SCHILDKLIERLIJDEN, ZWANGERSCHAP EN FERTILITEIT. NOOD AAN UNIVERSELE SCREENING?

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar SCHILDKLIERLIJDEN, ZWANGERSCHAP EN FERTILITEIT. NOOD AAN UNIVERSELE SCREENING? Stephanie PAUWELS Promotor: Prof. Dr. De Sutter Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar SCHILDKLIERLIJDEN, ZWANGERSCHAP EN FERTILITEIT. NOOD AAN UNIVERSELE SCREENING? Stephanie PAUWELS Promotor: Prof. Dr. De Sutter Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.

5 VOORWOORD Deze scriptie werd tot stand gebracht in het kader van de Masterproef in de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Gent. De thesis omvat een literatuurstudie aangaande schildklierlijden tijdens zwangerschap of bij infertiliteit. Zonder de steun en hulp van enkele mensen was het niet mogelijk geweest dit werkstuk tot een goed einde te brengen. Speciale dank gaat dan ook uit naar deze personen. Allereerst wens ik mijn promotor Prof. Dr. P. De Sutter te bedanken voor de tijd die zij in mij geïnvesteerd heeft. Ook voor de hulp en het advies dat ze mij hierbij gegeven heeft. Daarnaast wil ik eveneens mijn familieleden, vrienden en medestudenten bedanken voor de nuttige tips en de steun die ze mij gegeven hebben tijdens de realisatie van deze thesis. Bijzondere dank gaat daarbij uit naar Sofie De Becker voor het nalezen van mijn scriptie en het geven van de nodige opmerkingen bij de lay-out en inhoud. Stephanie Pauwels

6 INHOUDSTAFEL ABSTRACT... 1 INTRODUCTIE... 3 METHODOLOGIE... 5 RESULTATEN DE SCHILDKLIER Anatomie en histologie: Schildklierhormonen Synthese van de schildklierhormonen Schildklierdysfunctie Thyreotoxicose Ziekte van Graves-Basedow Toxisch adenoom Hypothyroidie FYSIOLOGISCHE VERANDERINGEN TIJDENS DE ZWANGERSCHAP ASSOCIATIE MET FOETALE ONTWIKKELING Hypothyroidie Hyperthyroidie ASSOCIATIE MET OBSTETRISCHE COMPLICATIES EN MATERNALE MORBIDITEITEN Thyroid Stimulerend Hormoon (TSH) als voorspellende factor voor complicaties Schildklierantilichamen als voorspellende factor voor complicaties ASSOCIATIE MET INFERTILITEIT SCREENING DISCUSSIE REFERENTIELIJST BIJLAGEN...I BIJLAGE 1... I BIJLAGE 2...II BIJLAGE 3... III

7 ABSTRACT Schildklierlijden is een frequente aandoening die zich voornamelijk manifesteert bij vrouwen. Schildklierdysfunctie kan het verloop van de zwangerschap en fertiliteit van de vrouw ernstig beïnvloeden. Zowel de moeder als de ontwikkelende foetus kunnen hier schadelijke effecten van ondervinden. De laatste jaren bestond er een sterke uitbreiding van de informatie aangaande schildklierdysfunctie bij zwangerschap en fertiliteit. Er is echter controverse ontstaan omtrent optimale detectie en aanpak van deze aandoeningen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen met zwangerschapswens. Het doel van deze literatuurstudie is een beschrijving te geven van de verschillende studies aangaande dit onderwerp. Hierbij zal de associatie van schildklierlijden met maternale en foetale complicaties worden nagegaan. Eveneens de associatie met infertiliteit zal worden onderzocht. De hoofdvraag van deze literatuurstudie is of screening, en meer bepaald universele screening dan wel case-finding, dient te worden aanbevolen. Deze vragen werden onderzocht aan de hand van een literatuurstudie waarbij verschillende artikels van relevante studies werden geraadpleegd. Deze artikels werden gezocht aan de hand van de online zoekmachines Pubmed, Web of Science en Google Advanced Scholar Search. De termen Thyroid, Pregnancy, Screening, Cost-effectiveness, IVF, Fertility en Poppe werden hiervoor ingegeven. Uit de gevonden artikels werden de meest relevante en zo mogelijk de meest recente artikels geselecteerd en grondig nagelezen. Schildklierdysfunctie en autoimmune schildklieraandoeningen hebben belangrijke neveneffecten op de foetale ontwikkeling en het maternale welzijn. Eveneens obstetrische complicaties zijn een frequenter fenomeen bij deze patiënten. Zo heeft de foetus van een hypothyroide moeder een verhoogd risico op neuropsychologische onderontwikkeling. Ook vroeggeboorte, zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie, pre-eclampsie, intra-uteriene groeiretardatie en miskramen bleken gevolgen van schildklierlijden tijdens de zwangerschap. Behalve deze effecten bij de zwangere vrouw ziet men ook associaties met infertiliteit. Abnormale schildklierhormoonconcentraties kunnen de duur van infertiliteit doen toenemen. Daarnaast kan aanwezigheid van schildklierantilichamen de kans op negatieve zwangerschapsresultaten vergroten. Men zag echter dat door adequate behandeling van deze patiënten deze negatieve invloed op infertiliteit en zwangerschapsresultaten teniet werd gedaan. Uit kosteneffectiviteitstudies bleek dat onder vele omstandigheden vroege universele screening voor subklinische hypothyroidie wel degelijk kosteneffectief is en zelfs potentieel kostenbesparend zou 1

8 zijn. Daarnaast zou men tot één derde van de patiënten kunnen missen wanneer men enkel screening volgens de case-finding strategie toepast in plaats van universele screening. De bevonden resultaten pleiten voor het invoeren van een universele screeningsstrategie aangaande schildklierlijden bij zwangere vrouwen of vrouwen met zwangerschapswens. Er staan echter nog heel wat uitdagingen te wachten om deze screeningsstrategie volledig uit te werken. Zo zijn het volledig op punt stellen van de juiste referentiewaarden, bepaling van de juiste timing voor screening, bepaling van universele schildkliertesten en definiëring van behandelingsgroep nog belangrijke onderzoekspunten voor de toekomst. 2

9 INTRODUCTIE Schildklieraandoeningen worden meer frequent aangetroffen in vrouwen en dan voornamelijk tijdens de zwangerschapsperiode. Zwangerschap kan het verloop van schildklieraandoeningen veranderen en omgekeerd kunnen schildklieraandoeningen het verloop van de zwangerschap beïnvloeden. Dit kan gepaard gaan met obstetrische complicaties, ongunstige invloeden op de ontwikkeling van de foetus, negatieve gevolgen voor de moeder en dergelijke meer. Het is daarom niet onbelangrijk om onze kennis betreffende de pathofysiologische processen, die aan de grond liggen van de veranderingen in schildklierfunctie gerelateerd aan de zwangerschap, uit te breiden. De fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap maken het vaak moeilijk om trimesterspecifieke normatieve waarden op te stellen voor het testen van de schildklierfunctie. Deze veranderingen omvatten onder andere een stijging in thyroxine bindend globuline, een gestegen vrijstelling van thyroxine en trijodothyronine omwille van het zwakke agonistische effect op de schildklier van hcg. Er treedt eveneens een daling op in de concentratie van thyroid stimulerend hormoon als gevolg van de negatieve feedback. Guidelines betreffende screening voor schildklierdeficiëntie bij zwangere vrouwen of vrouwen met zwangerschapswens, worden vaak betwist. Primaire screening kan men definiëren als het testen voor een aandoening wanneer er geen tekenen of symptomen aanwezig zijn, met de bedoeling de gezondheid te bevorderen door vroege diagnose, gevolgd door behandeling of monitoring. Screening vereist echter wel enkele voorwaarden. De prevalentie van de te screenen aandoening moet hoog genoeg zijn. De screeningstesten moeten nauwkeurig, reproduceerbaar en toepasbaar zijn in de dagelijkse praktijk en mag geen gezondheidsrisico s inhouden. Een derde vereiste is dat er een effectieve behandeling kan worden ingesteld indien de ziekte wordt gediagnosticeerd. De hamvraag van deze literatuurstudie is of case-finding dan wel universele screening moet worden toegepast betreffende screening van schildklieraandoeningen tijdens zwangerschap en bij zwangerschapswens. Daarnaast wordt antwoord gezocht op de hieraan gekoppelde vragen. Is de prevalentie van schildklieraandoeningen bij vrouwen hoog genoeg? Zijn de screeningstesten goed gedefinieerd en reproduceerbaar? Is er een toepasbare en veilige behandelingsstrategie voor patiënten die positief testen op de screeningsonderzoeken? De literatuurstudie wordt gestart met een algemene beschrijving van de schildklier, zijn anatomie en fysiologie. Vervolgens zullen de verschillende ziektebeelden worden uitgelegd. Alvorens dieper in te gaan op de gevolgen van schildklierlijden tijdens de zwangerschap, wordt eerst 3

10 kort ingegaan op de aanpassingen van de normale schildklier bij de zwangere vrouw. De associatie van schildklieraandoeningen met zwangerschapscomplicaties en infertiliteit zal hierna worden besproken, om aansluitend de studies betreffende screening te behandelen. Een algemene discussie besluit de literatuurstudie. 4

11 METHODOLOGIE Bij aanvang van deze literatuurstudie heb ik een eerste afspraak gemaakt met mijn promotor, Prof. Dr. De Sutter. Hierbij werd het onderwerp verder uitgediept en de verwachtingen daaromtrent besproken. Ik heb hierna getracht de essentiële basisinformatie rondom schildklierlijden op te zoeken. Dit betreft de normale werking van de schildklier met zijn hormonen en dergelijke. Daarvoor heb ik eerder verkregen lesmateriaal opnieuw nagelezen en bestudeerd. Nadat ik deze algemene achtergrondinformatie onder de knie had, heb ik gezocht naar relevante artikels op Pubmed, Web of Science en Google Advanced Scholar Search. Hierbij werden de termen Thyroid en Pregnancy opgegeven. De meest relevante en recente reviews en studies werden opgeslagen om nadien te bekijken. Naar aanleiding van de verkregen informatie van Prof. Dr. De Sutter werden eveneens de termen K. Poppe en Thyroid ingegeven. Afhankelijk van de nodige informatie werden nog extra termen toegevoegd zoals Screening, Costeffectiveness, IVF en Fertility. Uit de gevonden artikels werd, op basis van het nalezen van het abstract, een selectie gemaakt. Uit enkele reviews werden de belangrijkste studies, waarnaar in het artikel werd gerefereerd, nagekeken. Indien ze relevant bleken voor deze literatuurstudie werden ze bewaard. De meest recente en belangrijke studies werden grondig nagelezen, kort samengevat en geëvalueerd op basis van studiemethode en grootte van de onderzochte populatie. Vervolgens werd een voorlopige inhoudstabel opgesteld en aan de hand daarvan werden de artikels gesorteerd bij het juiste onderdeel, om aansluitend daarop aan het uitschrijven van de thesis te kunnen starten. 5

12 RESULTATEN 1. DE SCHILDKLIER De schildklier is een endocriene klier die zich bevindt ter hoogte van het strottenhoofd, tegen de trachea. Het is zowel op anatomisch als op functioneel vlak een unieke klier: het is de enige endocriene klier die kan gepalpeerd worden, bovendien worden de gesynthetiseerde schildklierhormonen extracellulair opgestapeld in follikels Anatomie en histologie De schildklier is een vast rood-bruin orgaan dat in het onderste gedeelte van de hals ligt, in de onmiddellijke nabijheid van het schildkraakbeen. De klier bestaat uit een rechter en linker lob die over de middellijn verbonden worden door een nauwe isthmus. Deze ligt gewoonlijk voor de 2 de, 3 de en 4 de kraakbeenring van de trachea. De klier weegt zo n 20 tot 25 gram en is relatief groter bij kinderen en bij vrouwen dan bij mannen. Hij kan eventueel wat vergroten tijdens de zwangerschap en ook bepaalde pathologische processen kunnen de schildklier in grootte doen toenemen of afnemen. Embryologisch ontwikkelt de schildklier zich uit een uitgroeiing van endoderm die vanuit de wortel van de tong omlaag loopt: de ductus thyroglossus. Deze atrofieert en laat een nodule van schildklierweefsel achter. Soms echter ondergaat de ductus geen volledige atrofie en persisteert er weefsel in het midden van de hals. Deze vormt dan een cyste of fistel, de thyroglossuscyste. De kliercomponent van de schildklier wordt gevormd door epitheel dat is georganiseerd als dicht opeengepakte ronde eenheden die acini of follikels worden genoemd. Iedere acinus wordt omringd door een laag gespecialiseerd schildklierepitheel. Deze cellen omsluiten een lumen dat gevuld is met schildkliercolloïd, een eiwitoplossing rijk aan thyroglobuline. Thyroglobuline, een gejodeerd glycoproteïne, is de opslagvorm van thyroxine. De synthese van thyroglobuline wordt gestuurd door de hypothalamus en de hypofyse. Een lage thyroxine bloedspiegel stimuleert in de hypothalamus de productie van thyrotropine releasing hormone (TRH), dat vervolgens de vorming van thyroid stimulating hormone (TSH) in de anterieure hypofyse stimuleert. TSH stimuleert op zijn beurt de schildklier waardoor de afgifte aan de capillaire circulatie toeneemt. Wanneer de thyroxine-spiegel in het 6

13 bloed stijgt, neemt de productie van TRH en TSH af. (Stevens en Lowe, 1997) (Boron en Boulpaep, 2005) Fig. 1: Bouw van de schildklier (Boron en Boulpaep, 2005) 1.2. Schildklierhormonen (Bijlage 1) De twee belangrijkste schildklierhormonen zijn trijodothyronine (T 3 ) en thyroxine (tetrajodothyronine T 4 ), beide gejodeerde derivaten van thyrosine. Hiernaast bestaat er ook een 3 de schildklierhormoon, het reverse T 3, dit hormoon heeft echter geen biologische activiteit. De folliculaire cellen van de schildklier produceren voornamelijk T 4. T 3 vormt slechts 5 tot 10 procent van de output van de schildklier, maar is functioneel echter veel krachtiger dan T 4. Het grootste deel van T 3 ontstaat in ander weefsel door afsplitsing van een jodidemolecuul van T 4. Er zijn 2 verschillende dejodinasen die zorgen voor deze omzetting. De dejodinaseenzymen, aanwezig op verschillende plaatsen in het lichaam zijn hiervoor verantwoordelijk. Voornamelijk de nier en de lever spelen een belangrijke rol in deze afsplitsing. 5 /3 - dejodinase verwijdert een jodidemolecuul van de buitenste benzylring en vormt zo T 3. 5/3- dejodinase daarentegen verwijdert een jodidemolecuul van de binnenste benzylring en vormt zo het inactieve rt 3. In het plasma is het grootste deel van T 3 en T 4 aan het eiwit thyroxinebindend globuline (TBG) gebonden. Echter alleen de vrije niet gebonden hormonen zijn fysiologisch het meest actief. (Porterfield en White, 2007 ) (Boron en Boulpaep, 2005) 7

14 1.3. Synthese van de schildklierhormonen (Bijlage 2) De synthese van de schildklierhormonen bestaat uit een proces dat verschillende stappen omvat. Thyroglobuline wordt geproduceerd door de epitheliale schildkliercellen en via exocytose wordt het naar het lumen getransporteerd. Kort na afgifte wordt jodide toegevoegd aan het thyrosyldeel van thyroglobuline, dat in het cytoplasma van de eptiheelcellen wordt gevormd door oxidatie van jodide. Dit jodide is afkomstig van de circulatie. Thyroglobuline dient als een soort reservoir waaruit thyroxine kan worden gevormd dat, wanneer nodig, uitgescheiden wordt in de capillaire circulatie. Bij de secretie van schildklierhormonen zal er colloïd via vacuolen opgenomen worden in de epitheelcel. Hierin fuseren lysosomen met deze kleine vacuolen waarna hydrolyse en proteolyse van het thyroglobuline optreedt. Kleinere moleculen waaronder T 4 en T 3 worden hiermee gevormd en aan de capillaire circulatie afgegeven. (Boron en Boulpaep, 2005) (Porterfield en White, 2007) 1.4. Schildklierdysfunctie De schildklier regelt de activiteit van vrijwel alle processen in het lichaam die te maken hebben met metabolisme, groei en rijping. Deze laatste twee voornamelijk met betrekking tot het zenuwstelsel en het skelet. Een normale werking van de schildklier is daarom een voorwaarde voor het goed functioneren van elk individu. Wanneer men te maken heeft met een overmaat aan schildklierhormonen, spreekt men van thyreotoxicose. Dit kan al dan niet te wijten zijn aan een overmatige werking van de schildklier zelf, indien dit zo is spreekt men van hyperthyroidie. Indien de overmaat aan hormonen niet te wijten is aan de schildlkier zelf, kan dit afkomstig zijn van een exogene secretie. Bijvoorbeeld als gevolg van een adenoom. Bij een tekort aan schildklierhormonen ontwikkelt men symptomen van hypothyroidie. Hieronder worden de voornaamste schildklieraandoeningen besproken Thyreotoxicose Zoals reeds vermeld, gaat het hierbij om een overmaat aan schildklierhormonen. Dit geeft een algemeen beeld van hypermetabolisme met verschillende symptomen. De patiënt ervaart klachten van nervositeit en hartkloppingen, tremoren, warmte intolerantie en zweten. Ondanks een bewaarde eetlust zal hij/zij toch vermageren. De patiënt ervaart concentratiestoornissen, slapeloosheid, moeheid, spierzwakte, verminderd inspanningsvermogen en emotionele labiliteit. Daarnaast komen ook haaruitval, stoornissen in de menstruele cyclus en een toegenomen stoelgangfrequentie voor. 8

15 Wanneer men in deze patiënt de bloedspiegel voor de schildklierhormonen nagaat, ziet men een onderdrukt TSH met een verhoogd vrij T 4 en vrij T 3. De behandeling van deze aandoening is afhankelijk van de etiologie. Men kan opteren voor een medicamenteuze therapie waarbij via antithyroidea de hormoonsynthese wordt geïnhibeerd. Daarnaast kan men ook opteren voor de reductie van de massa functioneel schildklierweefsel aan de hand van heelkunde of ablatie met radioactief jodium Ziekte van Graves-Basedow De ziekte van Graves is een vorm van thyreotoxicose als gevolg van een autoimmune stoornis. Hierbij wordt de schildklier overmatig gestimuleerd door schildklierstimulerende antilichamen (TS-antilichamen) welke sterk binden aan het TSH-receptor complex. Naast de eerder opgenoemde klassieke symptomen van thyreotoxicose vind men bij deze patiënten een licht opgezette schildklier met soms een voelbare thrill. Opvallend is het voorkomen van een endocriene oftalmopathie, meer bepaald exoftalmie. Eveneens ooglidzwelling en parese van de oogspieren kan optreden. Bij ernstige vormen ziet men soms visusdaling en niet zelden ook diplopie. Geassocieerd aan de autoimmune aandoening kan bij deze patiënten ook vitiligo worden waargenomen. Wanneer men naast deze klinische bevindingen en het vaststellen van een biochemische thyreotoxicose twijfelt aan de diagnose, kan men een schildklierscan uitvoeren. Hierbij zal de tracer over beide kwabben homogeen zijn verdeeld. Ook kan men via laboratorisch onderzoek een verhoogde concentratie aan schildklierstimulerende antilichamen aantonen in het serum van de patiënt Toxisch adenoom Het toxisch adenoom is een autonoom functionerend adenoom van de schildklier dat verantwoordelijk is voor een overmaat aan schildklierhormoon. Hierdoor wordt het TSH onderdrukt en zal het overige schildklierweefsel minder hormoon kunnen produceren. Ook hier ziet men gelijkaardige symptomen zoals bij de ziekte van Graves, maar minder uitgesproken. De diagnose berust voornamelijk op de bevindingen van een schildklierscan. Hierop ziet men een beperkte captatie van de tracer op de schildklier, exact ter hoogte van het adenoom. 9

16 Hypothyroidie In deze groep onderscheid men de congenitale vormen met een onvoldoende of afwezige aanleg van de schildklier bij pasgeborenen, de spontane hypothyreose bij volwassenen en de iatrogene hypothyreose. Klassiek klaagt de patiënt van koude-intolerantie, anorexie, moeheid en apathie, verminderd concentratievermogen, constipatie, haaruitval, gewichtstoename en pijnlijke spierstijfheid. Bij vrouwen ziet men soms menometrorragieën. Cardiovasculair heeft de patiënt vaak hypertensie en een trage pols. Typisch ziet men bij sommige patiënten veralgemeend myxoedeem. Men spreekt van primaire en secundaire hypothyroidie: dit is een etiologische indelingsvorm waarbij primaire hypothyroidie slaat op deze aandoeningen waarin er primair iets fout loopt in de schildklier zelf. Secundaire hypothyroidie omvat deze aandoeningen waarbij men primair geen fout van de schildklier ondervindt, maar bijvoorbeeld wel ter hoogte van de hypothalamus. Biochemisch kan men een primaire hypothyroidie diagnosticeren aan de hand van een hoge TSH concentratie in het serum en verlaagde vrij T 4 bloedspiegels. Als gevolg van hoge TSH-concentratie wordt de schildklier sterk gestimuleerd wat een vergroting van deze klier kan veroorzaken. Hierdoor kan een struma of goiter ontstaan. Bij de secundaire vorm zal men verlaagde vrij T 4 spiegels met normale of verlaagde TSH spiegels waarnemen. Naast de eerder vermelde congenitale hypothyreosen, kan de Hashimoto thyroiditis eveneens verantwoordelijk zijn voor hypothyroidie. Deze aandoening kent een autoimmune etiologie waarbij de schildklierfollikels progressief worden vernietigd door lymfocytaire infiltratie. Men ziet hierbij dan ook sterk positieve antilichaamtiters. Er kan bij deze patiënt een progressieve diffuse vergroting van de schildklier optreden. Behalve deze autoimmune aandoening kan er eveneens idiopathische atrofie van de schildklier optreden. Hierbij ziet men echter geen positieve titers voor schildklierantilichamen. Ook iatrogene hypothyroidie kan bestaan, dit bijvoorbeeld ten gevolge van overdosering of laattijdig starten van schildklierhormoonsubstitutie bij behandeling van thyreotoxicose met antithyroidea. Ook verwikkelingen van behandeling met radiojood of (sub)totale thyroidectomie kunnen oorzaak zijn voor iatrogene hypothyroidie. (Porterfield en White, 2007) (Kaufman, 2009) (Boron en Boulpaep, 2005) 10

17 2. FYSIOLOGISCHE VERANDERINGEN TIJDENS DE ZWANGERSCHAP Tijdens de normale zwangerschap treden er allerhande fysiologische veranderingen op met betrekking tot de schildklierfunctie. De belangrijkste veranderingen hieromtrent zijn een stijging in de bloedspiegel van Thyroxine Bindend Globuline (TBG), stimulatie van de TSH-receptor door hcg, een verhoogde nood aan jodium in het dieet en veranderingen in het perifere metabolisme van de maternale schildklierhormonen. (Glinoer, 1997) De stijging van de TBG spiegels in het bloed kan men wijten aan de verhoogde concentratie aan oestrogenen tijdens de zwangerschap. Ook een verminderde renale klaring, als gevolg van sialylatie van het TBG, kan deze stijging verklaren. Dit brengt met zich mee dat er een grotere bindingscapaciteit beschikbaar is voor de hormonen. Hierdoor zullen de totale concentraties aan T 4 en T 3 stijgen om op die manier de vrije, en dus meest fysiologisch actieve, concentraties op peil te kunnen houden. Men ziet eveneens een transiënte elevatie van humaan choriongonadotrofine tijdens het eerste trimester. Dit hcg oefent een direct thyrotroop effect uit op de thyrocyten. Wanneer het dus in hoge concentraties aanwezig is, zorgt ook dit voor een stijging van de hormoonproductie door de schildklier. Het perifeer metabolisme van de schildklierhormonen ondergaat aanpassingen en dit voornamelijk tijdens de tweede helft van de zwangerschap. In de placenta bevindt zich een grote hoeveelheid 5/3- dejodinase. Dit zorgt voor de afbraak van T 4 naar rt 3 en beschermt op die manier de foetus tegen overmatige hoeveelheden aan T 4 en T 3. Nochtans blijft er toch nog een passage over de placenta heen bestaan. Deze transplacentale passage, de gestegen omzetting van maternaal T 4 en de verhoogde maternale renale klaring, onderhouden deze verhoogde nood aan schildklierhormoon tijdens de zwangerschap. De zwangere vrouw heeft eveneens een verhoogde nood aan jodium. Als gevolg van stimulatie van de schildklier, door ondermeer hcg, ontstaat er een gestegen thyroidale opname. Daarbijkomend zorgen ook de verhoogde renale klaring en het feit dat jodium zich preferentieel naar de foetus begeeft voor deze hogere nood hieraan tijdens de zwangerschap. Echter, overmatige jodium-inname kan leiden tot foetale hypothyroidie en goiter, terwijl maternale jodiumdeficiëntie tijdens de zwangerschap kan resulteren in cretinisme en mentale retardatie. Jodiumsupplementen kunnen aldus een divergent effect hebben op de maternale en foetale schildklierfunctie. De supplementen zijn dan ook voornamelijk van toepassing in regio s die kampen met een deficiënte inname. 11

18 3. ASSOCIATIE MET FOETALE ONTWIKKELING Reeds vele jaren veronderstelt men een link tussen schildklierlijden en foetale onderontwikkeling. (Haddow et al., 1999) Wanneer men zich de vraag stelt of screening betreffende schildklierlijden tijdens de zwangerschap routinematig zou moeten worden toegepast, is het dan ook belangrijk op de hoogte te zijn van deze ongunstige zwangerschapsresultaten. De hypofyse-schildklier as komt bij de foetus langzaam tot ontwikkeling vanaf de 12 de week van de zwangerschap. Voor de eerste 10 tot 12 weken is de foetus dus volledig afhankelijk van de moeder voor de productie van schildklierhormonen. Echter voor de opname van jodium blijft de baby afhankelijk van de moeder. Een voldoende hoge jodium inname tijdens de zwangerschap is dus van groot belang. Sinds 2005 schommelt de aanbevolen hoeveelheid voor jodium inname volgens de World Health Organisation tussen de 200 en 300 microgram per dag, met een gemiddelde van 250 microgram per dag. (Glinoer, 2008) 3.1. Hypothyroidie Wanneer maternale hypothyroidie niet adequaat wordt behandeld, blijkt dit geassocieerd aan een neuropsychologische onderontwikkeling van het kind. Dit zowel bij klinische als bij subklinische hypothyroide zwangere vrouwen. Dit wordt onder andere aangetoond in een studie van Pop et al. uit Hierbij werden 220 gezonde vrouwen en hun kinderen onderzocht. De schildklierfunctie werd nagegaan aan de hand van meting van TSH, vrij T 4 en TPO-antilichamen in het serum van de moeder. De neurale ontwikkeling van het kind werd gescoord aan de hand van de MDI-schaal (Mental development Index) waarbij oog-hand coördinatie, manipulatie, begrijpen van relaties, imitatie en vroege taalontwikkeling worden nagegaan. Ook de Psychomotor Development Index Scale (PDI) werd gebruikt om de globale motorische ontwikkeling van het kind vast te stellen. De PDI-scores van kinderen van moeders met lage vrij T 4 concentraties in het laagste 5 de (minder dan 9,8 pmol/l) en 10 de (minder dan 10,4 pmol/l) percentiel op 12 weken zwangerschap waren significant lager dan de scores in de rest van de groep. Hoe lager de maternale concentratie van vrij T 4, hoe lager de PDI-score van het kind. Op 32 weken kon men geen verschil in scores aantonen tussen de subgroepen. Eveneens kinderen van moeders met vrije T 4 waarden in het laagste 5 de en 10 de percentiel hadden lagere scores op de MDI-test, hoewel deze verschillen niet significant werden bevonden. 12

19 Het relatieve risico voor vrouwen met TPO-antilichaam waarden van meer dan 50 miu/l op 12 weken zwangerschap en voor vrije T 4 waarden groter dan het 10 de percentiel op 12 weken zwangerschap bedroeg 3,1. Het relatieve risico voor vrouwen met gestegen TPO-antilichaam waarden op 32 weken en voor lage vrij T 4 waarden op 12 weken zwangerschap bedroeg 6,0. Een vrije T 4 -waarde van minder dan 10,4 pmol/l op 12 weken zwangerschap, alcoholinname door de moeder tijdens zwangerschap, maternale depressie tijdens zwangerschap en optreden van negatieve gebeurtenissen, werden allen significant gerelateerd aan een lage score op de PDI-schaal. Opnieuw een vrije T 4 -waarde van minder dan 8,4 pmol/l op 32 weken zwangerschap bleek niet significant gerelateerd aan een gedaalde psychomotorische ontwikkeling, evenals hoge waarden van TPO-antilichamen tijdens de zwangerschap. Men concludeerde uit deze studie dat na het eerste trimester van de zwangerschap, indien er voldoende jodium inname is, de gestegen foetale schildklierhormoon productie langzamerhand verantwoordelijk zal worden voor de foetale groei en ontwikkeling. Lage maternale vrij T 4 waarden bij vrouwen tijdens de vroege zwangerschap zijn dan ook geassocieerd aan een significant gestegen risico voor neurale onderontwikkeling van het kind. Men kan aannemen dat bij lagere waarden van maternale vrije T 4 concentraties tijdens de vroege zwangerschap de psychomotorische ontwikkeling van het jonge kind direct gerelateerd is aan de maternale schildklierhormoonstatus. (Pop et al., 1999) The New England Journal of Medicine publiceerde in datzelfde jaar een gelijkaardige studie, uitgevoerd door Haddow et al., waarin werd nagegaan of niet gedetecteerde of inadequaat behandelde maternale schildklierdysfunctie tijdens de zwangerschap geassocieerd is met lagere IQ-scores van nakomelingen met afwezigheid van neonatale hypothyroidie. 62 kinderen, met een leeftijd van 7 tot 9 jaar, waarvan de moeders leden aan hypothyroidie, gedetecteerd uit serum dat werd afgenomen in het tweede trimester van de zwangerschap, werden aan neuropsychologische testen onderworpen. Hierbij werd aangetoond dat hypothyroidie bij zwangere vrouwen een ietwat negatieve invloed heeft op de prestaties van hun nakomelingen op deze testen, in vergelijking met 124 kinderen waarvan de moeder een normale schildklierfunctie genoot. Daarenboven zag men dat van deze kinderen waarvan de moeder hypothyreoot was, de laagste scores afkomstig waren van de 48 kinderen waarvan de moeder geen thyroxine behandeling had verkregen. De onderzoekers concludeerden hieruit dat systematische vroege screening in de zwangerschap voor hypothyroidie waardevol kan zijn, zelfs wanneer het gaat om slechts een milde graad van deficiëntie. (Haddow et al., 1999) 13

20 3.2. Hyperthyroidie Niet behandelde maternale hyperthyroidie kan ook foetale en neonatale schade teweegbrengen. Deze complicaties omvatten doodgeboorte en laag geboortegewicht ( Small For Gestational Age ). Ook hyperthyroidie, hypothyroidie en optreden van een goiter bij de neonatus kunnen veroorzaakt worden door deze maternale schildklierdysfunctie. (Millar et al.) Kriplani et al. beschreven in 1994 een onderzoek waarbij tweeëndertig hyperthyroide vrouwen werden gevolgd over een periode van zeven jaar. Zesentwintig van deze vrouwen werden reeds vóór hun zwangerschap gediagnosticeerd met hyperthyroidie en verkregen een aangepaste behandeling met Carbimazol en Propylthyouracil. Deze medicatie werd indien nodig aangepast gedurende het verdere verloop van de zwangerschap. Voor de andere zes werd de diagnose pas tijdens de zwangerschap gesteld. Men zag hierbij dat hyperthyroidie geassocieerd kon worden aan maternale en foetale complicaties. Bij vijfentwintig percent trad vroeggeboorte op, tweeëntwintig percent vertoonde zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie en negen percent evolueerde naar thyrotoxische crisis. Dertien percent van de zwangere vrouwen kreeg te maken met intra-uteriene groeiretardatie. Ook verschillende gevallen van schildklierdysfunctie bij de neonatus werden beschreven. Kriplani et al. concludeerden uit dit kleinschalig onderzoek dat naaste opvolging van de schildklierstatus tijdens zwangerschap noodzakelijk is voor een goed maternaal en perinataal resultaat. (Kriplani et al., 1994) In datzelfde jaar voerden Millar et al. onderzoek uit naar de mogelijke controle van hyperthyroidie tijdens de zwangerschap. Meer bepaald of het mogelijk is om met behandeling het risico op laag geboortegewicht en ernstige pre-eclampsie te doen dalen. Hierbij werden 181 hyperthyroide vrouwen gereviseerd naar maternale en foetale resultaten. Men deelde hen in in drie groepen naargelang hun schildklierstatus. Vierendertig patiënten behoorden tot de controlled groep. Dit zijn vrouwen welke euthyroid bevonden werden zowel bij het eerste gynaecologisch bezoek als bij de bevalling. Negentig vrouwen behoorden tot de groep controlled tijdens de zwangerschap, waarbij de vrouwen hyperthyreoot geacht werden bij het eerste bezoek en euthyreoot bij bevalling. De laatste groep, de uncontrolled groep omvatte zevenenvijftig vrouwen die zowel tijdens het eerste bezoek als bij bevalling hyperthyreoot werden bevonden. Deze werden vergeleken met een algemene controlegroep bestaande uit gezonde vrouwen. De referentiewaarden bij deze studie voor vrij T 4 varieerden tussen 4,5 en 13,2 µg/dl en voor TSH tussen 0,4 en 5,0 IU/l. 14

21 De resultaten van dit onderzoek suggereerden dat ongecontroleerde hyperthyroidie geassocieerd is met maternale en foetale complicaties. Kinderen van moeders uit de groep uncontrolled hadden een negen maal grotere incidentie van laag geboortegewicht in vergelijking met de gemiddelde incidentie van de controlegroep. Moeders uit de groep controlled tijdens de zwangerschap hadden een significant verhoogd risico op het baren van een kind met laag geboortegewicht. Echter, hun risico was veel lager dan dat van de moeders uit de uncontrolled groep. Kinderen van vrouwen uit de controlled groep hadden een verminderd risico op laag geboortegewicht in vergelijking met het gemiddelde van de controlegroep. Dit laatste werd echter niet significant bevonden. Daarenboven werd de kans op premature geboorte bij vrouwen uit de uncontrolled groep wel significant groter bevonden dan de kans hierop bij vrouwen uit de andere 2 groepen. Wat betreft het optreden van ernstige pre-eclampsie zag men een verhoogde incidentie bij moeders met ongecontroleerde hyperthyrodie. Het optreden van deze hypertensieve aandoening gebeurde bij de uncontrolled groep vroeger in de zwangerschapsperiode dan bij de andere 2 groepen. Conclusie van deze studie was dat gebrek aan controle van hyperthyroidie het risico op laag geboortegewicht van de nakomelingen en het risico op ernstige pre-eclampsie aanzienlijk verhoogd. Millar et al. raden op basis van deze bevindingen dan ook aan om gecontroleerde behandeling bij zwangere hyperthyroide patiënten op te starten. (Millar et al., 1994) Het handelt in bovengaande studies echter steeds over klinische hyperthyroidie. Wat betreft de complicaties aangaande subklinische hyperthyroidie zijn er minder bewijzende studies die ongunstige zwangerschapsresultaten kunnen aantonen. Casey et al. rapporteerden in 2006 daarenboven dat subklinische hyperthyroidie zelfs protectieve effecten zou kunnen hebben tegen het optreden van hypertensie tijdens de zwangerschap. Hoewel dit erg tegenstrijdig klinkt zou de oorzaak hiervan mogelijks liggen in het vasodilaterende effect van schildklierhormonen. (Casey et al., 2006) Vrouwen met schildklierhormoonresistentiesyndroom (SRS) worden gekenmerkt door de aanwezigheid van een hoge concentratie aan vrij T 4 en een normale tot licht gestegen TSH secretie. Oorzaak hiervoor is een mutatie in het gen dat codeert voor de schildklierhormoonreceptor, waardoor deze een verminderde gevoeligheid voor de hormonen ontwikkelt. (Van Dongen-Van Baal en Oostdijk., 2002) Anselmo et al. onderzochten in 2004 de effecten van overmatige blootstelling van foetussen aan schildklierhormoon bij moeders met SRS. Hierbij zag men een significant lager geboortegewicht en een onderdrukte TSH secretie bij de kinderen die geen SRS hadden ontwikkeld. Dit gaf aan dat hoge maternale concentraties van schildklierhormoon foetale 15

22 thyrotoxicose kan veroorzaken en er dus een direct toxisch effect van thyroxine kan optreden bij de foetus. In dezelfde studie toonde men een significant hogere incidentie aan van miskramen bij de aangetaste moeders. (Anselmo et al., 2004) 16

23 4. ASSOCIATIE MET OBSTETRISCHE COMPLICATIES EN MATERNALE MORBIDITEITEN Naast het optreden van complicaties voor de foetus ziet men bij schildklierlijden eveneens associaties met obstetrische complicaties. Zoals reeds aangehaald zijn het optreden van miskramen, vroeggeboorte, zwangerschapsgeïnduceerde hypertensie en pre-eclampsie hier enkele voorbeelden van. Ook het optreden van abruptio placentae werd bij sommige studies geassocieerd aan schildklierlijden. Naast deze obstetrische complicaties kunnen op latere leeftijd ook maternale morbiditeiten ontwikkelen. (Davis et al.,1988) (Leung et al., 1993) (Männisto et al., 2010) Een recente Finse studie onderzocht of schidklierdysfunctie of antilichamen tijdens de vroege zwangerschap geassocieerd kan worden aan zwangerschapscomplicaties en latere maternale morbiditeiten betreffende schildklierlijden, hypertensie of diabetes. (Männisto et al., 2010) Hierbij analyseerde men 5805 serumstalen van zwangere vrouwen welke gemiddeld rond de elfde zwangerschapsweek werden afgenomen. De moeders werden over een periode van 20 jaar opgevolgd. De referentiegroep bestond uit 4719 euthyroide vrouwen. De groep met schildklierdysfunctie werd in vijf subgroepen verdeeld naargelang de schildklierhormoonconcentraties: klinische hypothyroidie, subklinische hypothyroidie, subklinische hyperthyroidie, klinische hyperthyroidie en hypothyroxinemie. De referentiewaarden hiervoor zijn weergegeven in onderstaande table. (Tabel 1) Deze 5 groepen met schildklierdysfunctie werden vergeleken met de controlegroep. Dit eerst met de gehele groep. Vervolgens na exclusie van patiënten die positief testten voor schildklierantilichamen. Ook omgekeerd, de moeders positief voor schildklierantilichamen werden vergeleken met moeders negatief voor schildklierantilichamen. Dit eerst met de gehele populatie. Vervolgens na exclusie van de patiënten met schildklierdysfunctie. 17

24 Tabel 1: Subgroepering betreffende de groep vrouwen met dysfunctionele schildklier volgens de prospectieve populatie-gebaseerde cohortstudie van Männistö et al, TSH (miu/l) Vrij T 4 (pmol/l) Aantal patiënten TPO-Al positief Aantal patiënten TG-Al positief Klinische hypothyroidie (n = 54) Subklinische hypothyroidie (n = 224) Klinische hyperthyroidie (n = 77) Subklinische hyperthyroidie (n = 204) Hypothyroxinemie (n = 227) Controlegroep (n = 4719) > 3,60 < 11, zowel TPO-Al als TG-Al > 3,60 11,96 20, zowel TPO-Al als TG-Al < 0,19 > 20, zowel TPO-Al als TG-Al < 0,19 11,96 20, zowel TPO-Al als TG-Al 0,19 3,60 < 11, zowel TPO-Al als TG-Al 0,19 3,60 11,96 20, zowel TPO-Al als TG-Al De resultaten toonden aan dat hypothyroidie of aanwezigheid van schildklierantilichamen, gedetecteerd tijdens de vroege zwangerschap, voorspellend kunnen zijn voor de ontwikkeling van schildklierlijden op latere leeftijd. Wanneer deze condities tegelijk aanwezig zijn, is de kans hierop nog verhoogd. Daarenboven bleek klinische hypothyroidie geassocieerd te zijn aan de ontwikkeling van diabetes op latere leeftijd. Het risico hiervoor bleek met een factor zes verhoogd, zelfs na correctie voor leeftijd, BMI, pariteit en aanwezigheid van zwangerschapsdiabetes. Mogelijke oorzaak hiervoor wijten de onderzoekers aan de mogelijke autoimmune werking en ontwikkeling van insulineresistentie door de aanwezigheid van antilichamen bij klinische hypothyroidie. Hoewel men in deze studie geen associatie tussen schildklierdysfunctie of antilichamen en zwangerschapscomplicaties kon vinden, concludeerden de onderzoekers toch dat de bevonden resultaten routinematige screening voor schildklierhormonen en voornamelijk antilichamen tijdens de zwangerschap ondersteunt. 18

25 4.1. Thyroid Stimulerend Hormoon (TSH) als voorspellende factor voor complicaties. Hoge maternale concentraties aan TSH zouden een belangrijke rol kunnen spelen in deze verhoogde incidentie aan miskramen en doodgeboorte bij zwangere vrouwen met schildklierdysfunctie. In een cohortstudie uit 2000 met 9403 vrouwen bestudeerden Allan et al. de relatie tussen bepaalde zwangerschapscomplicaties en TSH concentraties. Informatie werd nagevraagd over onder andere graviditeit, pariteit, vaginale bloeding, roken en diabetes mellitus type 1. Ook informatie over viabiliteit, duur van zwangerschap, geboortegewicht en de Apgar score werd nadien bekomen. Men bepaalde de TSH concentratie in het serum tijdens de eerste maand na aanvang van de studie en later werden nog additionele schildklierfunctietesten uitgevoerd op alle stalen met een TSH hoger dan of gelijk aan 6mIU/l. Deze waarde werd aangenomen als de referentiewaarde ter definiëring van schildklierdysfunctie in deze studie. In 209 vrouwen zag men TSH metingen hoger dan of gelijk aan 6 miu/l. De graad van foetale sterfte was significant hoger bij deze vrouwen met schildklierdysfunctie dan in de vrouwen met een TSH concentratie van minder dan 6mIU/l. Respectievelijk 3,8 percent ten opzichte van 0,9 percent. Uit huidige studie kon men concluderen dat foetale sterfte frequenter optreedt in vrouwen met gestegen TSH waarden. Allan et al. besloten hieruit dat de bevonden resultaten pleiten voor een routinematige screening aan de hand van TSH, om zo de zwangerschapsresultaten en het maternale welzijn potentieel gunstig te kunnen beïnvloeden. (Allan et al., 2000) Negen jaar later, in 2009, rapporteerden Benhadi et al. over een cohortstudie waarbij de relatie tussen maternaal TSH en vrij T 4 in de vroege zwangerschap met het risico op miskraam, foetale of neonatale dood werd nagegaan. Deze studie werd uitgevoerd bij 2497 Nederlandse vrouwen. Aan de hand van een vragenlijst werd informatie verzameld over het gebruik van tabak tijdens de zwangerschap, pariteit, leeftijd, BMI, aanwezigheid van hypertensie en diabetes mellitus. Ook werd er rekening gehouden met eerdere miskramen, doodgeboorte of vroeggeboorte. Miskraam werd hierbij gedefinieerd als dood van de foetus vóór 22 weken zwangerschap. Foetale dood komt overeen met sterfte van de foetus na 22 weken zwangerschap en vóór bevalling. Neonatale dood werd omschreven als het overlijden van de baby tussen 0 en 7 dagen na de bevalling. Vrouwen met gekend schildklierlijden of klinische hyper- of hypothyroidie werden uit de studie verwijderd. De referentiewaarden hiervoor werden als volgt beschreven: klinische hyperthyroidie was aanwezig vanaf een TSH concentratie lager dan 0,34 miu/l in combinatie met een concentratie aan vrij T 4 groter van 21,1 pmol/l, en klinische hypothyroidie werd 19

26 gedefinieerd als een TSH boven 5,6 miu/l in combinatie met een concentratie aan vrij T 4 van minder dan 7,5 pmol/l. In tegenstelling tot de studie van Allan et al. werd hier dus wel onderscheid gemaakt tussen klinisch en subklinisch schildklierlijden. Uit de resultaten zag men ook hier dat het risico op miskraam, foetale of neonatale dood bleek toegenomen bij een stijging van de TSH concentratie tijdens vroege zwangerschap. Ook na correctie voor pariteit, tabakgebruik, diabetes mellitus, hypertensie, eerdere miskramen of doodgeboorte, eerdere vroeggeboorte en aanwezigheid van TPO-antilichamen, zag men deze associatie. (Benhadi et al., 2009) 4.2. Schildklierantilichamen als voorspellende factor voor complicaties. Naast de mogelijke associaties voor TSH in de aanwezigheid van complicaties, speculeert men eveneens dat de aanwezigheid van schildklierantilichamen in het serum gerelateerd kan zijn aan het optreden van deze ongewenste zwangerschapsresultaten. Thyroid peroxidase antilichamen (TPO-antilichamen) zijn autoantilichamen die ingrijpen op het schildklierenzym peroxidase. Dit enzym is van belang bij de oxidatie van jodide-ionen in het syntheseproces van de schildklierhomonen. De antilichamen worden vaak gezien bij verschillende autoimmune aandoeningen, waaronder de schildklieraandoening Hashimoto thyroiditis. Een kleine minderheid van patiënten heeft een TPO-antilichaam positieve test zonder dat daarbij een onderliggend lijden vast te stellen is. In een cohortstudie uit 2004 met 534 zwangere vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 23,5 wilde men de associatie tussen autoimmuun schildklierlijden en miskramen nagaan. (Seiro Netto et al., 2004) Hierbij vond men dat het risico op miskramen significant hoger was in vrouwen ouder dan 35 jaar, TPO-antilichaam positieve vrouwen en bij vrouwen met hoge TSH waarden. Daaruit kon geconcludeerd worden dat er een positieve associatie was tussen de aanwezigheid van schildklierantilichamen en miskramen, onafhankelijk van de leeftijd. Hierbij hanteerde men twee hypothesen: de biochemische interactie tussen hormonen en verhoogde schildklierantilichamen kan direct resulteren in miskramen; of TSH en TPOantilichamen zijn secundaire markers van autoimmune aandoeningen, in plaats van de oorzaak van miskramen. De abnormale immunologische respons zou hierbij dan in miskraam resulteren. 20

27 Een meer recente studie uit 2006, onderzocht 984 kaukasische zwangere vrouwen. (Negro et al., 2006) Hiervan was 11,7% positief voor schildklierantilichamen. Men wilde onderzoeken of TPOantilichaam positieve zwangere vrouwen een verhoogd percentage aan obstetrische complicaties vertoonde in vergelijking met deze zonder de antilichamen. Ook het effect van levothyroxine behandeling werd hierbij nagegaan. Hiervoor werden de vrouwen in 3 groepen verdeeld. Tot groep A behoorden 57 TPOantilichaam positieve vrouwen. Deze verkregen een aangepaste therapie met levothyroxine. Groep B bestond uit 58 TPO-antilichaam positieve vrouwen die placebo kregen toegediend. De controlegroep (C) bestond uit 869 TPO-antilichaam negatieve vrouwen. De levothyroxine therapie werd zo toegepast dat de patiënten met een TSH< 1,0 miu/l een dosis van 0,5 µg/kg per dag ontvingen. Patiënten uit groep A met TSH tussen 1,0 miu/l en 2,0 miu/l kregen een dosis van 0,75 µg/kg per dag. Indien TSH> 2,0 miu/l of TPOantilichaamniveau >1500 kiu/l dan kreeg de patiënt een dosis van 1,0 µg/kg per dag toegediend. Uit deze studie kon men concluderen dat aanwezigheid van TPO-antilichamen geassocieerd is met gedaalde fertiliteit. Vrouwen met autoimmuun schildklierlijden hebben een verhoogd risico op subfertiliteit waardoor hun zwangerschap gemiddeld later optreedt dan bij vrouwen zonder autoimmuun schildklierlijden. De vrouwen zijn dus ouder waardoor een grotere kans op complicaties ontstaat. Hoewel de invloed van leeftijd en autoimmuniteit op obstetrische complicaties niet kon worden uitgesloten, kan uit deze studie toch aangenomen worden dat euthyroide zwangere vrouwen met autoimmune schildklieraandoeningen geneigd zijn schildklierdysfunctie tijdens de zwangerschap te ontwikkelen. De ontwikkeling van hypothyroidie kon algemeen worden voorspeld aan het begin van de zwangerschap, op basis van de TSH-waarde en TPO antilichaam concentraties. Patiënten met TSH waarden in het serum hoger dan 2,0 miu/l en/of TPO antilichaamwaarden hoger dan 2000 kiu/l hadden een verhoogde kans op ontwikkeling van klinische schildklierdysfunctie tijdens de zwangerschap. Zoals reeds aangehaald kan dit ernstige complicaties veroorzaken. Door toediening van levothyroxine was het mogelijk om de TPO antilichaam positieve vrouwen in een euthyroide status te behouden, met TSH en vrij T 4 -waarden gelijkwaardig aan deze van de TPO antilichaam negatieve vrouwen. Daarenboven heeft behandeling met levothyroxine op die manier een positief effect op de daling van het aantal miskramen en premature geboorten. Timing van de behandeling blijkt echter wel cruciaal: de meeste miskramen gebeurden in de studie tijdens het eerste trimester waardoor behandeling tijdens het eerste trimester het meest effectief blijkt. Euthyroxinemie is dus hoofdzakelijk belangrijk in de vroege zwangerschap, ter preventie van 21

28 miskramen. Ook ter behoud van de normale placentale ontwikkeling en functie tijdens de zwangerschap, waardoor premature geboorten kunnen worden vermeden. Niet enkel TSH, maar ook vrij T 4 moet worden opgevolgd en indien nodig aangepast tijdens de hele zwangerschapsperiode. Aan de hand van de resultaten van deze studie kan men aannemen dat algemene screening van vrouwen vroeg tijdens de zwangerschap voor TPO antilichamen en schildklierfunctie dient te worden aanbevolen. Daarenboven wordt door de onderzoekers eveneens aanbevolen om levothyroxine therapie te starten bij vrouwen met een TSH-waarde groter dan 2,0 miu/l en/of met een hoge schildklierantilichaam titer. 22

29 5. ASSOCIATIE MET INFERTILITEIT Infertiliteit is het onvermogen van een vrouw of man om kinderen te verwekken na 1 jaar regelmatig gemeenschap te hebben gehad, zonder enige vorm van contraceptie. Bij 35 percent van de koppels bestaat er een vrouwelijke oorzaak voor de onvruchtbaarheid. Ongeveer 30 percent kent een mannelijke oorzaak en in 20 percent gaat het om een combinatie van beide. De overige 15 percent wordt gecatalogeerd onder idiopathische infertiliteit. Voorname oorzaken van onvruchtbaarheid bij de vrouw omvatten endometriose, occlusie van de tubae en ovulatoire dysfuncties. Uit een aantal studies kan men veronderstellen dat bepaalde schildklieraandoeningen geassocieerd zijn aan infertiliteit. In een prospectieve case-control studie van Poppe et al., die werd gepubliceerd in 2002, deed men onderzoek naar de prevalentie van schildklierdysfunctie en autoimmuniteit in een grote groep koppels die consulteerden voor infertiliteit. Hiernaast trachtte men potentiële targetgroepen af te bakenen. De onderzoeksgroep bestond uit 438 vrouwen met verschillende oorzaken van infertiliteit. Deze werden gecatalogeerd onder endometriose, tubaire aandoeningen, ovariële dysfunctie, idiopatische infertiliteit en infertiliteit van de mannelijke echtgenoot. De gemiddelde leeftijd in deze onderzoeksgroep bedroeg 32 (± 5) jaar. De controlegroep bestond uit 100 gezonde vrouwen met reeds 1 of meer spontane zwangerschappen zonder miskramen in het verleden en zonder voorgeschiedenis van reproductieve problemen. De gemiddelde leeftijd in deze groep bedroeg 33 (±4) jaar. Op de derde dag van de menstruele cyclus werd bij alle deelnemers een bloedonderzoek verricht. TSH, vrij T 4 en TPO-antilichamen werden gemeten met als referentiewaarden: TSH tussen 0,27 en 4,2 miu/l; vrij T 4 tussen 9,3 en 18,0 miu/l; TPO-antilichamen werden positief bevonden vanaf meer dan 100 kiu/l. Vervolgens werden de vrouwen aan een gedetailleerde gynaecologische evaluatie onderworpen om mogelijke infertiliteitsoorzaken na te gaan. Uit de resultaten bleek dat 17 % zich in de categorie van idiopathische oorzaken bevond. Bij 38% lag de oorzaak van de infertiliteit bij de mannelijke echtgenoot. Van de overblijvende 45% vond men in 11% endometriose, in 30% tubaire aandoeningen en in 59% ovariële dysfunctie als oorzaak voor de onvruchtbaarheid. De gemiddelde TSH-waarde bleek significant verhoogd bij patiënten met infertiliteit, in vergelijking met de controlegroep, respectievelijk 1,3 miu/l versus 1,1 miu/l. Echter concentraties van TSH in het serum met waarden groter dan 4,2 miu/l of waarden kleiner dan 0,27 miu/l werden niet frequenter bevonden in de infertiele groep dan in de controlegroep. De prevalentie van TPO-antilichaam positieve patiënten was hoger in alle onderzochte vrouwen van de infertiele groep, vergeleken met de controlegroep, respectievelijk 14% versus 8%, maar dit verschil werd echter niet significant bevonden. 23