Les 3 e Bach. Biomedische Wetenschappen. Thyreotoxicose. Jean-Marc Kaufman

Transcriptie

1 Les 3 e Bach. Biomedische Wetenschappen Thyreotoxicose Jean-Marc Kaufman Jean.kaufman@ugent.be

2 Schildklierhormoon

3 - - Hypothalamus TRH + TRH receptor Hypofysaire thyreotropen TSH + TSH receptor Schildklierfollikels T4 + T3

4 Verband tussen serum TSH en serum T4

5 Effecten van schildklierhormoon Binding cytoplasmatisch receptor kern DNA binding Belangrijke rol voor normale ontwikkeling: i.h.b. centraal zenuwstelsel en skelet Regulatie van het energiemetabolisme: overmaat = thyreotoxicose (al dan niet met hyperthyreoïdie) tekort = hypothyreoïdie

6 Effecten van schildklierhormoon Binding cytoplasmatisch receptor kern DNA binding Belangrijke rol voor normale ontwikkeling: i.h.b. centraal zenuwstelsel en skelet Regulatie van het energiemetabolisme: overmaat = thyreotoxicose (al dan niet met hyperthyreoïdie) tekort = hypothyreoïdie

7 Definities: THYREOTOXICOSE = klinisch beeld als gevolg van teveel aan schildklierhormoon in de circulatie (en dus naar de weefsels) HYPERTHYROÏDIE = wanneer het teveel aan schildklierhormoon het gevolg is van aktieve synthese en secretie door schildklierweefsel

8 Thyreotoxicose kliniek (1) Hartkloppingen ( sinusaal; voorkamerfibrillatie) Nervositeit, prikkelbaar en emotioneel labiel; motorisch onrustig; woordenvloed Toegenomen eetlust; vermagering; Tremoren Hyperreflexie Zweten; warmte intolerantie

9 Thyreotoxicose kliniek (2) Slaapstoornissen Moeheid; verminderd inspaningsvermogen spierzwakte meer frekwente stoelgang Haaruitval jeuk subfebriliteit Menstruele stoornissen Opmerkingen: thyroidstor

10 Determinanten van blootstelling doelwitweefsels aan effecten van schildklierhormoon Schildklierhormoonsynthese Concentratie T4/T3 in de algemene circulatie Binding T4/T3 aan plasma-eiwitten Opname (niet eiwitgebonden ) T4&T3 in de doelwitcellen (passieve diffusie; gefaciliteerd transport) Activerend en inactiverend metabolisme (deiodinatie) Binding met nucleaire thyroidhormoonrecepor Heterodimerisatie met retinoid X-receptor + binding aan een TRE (derepressie en transactivatie)

11 Schildklierhormoonsynthese Actief transport / concentratie jodium (iodide) in follikellumen ( jodium transporter ) Synthese thyreoglobuline door folliculaire cellen en secretie in follikellumen Binding jodium na oxydatie tot jood (iodine) op thyrosine-residus = organificatie van jodium (thyeoperoxidase) Koppeling van MIT en DIT met vorming van thyroxine (T4; 70 à 90%) en trijoodthyronine (T3; 10 à 30%) Lysosomiale proteolyse gejodineerd thyreoglobuline met passieve diffusie T4 en T3 naar de circulatie

12 V. THYROID C. Synthesis and Release of Thyroid Hormones Active uptake Na/K ATPase Iodide TSH Iodide Iodine MIT DIT T 3 T 4 camp MIT DIT TG Peroxidase TSH Lysosome MIT DIT TG T 3 T 4 MIT DIT TG T 3 T 4 Adenylate cyclase Endocytosis COLLOID Storage

13 - - Hypothalamus TRH + TRH receptor Hypofysaire thyreotropen TSH + TSH receptor Schildklierfollikels T4 + T3 Regulatie schildklieras

14 Schildklierhormoon in de circulatie T4 afgescheiden door de schildklier T3 hoofdzakelijk door perifere 5-monodejodinatie van T4; beperkt T3 rechstreeks uit schildklier Aktiviteit T3 = aktiviteit T4 x 5 (~ T4 is prohormoon voor T3) T4 voor 99,98% en T3 voor 99,7 % gebonden aan plasmaeiwitten (i.h.b. met hoge affiniteit aan TBG = thyroxinebindend globuline) De 0,02% vrijt4 en 0,3% vrijt3 zijn de biologisch aktieve fracties

15 Determinanten van blootstelling doelwitweefsels aan effecten van schildklierhormoon Schildklierhormoonsynthese Concentratie T4/T3 in de algemene circulatie Binding T4/T3 aan plasma-eiwitten Opname (niet eiwitgebonden ) T4&T3 in de doelwitcellen (passieve diffusie; gefaciliteerd transport) Activerend en inactiverend metabolisme (deiodinatie) Binding met nucleaire thyroidhormoonrecepor Heterodimerisatie met retinoid X-receptor + binding aan een TRE (derepressie en transactivatie)

16 Deiodinatie van T3/T4 = activerend + inactiverend

17 Model voor interactie van T3 met T3 receptor

18 Model voor interactie van T3 met T3 receptor

19 Fysiologische interactie sympathoadrenaal systeem en schildklierhormon Bij antwoorden op gewijzigde omgeving (bvb blootstelling aan koude, ondervoeding) Sympathoadrenaal systeem predominerende rol bij initiële snelle antwoorden Schildklierhormoon verhoogt capaciteit van de cellen om te antwoorden op de effecten van catecholamines: adequaat niveau metabolisme, beschikbaarheid van nodige substraten voor krachtig, aangegouden antwoord Gecoördineerde adaptieve activatie/inhibitie Bij thyreotoxicose niveau aktiviteit schildklieras gefixeerd op hoog niveau eerder verminderde sympathische aktiviteit

20 Amplificatie van camp antwoord op stimulatie β-adrenerge receptoren: mogelijke mechanismen Toename densiteit β-adrenerge receptoren (verminderde densiteit α-adrenerge receptoren) Verhoging activiteit adenylylcyclase Verminderde G-proteïne-gemediëerde inhibitie adenylylcyclase (downregulatie van bepaalde G-proteinesubunits) Verminderde camp-degradatie (downregulatie fosfodiësterasen) Mogelijk toename intracallulair calcium Opmerking: kan weefselspecifiek zijn; niet alles aangetoond bij de mens

21 Andere mechanismen van synergie Versterking camp effecten door schildklierhormoon (?): targetgenen met zowel CREs & TRE Stimulatie door catecholamines van type2 deiodinase (wordt geinhibeerd door T4) met bevordering omzetting T4 naar T3 Opmerking: belang van deze interacties bvb ivm thermogenese, cardiovasculair, lipolyse, insulinesecretie, botmetabolisme (osteoclastische functie),...

22 - Hypothalamus TRH Schildklieras bij thyreotoxicose - TRH receptor Hypofysaire thyreotropen TSH TSH receptor Schildklierfollikels T4 + T3

23 Hyperthyroïdie Schildklierdysfunctie: thyreotoxicose Extrinsieke stimulatie : stimulerende auto-antilichamen = auto-immune z. v. Graves (of Graves-Basedow); (opmerking: ook door hcg; TSH hypersecretie) Intrinsieke autonomie : toxisch adenoom; multinodulair toxisch struma (opmerking: jodiumgeïnduceerd )

24 - Hypothalamus TRH - TRH receptor Hypofysaire thyreotropen TSH = Z.v. Graves TSH receptor Schildklierfollikels TSI b T4 + T3

25 Z.v. Graves Isotopenscan met 99m- Tc pertechnetaat (of 123-jodium) -Schildklier al dan niet vergroot; diffuus struma -Souffle; thrill -Diffuse en homogene (hyper)captatie bij isotopenscan Aantonen van auto-antilichamen: -anti-thyreoglobuline; -Anti-thyreoperoxidase; -Thyroid-stimulerende immunoglobulines

26 Z.v. Graves met oftalmopathie -Auto-immuun; -bij hyperthyroidie =patognomonisch voor z.v.graves -verloop kan in ruime mate onafhankelijk van hyperthyreose -Chemosis; proptose (= exoftalmie); parese oogspieren; dubbelzicht Opmerking: auto-immune dermatologische versch.: vitiligo; (zeldzaam) pretibiaal myxoedeem

27 - Hypothalamus TRH - TRH receptor Hypofysaire thyreotropen TSH TSH receptor Schildklierfollikels Autonome adenomen T4 + T3 = toxisch adenoom of multinodulair toxisch struma

28 Toxisch adenoom multinodulair struma Zoals Graves meer vrouwen Gemiddeld ouder dan Graves (hoofdzakelijk >50 j) Schildkliernodule(s): klinisch; echografie; isotopenscan ( hete nodule(s) = relatief hypercapterend) Meestal meer progressief/insidieus dan Graves; maar let op na exogeen jodium (contrast;amiodarone) Eventueel lokale drukverscijnselen Hartritmestoornissen (VKF!) niet zelden de presentatie

29 Toxisch adenoom

30 Multinodulaire goitre

31

32

33 Zeldzame oorzaken van hyperthyreoidie

34 - - Hypothalamus TRH + TRH receptor Hypofysaire thyreotropen TSH TSH receptor Schildklierfollikels T4 + T3 +++ TSH adenoom hypofyse

35 - - Hypothalamus TRH + TRH receptor Hypofysaire thyreotropen TSH Regulatie schildklieras ++ TSH receptor Schildklierfollikels hcg T4 + T3

36

37 Schildklierdysfunctie: thyreotoxicose Thyreotoxicose zonder hyperthyroïdie Destructieve processen met lekkage van schildklierhormoon: subacute en silentieuse thyroïditis; thyroïditis geinduceerd door geneesmiddelen (amiodarone; alpha interferon); andere vormen van thyroïditis (radiotherapie; ) Exogeen schildklierhormoon Opmerking: altijd zwakke tot extreem zwakke captatie bij isotopenscan; behandelingen voor hyperthyroïdie hier zinloos!

38 Subacute thyroïditis van de Quervain Viraal syndroom Schildklier pijnlijk en zeer hard Uitstraling pijn naar oren Vrij typisch beeld bij echografie Sterk inflammatoire biologie Klassiek verloop: -thyreotoxische fase -Hypothyreote fase -Restitutio ad integrum Afwezige/extreem zwakke captatie isotopenscan

39 Thyroïditis Niet pijnlijk (geen algemene ziekteverschijnselen tenzij dysthyreose) Subacute lymfocytaire thyroïditis (= silentieuse of postpartum thyroiditis)

40 - Hypothalamus TRH - TRH receptor Hypofysaire thyreotropen TSH TSH receptor Schildklierfollikels T4 + T3 Passieve lekkage = thyroiditis

41 - Hypothalamus TRH - TRH receptor Hypofysaire thyreotropen TSH T4 TSH receptor Schildklierfollikels T3 =Exogeen

42 Thermogenese

43 Silva E. Ann Int Med 2003; 139:

44 Silva E. Ann Int Med 2003; 139:

45 Silva E. Ann Int Med 2003; 139:

46 Silva E. Ann Int Med 2003; 139:

47 Silva E. Ann Int Med 2003; 139:

48

49

50

51 Cardiovasculaire hemodynamiek bij thyreotoxicose Perifere weerstand - 50 à 70% (direct vasculair en/of via vaatverwijdende substanties van endotheelcellen zoals NO) Hartdebiet à 300% > systolische bloeddruk < diastolische bloeddruk >hartfrequentie > hartcontractiliteit > hartspiermassa > circulerend bloedvolume

52

53 Thyreotoxicose en botweefsel/calciumhuishouding Stimulatie osteoblastfunctie (rechstreekse T3 effecten en versterking werking parathormoon) Toename osteoclastfunctie, verhoogde/versnelde botombouw Calciummobilisatie uit skelet (ook snel, mogelijk ook via niet genomische mechanismen) Verhoging calcemie en verlaging serum parathormoon Verhoogde botporositeit; verlaagde botmineraaldichtheid (osteopenie; osteoporose); verhoogd fractuurrisico

54 A Healthy Skeleton Requires a Balance of Bone Resorption and Formation

55 Accelerated, negative remodelling cycle and increased turnover in thyrotoxicosis Hyperthyroid Euthyroid Eriksen. Endocrine Reviews 7: ;1986

56 Bassett et al Mol Endocrinol 21:1096; 2007

57 BMD in untrated and treated hyperthroidism Bone mineral density (z-score) * Active hyperthyroidism Controlled hyperthyroidism Control subjects * * # # P<0.01 vs controlled hypert * P<0.01 vs control subjects Lumbar spine Femoral neck Jódar et al. Clin Endocrinol 47: ;1997

58 Varia thyreotoxicose Toename darmmotiliteit met versneld darmtransit en mogelijkheid van relatieve malabsorptie Toename bloed SHBG met bij de man verhoogd totaal (maar niet vrij) testosteron en toename oestradiol (soms gynaecomastie) Fertiliteitstoornissen; verhoogd risico miskraam en vroeggeboorte

59 Behandeling hyperthyreoïdie Medicamenteus = inhibitie hormooonsynthese met antithyreoidea Heelkunde = reductie massa functioneel schildklierweefsel 131-Jodium = reductie massa functioneel schildklierweefsel

60

61 Behandeling medicamenteus en alternatieven propranolol of andere beta-blokker initieel bij uitgesproken thyreotoxicose of bij cardiaal risico Antithyreoidea remmen koppeling en organificatie methimazol (imidazolderivaat); propylthiouracil (thiouracilderivaat) Niet causaal; Associatie met T4; lang (arbitrair 18 maanden) Nooit blijvende oplossing voor toxisch adenoom of multinodulair struma; ~ 40% recidieven bij z.v.graves Radioaktief 131-I en heelkunde als alternatieven

62 Toekomstperspectieven? Dissociatie van schildklierhormoon-effecten door selectieve inwerking op T3-receptor subtypen? Vb dissociatie effecten op thermogenese en op eetlust?