMV infecties hebben overwogen. 30 Immunologische parameters laten ook geen aanleiding zien om een positief effect te verwachten. Definitieve conclusies kunnen uiteindelijk alleen getrokken worden met een grotere studie. Preventie van verticale transmissie van CMV met IVIG In de nog lopende prospectieve longitudinale studie van Polilli et al wordt behandeling met IVIG in plaats van HIG aangeboden aan zwangere vrouwen met een CMVinfectie tijdens de zwangerschap. 11 IVIG bevat ook hoge titers CMV-neutraliserende antistoffen en is mogelijk een goedkoper alternatief. 31 Na stellen van de diagnose maternale CMV-infectie wordt één of meerdere keren IVIG 0,5 g/kg toegediend. Het idee van de auteurs is dat hiermee een zelfde concentratie anti-cmv IgG toegediend wordt als met HIG. De studie loopt tot eind 2014, waarbij in totaal 300 vrouwen geïncludeerd zullen worden. Tot op heden is bekend gemaakt dat 113 vrouwen werden geïncludeerd, waarvan 106 met een primaire CMVinfectie. Bij 28 van de 113 vrouwen is een amniocentese verricht, waarbij 18 van de 28 vrouwen CMV-positief waren. Afhankelijk van het moment van diagnose vond IVIG-therapie plaats in het eerste, tweede of derde trimester. Na toediening van IVIG werd een significante stijging van anti-cmv IgG-titer en IgG-aviditeit waargenomen. Slechts van 67 neonaten is de uitkomst bekend. Bij 27 (40%) van deze neonaten werd een congenitale CMV-infectie vastgesteld, waarvan 5 (19,5%) symptomatisch met bij twee neonaten een afwijkende eerste gehoorscreening en bij drie neonaten milde intra-uteriene groeiretardatie. Het zal waarschijnlijk lastig worden om uit deze studie duidelijke conclusies te trekken. Het betreft een niet gecontroleerde studie, waarbij vrouwen de keuze hebben om wel of niet te participeren. In vergelijking met de verwachte transmissie kans tussen 30-40% bij een primaire infectie in het eerste en tweede trimester wordt bij deze studie nog geen afname van verticale transmissie gezien. 16,32 Ook heeft bijna 20% van de congenitaal geïnfecteerde kinderen een symptomatische infectie, 100

5 Tabel 1. Studies naar effectiviteit van hyperimmunoglobulinen als behandeling van foetale cytomegalovirusinfecties of ter preventie van verticale transmissie. 1 e auteur, locatie, ref type studie looptijd preparaat, dosering Revello, gerandomiseerde placebo dubbel blind Buxmann, Duitsland, Visentin, Nigro, Nigro, Nigro, Nigro, gecontrolleerde studie retrospectieve case series placebo of HIG 100 IE/kg Cytotect maandelijks tot 36 wk Treatment group : HIG 180 IE/kg; 200 IE/kg; 220 IE/kg; 1-3x Multinomial group : HIG 100 IE/kg; 200 IE/kg; 270 IE/kg; 1-5x case-control HIG 200 IE/kg, 1x retrospectieve case-control (gematched) case-control, prospectief observationeel retrospectieve case-control HIG 200 IE/kg, variatie 1-4x (interval 2-4 wk) Therapy group : HIG; 200 IE/kg Cytotect; 1x, 2x of 3x Prevention group : HIG; 100 IE/kg; maandelijks tot partus HIG; 200 IE/kg; 1x - 2x case-control HIG; 200 IE/kg; 1x, 2x of 3x AD maternale infectie HIG AD interquartile range 10-18wk; placebo AD interquartile range 8-20wk Diagnostische methode ter diagnostisering foetale infectie PCR CMV op vruchtwater: 59/123 (48%); postnataal PCR CMV urine trimester 1-2 PCR CMV op vruchtwater: 3/3 (100%); postnataal PCR/kweek CMV urine trimester 1 63%, trimester 2 37% alleen postnataal PCR/kweek CMV urine AD< 17 wk PCR CMV op vruchtwater: 68/68 (100%); postnataal PCR CMV urine AD 20 wk PCR CMV op vruchtwater: 5/32 (16%) cases, 27/32 (73%) controles; postnataal PCR/ kweek CMV urine AD interquartile range 8-18 wk AD interquartile range 8-16 wk PCR CMV op vruchtwater: 31/31 (100%) geen vruchtwaterpunctie; postnataal PCR/kweek CMV urine AD< 21 wk PCR CMV op vruchtwater: 5/5 (100%) AD< 21 wk PCR CMV op vruchtwater: 9 (100%) in HIG arm, 0/7 (0%) in controle arm; postnataal PCR/ kweek CMV urine AD start therapie <6 wk na maternale infectie 16-35d na diagnose foetale infectie, trim 2 <14d (43%) en 15-43d (38%) na maternale diagnose tussen wk tussen wk mediaan 24 wk mediaan 19 wk tussen wk tussen wk therapie arm 18/61 (30%) ccmv 0/3 sympt ccmv 9/38 (24%) ccmv; 0/9 sympt 4/31 (13%) sympt ccmv 32 sympt ccmv; waarvan 4 HIG 1/31 (3%) sympt 6/37 (16%) ccmv; 0/37 sympt controle arm 27/62 (44%) ccmv placebo Uitkomsten opmerkingen interpretatie m.b.t. symptoom reductie bij reeds bewezen in utero infectie geen significant verschil geen controles trend geen controles trend (versus lit) historische controles: 16/37 (43%) sympt ccmv 32 asympt ccmv; waarvan 27 HIG 7/14 (50%) sympt 19/47 (40%) ccmv; 3/47 (6%) sympt significant: op lft 1 jaar significant: neurologische op lft >1 jr Significant: 0/3 sympt 2/2 sympt Regressie ventriculo-megalie en normale neurol ontwikkeling op jr 4-7 bij HIG 1/9 (11%) sympt ccmv op leeftijd 3-8 jr, 7/9 hyperechogene darmen klaarde op 8/9 sympt ccmv op leeftijd 3-8 jr; 3/8 hyperechogene darmen klaarde spontaan op Significant: op lft 3-8 jr interpretatie m.b.t. preventie van verticale transmissie geen significant verschil transmissie Trend verticale transmissie 21% in 1e trim, 27% in 2e trim (versus lit) Significant verticale transmissie Studiegroep te klein voor voldoende power, studie heeft voornamelijk betrekking op verticale transmissie, geen follow-up van gehoor van kinderen Geen controles. Asymptomatische kinderen ontvingen ook ook intraamniotisch/umbilicaal HIG Geen controles.resultaten van intra-amniotisch/ umbilicaal HIG niet beschreven. Veel variatie in therapie schema. Mogelijk selectiebias: abortus bij 24/92 oorspronkelijke zwangerschappen. In deze groep hoogtse viral load en echografische afwijkingen Normaal is 85% vd ccmv infecties asymptomatisch; twijfels over representativititeit controlegroep. vijf zwangeren ontvingen IVIG 500 mg/kg wegens HIG-tekort. Geen randomisatie. Variatie in frequentie; 9 /31 ook intra-umbilicaal en/of intra-amniotisch HIG Maternale infecties sign vroeger (AD) bij HIG groep; mogelijke interferentie met symptomatische ccmv Subanalyse van foetussen met afwijkingen studie Variatie HIG-dosering, ook intra-umbilicaal/ amniotisch HIG Subanalyse foetussen met hyperechogeen darm: 9/16 patiënten komen uit studie van Nigro Onzeker of controlegroep vergelijkbaar was met HIG-groep AD=amenorroeduur; ccmv=congenitale cytomegalusvirusinfectie; CMV=cytomegalovirusinfectie; HIG=hyperimmunoglobulinen; IVIG=intraveneuze immunoglobulinen; PCR=polymerasekettingreactie ( polymerase chain reaction ) = inclusie van dezelfde patiënten 101

6 wat overeen komt met de verwachting, hoewel nog niet uitgesloten kan worden dat deze symptomen minder ernstig zijn dan in vergelijkbare controles. Behandeling van foetale CMV-infecties De meeste studies tot op heden naar HIG hebben gekeken naar het effect van HIG op de uitkomst van neonaten waarbij intra-uteriene transmissie al had plaatsgevonden. De eerste en belangrijkste studie is de al eerder genoemde studie van Nigro uit 2005, waarin zowel werd gekeken naar preventie van transmissie als behandeling met HIG. In de arm waarin gekeken werd naar effect van HIG op de uitkomst van congenitale infecties werden 31 vrouwen met HIG behandeld en bestond de controlegroep uit veertien vrouwen, waaruit respectievelijk één en zeven congenitaal geïnfecteerde kinderen met een symptomatische infectie geboren werden, een significant verschil in het voordeel van HIG. Helaas was de studie niet gerandomiseerd, en daarnaast was het behandelregime in de behandelarm van de studie verschillend: 9 van de 31 vrouwen kregen naast de maternale infusies ook foetale infusies met HIG. De positieve resultaten kunnen daardoor niet volledig toegeschreven worden aan maternale toediening van HIG. Ook verschilde het aantal HIG-giften onderling. Daarnaast lijkt de uitgangssituatie van de foetus in de controle groep slechter dan bij de behandelde groep vanwege de hogere virale lading in het vruchtwater, en omdat deze groep gemiddeld één week eerder geïnfecteerd is geraakt. Waarschijnlijk is bij een lage virale lading in het vruchtwater de kans op foetale schade lager. 34 In de retrospectieve studie van Visentin uit 2012 is gekeken naar de neurologische uitkomst van in totaal 68 congenitaal geïnfecteerde kinderen van moeders die een bewezen primaire CMV-infectie doormaakten vóór een amenorroeduur van 17 weken. 33 Bij al deze vrouwen was CMV-DNA gevonden in het vruchtwater. Behandeling bestond uit eenmalige toediening van HIG (200 IE/kg) bij een AD tussen 21 en 24 weken. Er waren geen verschillen in moment van primaire infectie of CMV-lading in het vruchtwater tussen de behandelde en onbehandelde groepen. In de groep met HIG behandelde vrouwen hadden de neonaten significant minder CMV-gerelateerde symptomen dan neonaten uit de onbehandelde groep (13% versus 43%). De uitkomsten wijzen op een gunstig effect van HIG op de langetermijnuitkomsten bij congenitale CMV-infectie. In deze studie is bias echter niet uit te sluiten: het betreft geen gerandomiseerde studie en de oorspronkelijke onderzoeksgroep bestond uit 92 zwangerschappen waarbij CMV-DNA in vruchtwater was aangetroffen, waarvan 24 zwangerschappen werden beëindigd. Nigro heeft naast zijn landmarkstudie nog vier studies gepubliceerd, waarin op verschillende wijzen werd gekeken naar de effectiviteit van HIG binnen een deels overlappende groep zwangere vrouwen. 10,28,35,36 De tweede studie van Nigro beschrijft een selectie van acht HIG-behandelde vrouwen uit de vorige publicatie (amnionvocht CMV-PCR positief) en acht andere vrouwen in de controle groep die geen amionpunctie hadden ondergaan. 35 Inclusiecriterium voor deze subanalyse was foetale hyperechogene darm. Na HIG was de echografie van de darmen in de behandelgroep niet verbeterd bij twee foetussen, in vergelijking tot vijf foetussen in de controle groep. Dit verschil was statistisch niet significant. Wel was de klinische uitkomst van de kinderen in de behandelde groep significant veel beter. Aangezien ook hier geen randomisatie plaatsgevonden heeft, is het de vraag of de groepen vergelijkbaar zijn. De vrouwen in de controlegroep waren tevens mediaan twee weken eerder in de zwangerschap met CMV geïnfecteerd dan de behandelde groep. Opvallend was dat in de HIG-groep de CMV lading in vruchtwater laag was (afgenomen voor start HIG), wat prognostisch gunstig is. Tot slot is het opmerkelijk dat in de controlegroep bij twee moeders sprake was van een CMV-reactivatie of re-infectie, maar dat ondanks de aanwezigheid van natuurlijk CMV-IgG de uitkomst van de kinderen erg slecht was. Dit is lastig te verklaren in het licht van effectiviteit van HIG. De derde studie van Nigro betreft een case-series van vijf zwangere vrouwen uit de studie van Geselecteerd werd op zwangerschappen waar bij de foetussen afwijkingen van het brein werden gezien. Na toediening van HIG werd regressie gezien van deze afwijkingen. HIG werd echter zowel aan moeder als intra-amniotisch toegediend in verschillende doseringen en op verschillende tijdstippen. Er was niet duidelijk op welk moment in de zwangerschap de CMV-besmetting van moeder plaatsvond. Deze studie draagt dan ook weinig bij aan de bewijsvoering voor of tegen toediening van HIG. De vierde studie van Nigro betreft een case-controlstudie naar kinderen van vrouwen die nog niet deelnamen aan een onderzoek beschreven in zijn eerdere publicaties. 10 In deze studie werden 32 kinderen met een congenitale CMV-infectie met langetermijngevolgen (motorische of mentale ontwikkelingsstoornissen, gehoorverlies of visusverlies) boven de leeftijd van één jaar vergeleken met 32 kinderen met congenitale CMV zonder langetermijngevolgen. Cases en controles werden gematcht op basis van AD waarop primaire CMV-infectie optrad en de leeftijd van follow-up. In de symptomatische groep hadden 4 van de 32 vrouwen HIG ontvangen, in de 102

7 4 Aanwijzingen voor de praktijk Er is onvoldoende bewijs dat behandeling met hyperimmunoglobulinen effectief is. Naar onze mening moet behandeling met hyperimmunoglobulinen als experimenteel worden beschouwd. In dit stadium adviseren wij bij maternale cytomegalovirusinfectie tijdens de zwangerschap alleen met hyperimmunoglobulinen of intraveneuze immunoglobulinen te behandelen binnen studieverband. asymptomatische groep (de controlegroep) hadden 27 van de 32 moeders HIG gehad. Multivariaat analyse toonde aan dat langetermijngevolgen significant geassocieerd waren met moeders die geen HIG-therapie hadden gehad. Overigens hadden vijf vrouwen geen HIG gekregen, maar IVIG in verband met met een tijdelijk tekort aan HIG. Gemeten concentraties CMV-specifieke antilichamen waren bij hen wel gelijk aan te verwachten concentraties na toediening van 200IE/kg HIG en alle neonaten waren asymptomatisch. Opvallend in deze studie is het hoge aantal vrouwen dat HIG had gehad in de controlegroep. Dit weerspiegelt waarschijnlijk het beleid in de Italiaanse gezondheidszorg. Wat niet vergeten moet worden is dat van de vrouwen die niet met HIG worden behandeld ongeveer 85% van de kinderen met een congenitale CMV-infectie asymptomatisch is bij geboorte. Selectie van cases en controles is een normaal onderdeel van een case-controlstudie. Dat de verschillen het gevolg zijn van selectiebias lijkt ons niet uit te sluiten, maar is ook moeilijk aan te tonen. De studie van Buxmann uit 2012 tot slot betreft een retrospectieve beschrijving van een serie van 43 vrouwen met een primaire CMV-infectie, behandeld met HIG. 37 Bij gebrek aan een controlegroep werd een vergelijking gemaakt met eerder gepubliceerde transmissiepercentages. Omdat bij de meeste vrouwen geen vruchtwaterpunctie was verricht voorafgaand aan toediening van HIG was niet duidelijk of sprake was van preventie van verticale transmissie of behandeling. Tevens verschilden het aantal en de grootte van de toegediende doses HIG. Harde conclusies kunnen dan ook niet getrokken worden uit deze studie. Bijwerkingen en kosten In geen van de studies werden allergische reacties gemeld. Een klein aantal vrouwen had last van milde bijwerkingen zoals vermoeidheid na de toediening van HIG of milde irritatie rondom de injectieplaats. HIG en IVIG zijn zorgvuldig gezuiverde en gepasteuriseerde bloedproducten die veilig worden geacht in de zwangerschap en waarvan in de afgelopen jaren voor zover ons bekend is geen virale transmissies zijn gerapporteerd. 9 In de studie van Revello viel op dat een aantal obstetrische complicaties, te weten intra-uteriene groeiretardatie, pre-eclampsie en prematuriteit vaker in de met HIG behandelde groep voorkwam dan in de placebogroep. 29 In totaal werden 7 van de 48 (13%) neonaten in de HIG-groep geboren voor een AD van 36 weken (zes van de zeven niet CMV-geïnfecteerd, één van de zeven wel CMV-geïnfecteerd), terwijl maar één (2%) neonaat in de placebogroep (wel CMV-geïnfecteerd) prematuur geboren werd. Dit verschil was bij deze groepsgrootte niet significant en het is niet duidelijk of prematuriteit gerelateerd is aan toediening van HIG. In andere studies werd dit niet gerapporteerd. De kosten van behandeling met immunoglobulinepreparaten zijn hoog. Een eenmalige behandeling met HIG 200 IE/kg bij een gewicht van 60 kg kost ruim 3900 euro. Behandeling met 0,5g/kg IVIG kost euro per gift, afhankelijk van het preparaat. Zeker als meerdere behandelingen in de zwangerschap gegeven worden is dit een aanzienlijke kostenpost. Conclusie Vanuit de huidige kennis over de beperkte rol van humorale afweer tegen congenitale CMV-infecties kan een eventuele effectiviteit van HIG niet goed verklaard worden. Definitieve conclusies over de effectiviteit van HIG kunnen uit de bovenstaande literatuur bovendien niet getrokken worden. De meeste studies hebben een matige kwaliteit, met als grootste kritiekpunt gebrek een gerandomiseerde controlegroep met als gevolg de mogelijkheid van selectiebias. De tot op heden enige gerandomiseerde studie laat geen significant voordeel van HIG zien in het voorkómen van maternale-foetale transmissie. Een gunstige interpretatie van de data biedt ruimte voor het zien van een niet significante trend in de richting van beperkte effectiviteit. Er zijn diverse gerandomiseerde gecontroleerde studies gaande, waaronder één in het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam, die hopelijk meer duidelijkheid zullen geven. 38 Over het moment van toediening van immunoglobulinen, de dosering en 103

8 frequentie is veel discussie mogelijk. Als het grootste effect van immunoglobulinen berust op verminderen van placentaire inflammatie en voorkomen van transmissie, is het te verwachten dat toediening zo snel mogelijk na optreden van de infectie het beste is. Als het effect gebaseerd is op overdracht van antistoffen naar de foetus, is toediening voor de twintigste week nauwelijks zinvol. Referenties 1. Dollard SC, et al. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17(5): Lombardi G, et al. Congenital cytomegalovirus infection: treatment, sequelae and follow-up. J Matern Fetal Neonatal Med 2010;23 Suppl 3: Nassetta L, et al. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies. J Antimicrob Chemother 2009;63(5): Boppana SB, et al. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality. Pediatr Infect Dis J 1992;11(2): Townsend CL, et al. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis 2013;56(9): Kimberlin DW, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr 2003;143(1): Vauloup-Fellous C, et al. Does hygiene counseling have an impact on the rate of CMV primary infection during pregnancy? Results of a 3-year prospective study in a French hospital. J Clin Virol 2009;46 Suppl 4:S Adler SP. Immunization to prevent congenital cytomegalovirus infection. Br Med Bull 2013;107: Parruti G, et al. Properties and mechanisms of immuno-globulins for congenital cytomegalovirus disease. Clin Infect Dis 2013;57(Suppl 4):S Nigro G, et al. Immunoglobulin Therapy of Fetal Cytomegalovirus Infection Occurring in the First Half of Pregnancy-A Case-Control Study of the Outcome in Children. Journal of Infectious Diseases 2012;205(2): Polilli E, et al. Preliminary Evaluation of the Safety and Efficacy of Standard Intravenous Immunoglobulins in Pregnant Women with Primary Cytomegalovirus Infection. Clinical and Vaccine Immunology 2012;19(12): Penfold ME, et al. Cytomegalovirus encodes a potent alpha chemokine. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96(17): Fisher S, et al. Human cytomegalovirus infection of placental cytotrophoblasts in vitro and in utero: implications for transmission and pathogenesis. J Virol 2000;74(15): Pereira L, et al. Insights into viral transmission at the uterine-placental interface. Trends Microbiol 2005;13(4): Enders G, et al. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age. Journal of Clinical Virology 2011;52(3): Bodeus M, et al. Increased risk of cytomegalovirus transmission in utero during late gestation. Obstet Gynecol 1999;93(5 Pt 1): Adler SP, et al. Recent advances in the prevention and treatment of congenital cytomegalovirus infections. Seminars in Perinatology 2007;31(1): Coll O, et al. Guidelines on CMV congenital infection. Journal of Perinatal Medicine 2009;37(5): Adler SP, et al. Findings and conclusions from CMV hyperimmune globulin treatment trials. Journal of Clinical Virology 2009;46:S Snydman DR, et al. Use of Cytomegalovirus Immune Globulin to Prevent Cytomegalovirus Disease in Renal-Transplant Recipients. New England Journal of Medicine 1987;317(17): Jacob CL, et al. Neutralizing antibodies are unable to inhibit direct viral cell-to-cell spread of human cytomegalovirus. Virology 2013;444(1-2): Schleiss MR. Cytomegalovirus in the neonate: immune correlates of infection and protection. Clin Dev Immunol;2013: Boppana SB, et al. Antiviral Antibody-Responses and Intrauterine Transmission after Primary Maternal Cytomegalovirus-Infection. J Infect Dis 1995;171(5): Kenneson A, et al. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol 2007;17(4): Maidji E, et al. Maternal antibodies enhance or prevent cytomegalovirus infection in the placenta by neonatal Fc receptor-mediated transcytosis. Am J Pathol 2006;168(4): Simister NE. Placental transport of immunoglobulin G. Vaccine 2003;21(24): Nigro G, et al. Hyperimmunoglobulin therapy for a twin fetus with cytomegalovirus infection and growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1999;180(5): Nigro G, et al. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005;353(13): Revello MG, et al. A randomized trial of hyper-immune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. N Engl J Med 2014;370(14): Cahill AG, et al. Screening and treating for primary cytomegalovirus infection in pregnancy: where do we stand? A decision-analytic and economic analysis. Am J Obstet Gynecol 2009;201(5):466 e Planitzer CB, et al. Cytomegalovirus Neutralization by Hyperimmune and Standard Intravenous Immunoglobulin Preparations. Transplantation 2011;92(3): Enders G, et al. Intrauterine transmission and clinical outcome of 248 pregnancies with primary cytomegalovirus infection in relation to gestational age. J Clin Virol 2011;52(3): Visentin S, et al. Early Primary Cytomegalovirus Infection in Pregnancy: Maternal Hyperimmunoglobulin Therapy Improves Outcomes Among Infants at 1 Year of Age. Clin Infect Dis 2012;55(4): Lazzarotto T, et al. Update on the prevention, diagnosis and management of cytomegalovirus infection during pregnancy. Clin Microbiol Infect 2011;17(9): Nigro G, et al. Fetal hyperechogenic bowel may indicate congenital cytomegalovirus disease responsive to immunoglobulin therapy. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25(11): Nigro G, et al. Regression of fetal cerebral abnormalities by primary cytomegalovirus infection following hyperimmunoglobulin therapy. Prenat Diagn 2008;28(6): Buxmann H, et al. Use of cytomegalovirus hyperimmunoglobulin for prevention of congenital cytomegalovirus disease: a retrospective analysis. J Perinat Med 2012;40(4): Pajkrt E. Pregnancy immunoglobulin for the prevention of congenital cytomegalovirus infection (PICCOLO) [cited; Available from: zonmw.nl/nl/projecten/project-detail/pregnancy-immunoglobulin-for-the-preventionof-congenital-cytomegalovirus-infection-piccolo/samenvatting. 104