Robust photon vs. robust proton planning with library of plans for treatment of cervical cancer

Transcriptie

1 Robust photon vs. robust proton planning with library of plans for treatment of cervical cancer Koen Crama Juni 2015

2 A master thesis submitted in partial fulfilment of the requirements for the Masters programme Radiation Oncology Name: K.F.Crama Inholland University of Applied Sciences Faculty of Health, Sports and Social Work Cluster Allied Health June

3 Summary Purpose The aim of this study was to investigate the possible dosimetric advantages of proton therapy with a plan-of-the-day strategy for cervical cancer as compared to photon therapy. The outcome of this study will also show whether cervical cancer patients might be eligible for proton therapy. Material & Methods In total five cervical cancer patients were included. For each patient one or multiple robustlyoptimized photon and proton treatment plans were created for a plan-of-the-day strategy. The prescribed dose was 46Gy in 23 fractions. For the robust optimization a position and range uncertainty of 0,8 cm and 3% were used, respectively. The robustness of the target coverage was verified by recalculating the dose for twelve scenarios with different position and range uncertainties. The proton and photon dose distributions were then compared using DVH-parameters and NTCP models. To simulate the actual delivered dose, the dose was recalculated on weekly made CT-scans. The DVH for the whole treatment was then calculated by a method for adding DVHs. The simulated actual delivered dose was compared to the planned dose, both for photons and protons. Results Comparing planned proton dose with photons dose, significant differences were found in favor of protons. The healthy tissue V15Gy and V20Gy where reduced with protons by 4585 cc and 3061 cc, respectively. The V15Gy of the bowel bag was reduced by 377 cc with photons. One patient had a NTCP difference for the bowel bag of more than the required 10% for acute gastro-intestines toxicity grade two, in favor of protons. This patient was therefore eligible for proton therapy. Differences found for rectum, bladder and hips were smaller but significant. The simulated actual delivered dose in the OARs showed no differences compared to the planned dose. Differences were found in the CTV coverage. With photons, on average, 99% of the CTV volume received 95% of the prescribed dose. For protons only 96,3% of the volume received this dose. For one patient, the V95% for the corpus uteri was 86,2% for photon and only 68,2% for protons. The elective lymph nodes received sufficient dose with photons, on average, with a V95% of 99,3%. With protons this volume dropped to 96,5%. Conclusion For irradiation of a cervical carcinoma, proton therapy reduces the dose in the healthy tissue and OARs compared with a photon treatment. Of the five patients included in our study, one patient was eligible for proton therapy. The simulated actual delivered dose showed that rotations of the patient and a not correctly working plan-of-the-day strategy have a greater impact on target coverage for protons than for photons. 3

4 Inhoudsopgave Inleiding... 5 Doelstelling... 7 Vraagstelling... 7 Onderzoeksstrategie... 7 Leeswijzer Theoretisch kader Plan of the Day strategie Protonen Dosis evaluatie Daadwerkelijk afgegeven dosis Onderzoeksmethode Patiënt & Beeldvorming Intekening Bestralingsplan vergelijking Simulatie van de afgegeven dosis Resultaten Bestralingsplan vergelijking Simulatie van de afgegeven dosis Discussie Robuustheid Aantal beschikbare herhaal CT-scans Dosis sommatie Patiënt aantal Intekening OARs Combinatie behandeling Conclusie Aanbevelingen Referenties Begrippenlijst Bijlages Bijlage 1, stagering van cervixcarcinoom Bijlage 2, definitie GTV, CTV & PTV Bijlage 3, samenvatting Cervix ART protocol Bijlage 4, volle blaas protocol Bijlage 5, scenario s

5 Inleiding Per jaar krijgen in Nederland ongeveer mensen kanker en dit aantal groeit met ongeveer 3% per jaar door onder andere de toegenomen levensverwachting. Ongeveer 700 patiënten daarvan hebben een cervixcarcinoom. Met name jonge vrouwen krijgen met deze ziekte te maken, de incidentie vertoont een leeftijdspiek rond de jaar (figuur 1). Echter met een vijf jaar overlevingskans van 66% is nog genoeg ruimte om de behandeling te optimaliseren. Zo wordt de laatste jaren actief gescreend op de voorstadia van het cervixcarcinoom door middel van bevolkingsonderzoek. Deze screening en een eventuele behandeling daaropvolgend van het voorstadium van een cervixcarcinoom heeft voor een verlaging van de incidentie van het cervixcarcinoom gezorgd.(1) Wanneer daadwerkelijk een cervixcarcinoom wordt vastgesteld, bestaat de behandeling voornamelijk uit chemotherapie en bestraling, soms in combinatie met chirurgie en/of hyperthermie. Figuur 1, overzicht van incidentie cervixcarcinoom per leeftijdscategorie. Radiotherapie is de standaardbehandeling bij een cervixcarcinoom stadium IB 2 /IIA 2 (> 4 cm) of hoger (bijlage 1). In de radiotherapie gaat het erom de tumor goed te bestralen waarbij het gezonde weefsel zo min mogelijk straling ontvangt. Deze behandeling is een combinatie waarbij het eerste gedeelte van de bestraling uitwendig wordt gegeven en het tweede gedeelte inwendig (brachytherapie). Nieuwe bestralingstechnieken zoals Intensity Modulated RadioTherapy (IMRT) en VoluMetric Arc Therapy (VMAT) hebben de potentie om het gezonde weefsel meer te sparen dan de conventionele bestralingstechnieken.(2) Om het doelgebied, het Clinical Target Volume (CTV), een adequate dosis te geven dienen marges rondom het CTV te worden genomen. Deze marges zijn nodig omdat fouten kunnen ontstaan voor en tijdens de bestraling. Hieronder wordt beweging van organen en tumoren, geometrische- en instelfouten verstaan.(3) Voor bestraling van een cervixcarcinoom worden vaak nog op een standaard populatie gebaseerde Planning Target Volume (PTV) marges gebruikt. Deze marges staan ter discussie omdat grote variatie wordt gezien in de mate van beweging van de cervix en corpus uterus (afgekort: corpus) tussen patiënten.(4, 5) Voor de top van de uterus worden verplaatsingen gevonden van tussen 5 mm en 8 mm in anterieur/posterieur (AP) richting en superieur/inferieur richting (SI). Aan de cervix zijde is de beweging minder met 3 mm (AP) en 4 mm (SI).(6) De blaasvulling heeft met name invloed op de beweging van de uterus en de cervixbeweging wordt voornamelijk bepaald door de vulling van het rectum.(7) Op individueel niveau worden zelfs verplaatsingen in SI richting van +40 mm tot mm van de uterus gerapporteerd.(7) Om deze bewegingen te compenseren dienen ruime PTV marges te worden genomen, deze lopen op van 15 mm tot wel 38 mm.(7-9) Deze ruime marges zijn nodig voor het goed bestralen van het doelgebied, maar zijn onacceptabel omdat veel gezond weefsel wordt bestraald waardoor de behandeling te toxisch wordt. 5

6 Naast de verbeteringen in behandeling door de komst van IMRT en VMAT, kan de bestraling geoptimaliseerd worden door gebruik te maken van Library of Plans (LoP), waar Plan of the Day (PotD) strategie één van is. Bij deze strategie worden meerdere bestralingsplannen gemaakt voor verschillende mogelijke posities van de uterus ten gevolge van variaties in blaasvulling. Voorafgaand aan de bestraling wordt door middel van pre-treatment imaging, met behulp van de ConeBeam CTscan (CBCT), gekeken naar inwendige structuren. Aan de hand van deze CBCT wordt een bestralingsplan gekozen dat optimaal is voor deze bestralingsfractie.(8) Bij gebruik van PotD strategie bij een cervixcarcinoom kan het doelgebied beter bestraald worden en de dosis in rectum, dunne darm en blaas (Organs at Risk, OARs) omlaag worden gebracht.(8) Een PotD strategie wordt op dit moment beschouwd als state of the art behandeling voor een cervixcarcinoom. Protonentherapie is de laatste tijd in opmars. De eigenschappen van protonen beloven een verdere verlaging van de dosis in OARs en leiden ertoe dat het doelgebied een hogere dosis kan ontvangen(figuur 2).(10) Met name is dit het geval bij gecombineerde behandelingen, waar uitwendige met inwendige bestraling wordt gecombineerd en waarbij de toxiciteit door elkaar wordt versterkt. (10, 11) Echter is een protonenbehandeling met Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT) zeer gevoelig voor onzekerheden in het bereik van de protonen en onzekerheden die worden veroorzaakt door positioneringsfouten.(12) Een manier om deze onzekerheden te minimaliseren is door het bestralingsplan robuust te optimaliseren. Tijdens het optimaliseren van het bestralingsplan worden verschillende scenario s gesimuleerd met deze onzekerheden. Het bestralingsplan wordt geoptimaliseerd aan de hand van het scenario dat het slechtste voldoet aan de opgegeven eisen.(20) Ondanks het robuust optimaliseren zullen deze onzekerheden in werkelijkheid anders zijn waardoor er verschillen ontstaan in de geplande dosis en de daadwerkelijk afgegeven dosis. Om meer inzicht te krijgen of robuuste optimalisatie zorgt dat het doelgebied de voorgeschreven dosis ontvangt, is het noodzakelijk te onderzoeken hoe fotonen en protonen zich verhouden tussen geplande en daadwerkelijk afgeven dosis. Figuur 2, de bestralingsdosis die wordt afgegeven op een bepaalde diepte in de patiënt voor een fotonenbundel (rood), de Bragg Peak voor een individuele protonenbundel (blauw gestippeld) en een spread-out Bragg Peak gecombineerde meerdere velden protonenbundels om het doelgebied te voorzien van dosis (blauw solide). De overtollige fotonenstraling van de in- en uittredende bundel is gemarkeerd. Op dit moment is het Academisch Medisch Centrum (AMC), in samenwerking met de Vrije Universiteit Medisch Centrum (VUMC) en het Antoni van Leeuwenhoek (AvL), bezig om een protonencentrum op te zetten. Echter zorgen de zorgverzekeraars op dit moment voor vertraging van de bouw van een protonencentrum in Amsterdam als in de rest van Nederland. Zij eisen meer 6

7 wetenschappelijke onderbouwing van de initiatiefnemers waarin de voordelen van de protonen beter worden belicht. Voor cervixcarcinomen is nog weinig literatuur beschikbaar over de voordelen van een protonen behandeling. Het is voor het AMC van belang om de eventuele dosimetrische voordelen van protonen bij bestraling van een cervixcarcinoom te onderzoeken. Dit onderzoek dient ervoor de wetenschappelijke onderbouwing voor het toepassen van protonenbestralingen te vergroten. Doelstelling Het onderzoeken van de eventuele dosimetrische voordelen van protonen bij een bestraling met Plan of the Day strategie van een cervixcarcinoom ten opzichte van fotonen. Om de initiatiefnemers en zorgverzekeraars te voorzien van wetenschappelijk onderbouwing welke klinische doelgebieden geschikt zijn voor behandeling met protonen. Vraagstelling Vanuit deze doelstelling kan de volgende hoofdvraag worden geformuleerd: Zorgt een robuust geoptimaliseerde protonen bestralingsplan met Plan of the Day strategie voor een dosisreductie in de Organs at Risk met daarbij nog wel voldoende dosis in het doelgebied ten opzichte van een robuust geoptimaliseerde fotonen bestralingsplan met Plan of the Day strategie bij bestraling van een cervixcarcinoom? Om de hoofdvraag te kunnen beantwoorden zijn de volgende deelvragen opgesteld: 1. Wat zijn de dosisverschillen in het doelgebied en de OARs tussen robuust geoptimaliseerde fotonen en protonen bestralingsplannen wanneer gekeken wordt naar geplande dosis? 2. Wat zijn de dosisverschillen in het doelgebied en de OARs tussen fotonen en protonen bestralingen wanneer gekeken wordt naar de daadwerkelijk afgegeven dosis? Onderzoeksstrategie Om dit te onderzoeken wordt een bestralingsplan vergelijking uitgevoerd en gekeken naar de verschillen tussen fotonen en protonen in zowel het doelgebied als in de OARs aan de hand van DVHparameters en NTCP modellen. Vervolgens zal de dosis herberekend en gesommeerd worden op beschikbare herhaal CT-scans om een antwoord te kunnen geven over de dosisverschillen tussen fotonen en protonen wanneer gekeken wordt naar de daadwerkelijk afgegeven dosis Leeswijzer Dit rapport heeft een opbouw van een onderzoeksrapport en begint met het hoofdstuk theoretische kader. Hierin worden bepaalde keuzes en toegepaste strategieën binnen dit onderzoek uitgelegd en onderbouwd met literatuur. Daarna zal in het hoofdstuk onderzoeksmethode uitgebreid beschreven staan hoe de resultaten tot stand zijn gekomen. Welke inclusiecriteria gebruikt zijn, op welke manier geoptimaliseerd is en hoe de dosis sommatie tot stand is gekomen. In het hoofdstuk Resultaten volgt een uitgebreid verslag met alle resultaten die uit de analyses gekomen zijn. Tot slot worden de gevonden resultaten in een brede context geplaatst en bediscussieerd. Een conclusie zal worden geformuleerd en dit zal ook nog leiden tot aanbevelingen voor een eventueel vervolgonderzoek. Een begrippenlijst is aan het einde van deze scriptie toegevoegd voor een meer uitgebreide beschrijving van afkortingen en radiotherapie specifieke benamingen. 7

8 1 Theoretisch kader In dit hoofdstuk zullen verschillende werkwijzen en strategieën worden beschreven die in de literatuur voorkomen. Hiervoor zijn studies met vergelijkbare vraagstellingen of die onderdelen bevatten van de vraagstelling gekozen, op basis hiervan zal de toegepaste methode in dit onderzoek worden beargumenteerd. 1.1 Plan of the Day strategie Met de introductie van IMRT en VMAT technieken voor patiënten met een cervixcarcinoom is een uitdaging ontstaan om een oplossing te zoeken voor de grote inter en intra patiënt variabiliteit in de beweging van de cervix en het corpus.(7-9) Populatie gebaseerde marges zullen op individueel niveau in sommige gevallen tot gevolg hebben dat onvoldoende dosis in het doelgebied komt of juist de OARs te veel worden belast. Een adaptieve manier van behandelen (Adaptive Radiotherapy, ART) is hiervoor een oplossing, waar een PotD strategie één van is. Deze PotD strategie is uitvoerig onderzocht bij andere doelgebieden in het bekken. Met name bij blaastumoren geeft een adaptieve PotD strategie een adequate dosis in het doelgebied waarbij de OARs en het gezonde weefsel minder dosis ontvangen.(13, 14) De CTV-PTV marges die worden berekend kunnen van 15 mm verkleind worden naar 7 mm. Door een onderzoeksgroep uit het Erasmus Medisch Centrum worden meerdere strategieën beschreven voor het creëren van een LoP bij een cervixcarcinoom. Zo wordt een Margin of the Day (MoD) concept beschreven waarbij meerdere PTV marges worden berekend op basis van één CTscan met een volle blaas.(15) Voor iedere marge wordt vervolgens in deze strategie een bestralingsplan vervaardigd waaruit gekozen kan worden tijdens iedere bestralingsfractie. Beschreven wordt dat het aantal bestralingsplannen tussen de één en zeven varieert met een gemiddelde van drie bestralingsplannen per patiënt. Met deze strategie kan ten opzichte van de conventionele aanpak het doelgebied adequater bestraald worden zonder dat dit ten koste gaat van de dosis in de OARs. Een ander concept is het ITV concept van Bondar et al.(5) Hierbij worden twee CT-scans vervaardigd, één met een volle blaas en één met een lege blaas. De beweging van het corpus en de cervix worden bepaald op basis van deze scans aan de hand van een patient-based model.(16) Met dit model kunnen CTV s tussen deze twee uiterste posities worden berekend. Een bestralingsplan kan vervolgens worden gemaakt voor iedere mogelijke positie van het corpus of voor een ITV dat een deel van de beweging omvat. Dit onderzoek toont aan dat het gebruik van twee ITV s waarbij de beweging van de eerste 50% en de tweede 50% een ITV vormen, net zo goed is als wanneer drie ITV s worden aangemaakt. Met dit concept kan de CTV-PTV marge van 38 mm verkleind worden naar 7 mm. Het volume van de blaas en het rectum dat in het PTV komt te liggen wordt verlaagd en een significante sparing van de blaas is mogelijk. Dit ITV concept wordt door de onderzoeksgroep aanbevolen als dosimetrische beste behandeling, ook in vergelijking met het MoD concept. 1.2 Protonen De voordelen van protonen voor radiotherapie behandelingen zijn nog niet uitvoerig onderzocht. Uit literatuur blijkt dat vooral dat pediatrische patiënten baat hebben bij een behandeling met protonen.(17) Uit deze dosimetrische onderzoeken blijkt dat met protonen het gezonde weefsel meer gespaard kan worden dan met een fotonen IMRT techniek. Naast de voordelen bij pediatrische patiënten is onder andere bewezen voor longcarcinomen dat protonen betere resultaten geven dan fotonen. Naast het feit dat de OARs beter gespaard kunnen worden ten opzichte van een IMRT fotonen techniek was het zelfs mogelijk om de dosis te escaleren zonder dat een toename werd waargenomen van de dosis in het gezonde weefsel.(18) Echter op gebied van protonen bij cervixcarcinomen is weinig literatuur beschikbaar. Eerdere studies tonen aan dat het gebruik van protonen een inwendige boost overbodig maakt. Maar geen artikelen die uitwendige radiotherapie met protonen vergelijken. Alleen het artikel van Milby et al. toont overeenkomsten met het doelgebied in dit onderzoek. In dit artikel wordt IMRT vergeleken met 8

9 protonen bij een cervixcarcinoom met positieve para-aortale lymfeklieren. Hierin wordt een significante verlaging van de dosis in dunne darm, dikke darm en nieren gevonden bij gebruik van protonen, met daarbij nog wel de voorgeschreven dosis in het PTV.(11) Het doelgebied bij een bestraling met para-aortale lymfeklieren is groter dan het te onderzoeken doelgebied in deze studie maar heeft genoeg raakvlakken. Protonen hebben aangetoonde dosimetrische voordelen ten opzichte van fotonen Robuust geoptimaliseerde protonen bestralingsplan De dosis is bij een protonenbehandeling met Intensity Modulated Proton Therapy (IMPT) zeer gevoelig voor onzekerheden in het bereik van de protonen (bereik onzekerheid) en onzekerheden die worden veroorzaakt door positioneringsfouten. Een protonen bestralingsplan met IMPT die geoptimaliseerd is op basis van een PTV is niet voldoende om de robuustheid van de behandeling te garanderen voor deze onzekerheden.(19) Het gebruik van een PTV heeft bij een IMPT protonen techniek, om die reden, geen zin. Daarom raadt Albertini et al. aan om robuust te optimaliseren op het CTV.(12) Een manier van robuust optimaliseren wordt beschreven door Fredriksson et al. en is verwerkt in het bestralingsplan systeem van RaySearch.(19-21) Hier wordt uitgegaan van een worst case scenario optimalisatie. Meerdere scenario s met verschillende positionerings- en bereikfouten worden gesimuleerd. Vervolgens wordt geoptimaliseerd op het scenario dat het slechts voldoet aan de opgegeven criteria. Met deze aanpak wordt gezorgd dat het bestralingsplan ook in het slechtste scenario nog voldoende dosis geeft in het doelgebied. Hoe meer scenario s meegenomen worden, hoe robuuster het bestralingsplan wordt. Dit gaat wel ten koste van sparing van het gezonde weefsel. In de aanwezig literatuur wordt aanbevolen om altijd een robuuste protonen bestralingsplan te maken.(19-21) 1.3 Dosis evaluatie OARs Bij het bestralen van een cervixcarcinoom is het onvermijdelijke dat organen rondom het doelgebied ook dosis ontvangen. Onder andere het rectum, darmgebied, anale kanaal en de heupkoppen zijn de OARs. Sinds de komst van 3D bestralingsplan systemen, waarbij het mogelijk werd om dosis in volumes te berekenen (DVH-parameters), kon men ook toxiciteit relateren aan een bepaald bestraald volume. Vele studies hebben geprobeerd relaties aan te tonen tussen DVH-parameters en complicaties die daarbij optreden. Daarbij worden de dosis eisen van de QUENTEC studies en van Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) heeft meest gebruikt. Met name de RTOG biedt voor sommige organen vele studies aan. Ieder afzonderlijke studie beveelt meerdere en verschillende dosisvolumes aan voor één dezelfde orgaan. Daarnaast liggen de meeste dosis limitatie s van de OAR s ver boven de voorgeschreven dosis van 46Gy. De QUANTEC beschrijft bijvoorbeeld dat de dosis in de blaas niet boven de 65Gy-80Gy dient uit te komen. Een oplossing hiervoor is het evalueren van de DVH-parameters van de OARs in stappen van 5Gy, waardoor een breed beeld ontstaat welke volume een bepaalde dosis ontvangt. Voor de heupkoppen wordt een dmax (D1cc) aangeraden Body Naast de ingetekende OARs is het belangrijk om de dosis in de rest van het gezonde weefsel zo laag mogelijk te houden. Evaluatie van dosis in de patiënt is daarom belangrijk. Het evalueren van de DVH-parameters van de body contour geeft hierin inzicht. Een andere parameter die de dosis evalueert van het gezonde weefsel is de Conformity Index (CI).(22) Er zijn meerdere manieren op de CI te berekenen, een daarvan is: V95%(body) / V95%(Doelgebied). Waar de V95% staat voor het volume dat 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt. 9

10 NTCP (%) Risico op complicatie Idealiter zou de uitkomst op 1 moeten uitkomen, dat houdt in dat alleen het doelgebied de voorgeschreven dosis ontvangt. Hoe hoger het getal hoe meer gezond weefsel rondom het doelgebied onnodig 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt. De CI is daarom bruikbaar om te evalueren hoeveel gezond weefsel onnodig wordt mee bestraald om het doelgebied te voorzien van de voorgeschreven dosis NTCP De laatste jaren wordt steeds meer gebruik gemaakt van risico modellen, waarbij het Normal Tissue Complication Probability (NTCP) model gebruikt wordt. Het NTCP model staat voor de relatie tussen de dosis die gegeven wordt met daarbij te verwachten complicaties. Een uitgebreide beschrijving van het gebruik van NTCP modellen wordt beschreven door de QUANTEC review.(23) Onder andere Langendijk et al. beschrijft hoe aan de hand van NTCP modellen de vertaalslag gemaakt kan worden naar eventuele voordelen van protonen.(24) Hier wordt het zogenoemde Model Based indicatie uitvoerig in besproken. Een Model Based indicatie gaat uit van drie stappen die genomen moeten worden: 1. Ontwerpen en valideren van NTCP modellen voor patiënten behandeld met protonentherapie; 2. Doen van vergelijkende bestralingsplan studies tussen fotonen en protonen waarbij de verschillen op individueel niveau worden geëvalueerd; 3. Bepalen welke potentiele voordelen vast zitten aan protonen in het reduceren van neven effecten door de resultaten uit bestralingsplan studies te verwerken in de NTCP modellen. Met de introductie van protonen in Nederland zijn door het Landelijk Platform Protonen Therapie (LPPT) regels opgesteld die vorm geven aan welk doelgebied met protonen bestraald kunnen gaan worden. Hiervoor wordt ook gebruik gemaakt van deze model based indicaties.(25) Het principe van deze model based indicatie staat uitgelegd in figuur % 90% 80% 70% 60% ΔNTCP 50% 40% 30% 20% Δdosis 10% 0% Protonen Dosis Fotonen Figuur 3, 4: schematische Schematische weergave weergave van de model-based van model-based benadering. benadering. De blauwe curve De (de blauwe zogenaamd curve NTCP-curve) (de zogenaamde beschrijft de NTCPcurve) beschrijft de relatie tussen de dosis en de kans op een complicatie. De dosis (x-as) betreft de meest relatie tussen de dosis en de kans op een complicatie. De dosis (x-as) betreft de meest relevante dosisparameter (bv de gemiddelde dosis). Op basis van de bestralingsplan vergelijking kan de dosis die kan worden bereikt met fotonen en protonen worden berekend. De uitkomsten van relevante de bestralingsplan dosisparameter svergelijking (bv. worden de gemiddelde geïntegreerd dosis). in het NTCP-model Op basis van om een het verschil planningsvergelijking in dosis (Δdosis) te kan vertalen de dosis naar het die kan verwachte worden bereikt verschil in met complicatie fotonen kans en (ΔNTCP). protonen worden berekend. De uitkomsten van de planningvergelijking worden geïntegreerd in het NTCP-model om het verschil in dosis (Δdosis) te vertalen naar het verwachte verschil in complicatieskans (ΔNTCP). 10

11 Voor de model-based selectie raadt het LPPT aan om daarvoor het Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAEv4.0) als uitgangspunt te gebruiken.(26) In de CTCAEv4.0 wordt gesproken over Ongewenste Effecten (OE). Een OE is gedefinieerd als een ongewenst en onbedoeld effect, symptoom of aandoening die is gerelateerd aan een behandeling of procedure. In dit kader wordt bedoeld: de dosis die het risico geeft op een OE, bijvoorbeeld rectal bleeding. In tabel 1 staat het graderingssysteem vermeld. Tabel 1, overzicht van CTCAEv4.0 met uitleg over de complicatie per gradering. Graad 1 Graad 2 Mild; asymptomatische of milde symptomatologie, gebaseerd op klinische diagnostische observaties; interventies zijn niet geïndiceerd. Matig; minimale, lokale of non-invasieve interventie is geïndiceerd; beperking van instrumental ADL. 1 Graad 3 Graad 4 Graad 5 Ernstig of medisch significant maar niet direct levensbedreigend; klinische opname of verlenging van klinisch opname geïndiceerd; invaliderend; beperking van self care ADL. 2 Levensbedreigend; onmiddellijke interventie geïndiceerd. Dood. 1. Instrumental ADL verwijst naar bereiden maaltijden, winkelen, telefoongebruik, beheer financiën, et cetera. 2. Self care ADL verwijst naar baden, aan- en uitkleden, zelfstandig eten, toiletgang, medicatie, en niet bedlegerig. Het LPPT geeft uiteindelijk advies over bij welke gradering van complicatie het verschil relevant is. Hierin wordt duidelijk vermeld dat het verschil in risico van een complicatie tussen een behandeling van fotonen of protonen op individueel niveau getoetst dient te worden en niet op populatie niveau. Het platform geeft wel aan dat het begrip relevant een min of meer normatief begrip is dat door verschillende belanghebbenden (artsen, patiënten, zorgverzekeraars) anders kan worden beleefd en beoordeeld. Ook binnen deze groepen zijn verschillen van inzicht over welk verschil nu relevant is of niet. In tabel 2 worden de relevante verschillen genoemd.(25) Tabel 2, overzicht van relevante verschillen in gradering. Graad 1: De milde complicaties worden niet meegenomen in de model-based selectie. Graad 2: Graad 3: Voor de matige complicaties dient NTCP minimaal 10% te zijn. Bij de overwegingen speelt mee dat graad 2 complicaties optreden bij ongeveer 20% van alle patiënten die met curatieve radiotherapie worden behandeld. Voor de ernstige complicaties dient NTCP minimaal 5% te zijn. Bij de overwegingen speelt mee dat graad 3 complicaties optreden bij ongeveer 5-10% van alle patiënten die met curatieve radiotherapie worden behandeld. Graad 4: Voor de levensbedreigende en letale complicaties dient NTCP minimaal 2% te zijn. Dit zal per complicatie moeten worden bepaald. Bij de overwegingen speelt mee dat graad 4 en 5 complicaties zelden optreden bij patiënten die curatief worden behandeld met radiotherapie. In deze gevallen gaat het meestal om zeer late effecten, zoals cardiale complicaties en de ontwikkeling van secundaire tumoren. In de literatuur worden geen bruikbare NTCP modellen gevonden voor de blaas. DE RTOG biedt in het geheel nog geen NTCP modellen aan. De QUANTEC beveelt geen NTCP model voor de blaas aan. Voor de heupkoppen worden ook geen NTCP modellen gevonden. Voor de darmen worden wel modellen gevonden. Daarvan vallen een paar modellen af omdat deze uitgaan van een intekening die alléén de dunne darm omvat. Het AMC protocol schrijft een bowel bag intekening voor. Het model dat overblijft heeft een dosis effect relatie met de V45Gy voor acute gastro-intestinale toxiciteit graad twee of hoger.(27) Een overzicht van de gevonden modellen is te vinden in tabel 3. 11

12 Voor het rectum zijn ook meerdere NTCP modellen in de literatuur te vinden. Een NTCP model van Rancati et al. die de kans op rectaal bloeden van graad drie of hoger weergeeft.(28) Een ander NTCP model staat beschreven voor dezelfde complicatie maar dan op het risico voor een graad twee en hoger.(29) Ook dit model is terug te vinden in tabel 3. Er wordt wel een NTCP model gevonden voor het anale kanaal. Dit orgaan zit ook deels in het te bestralen gebied. Echter wordt het anale kanaal niet voor het doelgebied cervix in het AMC protocol gezien als risico orgaan. Daarbij wordt in dit model ook nog specifiek de anale wand genoemd als risico orgaan en niet het gehele kanaal. Het NTCP model staat weergegeven in tabel 3 maar zal niet worden gebruikt. Tabel 3, overzicht van de gevonden NTCP modellen met de daarbij horende parameters. Waarbij TD50 staat voor de dosis die 50% kans geeft op de complicatie. M staat voor de steilheid van de S-curve binnen de formule. N staat voor de equivalent uniform dosis, het getal staat voor of een punt dosis of juist een volume dosis kans geeft op de complicatie.(30) Orgaan Eindpunt CTCAE graad Referentie a/b (Gy) Model Opmerkingen Rectum Rectal bleeding >=2 Rectum Rectal bleeding >=3 Bowel Bag Acute GI toxicity 2 Anal canal Fecal incontinence >=3 Michalski et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 76, No. 3, Supplement, pp. S123 S129, 2010 Rancati et al., Radiotherapy and Oncology 73 (2004) Roeske et al., Radiotherapy and Oncology 69 (2003) Peeters et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 66, No. 1, pp , n.v.t. n.v.t. n.v.t. LKB: TD50=76.9 Gy, m=0.13, n=0.09 LKB: TD50=78.6 Gy, m=0.06, n=0.06 NTCP = 1/[1+(V50/V)^k], V50 = 410cc, k = 3.2, V = V45Gy[cc] LKB: TD50=105Gy, m=0.43, n=1 Omrekenen naar EQD2. Gebruik fysische dosis. Geldt voor bowel bag. Gebruik fysische dosis (geldt voor ~25 fracties) Geldt voor anal wall. Gebruik fysische dosis Radiobiologische dosis Een bestraling kan met verschillende soorten straling worden gegeven. Ieder type straling heeft zijn eigen karakteristieken en verschillen in welke mate DNA schade wordt toegebracht in de cel. In literatuur wordt gesproken over de tumor control probability (TCP), de stralingsdosis die nodig is om de tumor onder controle te krijgen. Hoe meer DNA schade ontstaat met dezelfde hoeveelheid straling hoe effectiever de behandeling wordt. In welke verhouding een bepaald type straling effectiever is, wordt de relative biological effectiveness (RBE) genoemd. Voor protonen is de RBE 1,1 ten opzichte van fotonen.(31) Om dezelfde TCP te krijgen bij een fractie dosis van 2Gy voor fotonen, dient voor protonen de fysische dosis: 2Gy / 1,1 = 1,8Gy per fractie te zijn. Om vervolgens het biologische effect van protonen te vergelijken met fotonen moet voor protonen de fysische dosisverdeling eerst weer met een factor 1,1 vermenigvuldigd worden. Om die reden kan voor protonen dus net zo goed een fysische fractiedosis van 2Gy worden gebruikt. De dosisverdeling van fotonen en protonen kan direct worden vergeleken. 12

13 1.4 Daadwerkelijk afgegeven dosis Om uitspraken te kunnen doen over de daadwerkelijke dosis die een patiënt heeft ontvangen dient op een manier de dosis worden gemeten in de patiënt of de dosis te worden herberekend op beschikbare CT-scans of CBCT s. In dit onderdeel worden methodes, die in de literatuur worden beschreven, uitgelegd zodat er een keuze gemaakt kan worden welke methode voor deze studie het best gebruikt kan worden. Het onderdeel zal zich richten op herberekening en het optellen van de dosis Herberekening dosis De eerste stap in dit proces is dat het bestralingsplan opnieuw berekend dient te worden op scans die nadien zijn gemaakt. De dosis kan zoals gebruikelijk op een CT-scan herberekend worden als wel op de CBCT. Een herberekening op basis van CBCT heeft vele voordelen ten opzichte van een CTscan. Waarbij de CBCT gemaakt is direct voor of na de bestraling, wordt de situatie in beeld gebracht hoe de patiënt ook daadwerkelijk bestraald is geweest. Bij een CT-scan moet de patiënt zich verplaatsen naar een andere ruimte. In combinatie met tijd die hier tussen zit kan de anatomie veranderen waardoor een ander beeld ontstaat dan ten tijden van de bestraling. Echter is herberekening van de dosis op CBCT minder nauwkeurig, met name in inhomogene gebieden. Bij CBCT kunnen de Hounsfield Units (HU) niet goed worden vertaalt naar een elektronen densiteit correctie (fotonen) als naar een stopping power correctie (protonen). Deze elektronen densiteit of stopping power correctie heeft ieder bestralingsplan systeem nodig voor een correcte dosis berekening. Alle onderzoeken over herberekening van dosis op CBCT zijn gebaseerd op fotonen bestralingsplannen.(32) Literatuur omtrent een herberekening van de dosis op CBCT met protonen is niet gevonden. Door de combinatie van de onzekerheid in de stopping power correctie op basis van HU-waarde en de bereik onzekerheid, zal de onzekerheid in berekening van de afgegeven dosis op basis van CBCT hoger zijn voor protonen dan bij fotonen (figuur 4). Herberekening op basis van een CT-scan heeft daardoor voorkeur, met name voor herberekening van de protonen dosis. Figuur 4, overzicht van de dosis in diepte bij een veranderde densiteit binnen de patiënt. Deze veranderende densiteit kan komen door onder andere het dikker worden van de patiënt of een verkeerd berekende elektronen densiteit/stopping power correctie zoals bij herberekening op CBCT. De groene lijn staat voor de dosis van fotonen waarbij de dosis op diepte minimaal veranderd. De dosis van protonen in blauw laat duidelijk zien dat een densiteit verandering op diepte minder dosis laat zien Dosis sommatie Wanneer de dosis op iedere afzonderlijk beschikbare CT-scan is uitgerekend, dient de dosis nog gesommeerd te worden tot een totaaldosis waardoor het mogelijk wordt om de DVH-parameters te evalueren. Om dit te kunnen doen kan gebruik worden gemaakt van een DVH sommatie. Kvinnsland et al. beschrijft de Histogram Method, die de DVH s bij elkaar optelt door middel van een worst case sommatie.(33) De formule hiervoor staat vermeld in figuur 5. Deze methode is ook geschikt wanneer niet voor elke bestralingsdag een herhaal CT-scan beschikbaar is. Deze formule houdt rekening met een factor F, die de verhouding weergeeft tussen het totaal aantal bestralingsfracties en het aantal beschikbare herhaal CT-scans. 13

14 D v = Ʃ i F * (D v ) i. Figuur 5, omschrijving de DVH sommatie formule. Waarin D v, staat voor Dosis volume(bv een OARs) en i staat voor het aantal beschikbare herhaal CT-scans. De F(actor) staat voor de verhouding tussen aantal beschikbare CT-scans en het totaal aantal fracties. Een alternatieve methode is om een Deformable Image Registration (DIR) algoritme te gebruiken. Hierbij worden twee CT-scans met behulp van DIR aan elkaar geregistreerd. Daarna kan aan de hand van deze registratie de dosis van de plannings CT-scan op de herhaal CT-scan geprojecteerd worden en gesommeerd worden afgelezen. DIR is een nieuwe opkomende techniek waarvan veel verwacht wordt omdat deze corrigeert voor alle anatomische veranderingen binnen de patiënt. Echter wordt door Andersen et al. bewezen dat een DIR-gebaseerde dosis sommatie geen betere sommatie geeft dan rigide registratie met een herberekening van de dosis.(34) Grote onzekerheden zitten in het algoritme waardoor de uitkomst van de geregistreerde dosis onzeker wordt. Daarnaast is een DIR registratie een tijdrovende klus ten opzichte van een rigide registratie met herberekening. De combinatie dat CBCT niet gebruikt gaat worden voor herberekening van dosis, dat er geen dagelijkse CT-scan beschikbaar is en de manier van het sommeren van dosis is. Kan niet meer gesproken worden van een daadwerkelijk afgegeven dosis, maar van een simulatie van de afgegeven dosis. 14

15 2 Onderzoeksmethode Samenvattend is dit een retrospectieve studie onder vijf patiënten. Op deelvraag één wordt antwoord gegeven door middel van een vergelijkende bestralingsplan studie waarbij bestralingsplannen op basis van fotonen en op basis van protonen vergeleken worden op basis van DVH-parameters en NTCP verschillen. Op deelvraag twee wordt antwoord gegeven middels herberekening van de dosis op herhaal CT-scans. Waarna de dosis wordt gesommeerd, door middel van DVH-sommatie. De dosis na sommatie zal worden vergeleken met de geplande dosis. 2.1 Patiënt & Beeldvorming In deze paragraaf wordt beschreven welke patiënten zijn geïncludeerd en hoe de beeldvorming heeft plaats gevonden Inclusie & positionering In totaal zijn vijf patiënten geïncludeerd in dit onderzoek die participeerden in de cervix ART studie (zie bijlage 3). Voorafgaand aan de bestraling worden twee plannings CT-scans gemaakt waarvan één met volle blaas en één met lege blaas waarbij het streven is dat de patiënt in buikligging wordt bestraald. Hierbij is de patiënt gepositioneerd op een belly board device, waardoor het dunne darm weefsel minder in het bestralingsgebied komt te liggen. Eén van de patiënten is in rugligging bestraald omdat de patiënt het niet volhield in buikligging Plannings CT-scan Volle blaas De volle blaas CT-scan is gemaakt tijdens de PET/CT-scan die iedere patiënt heeft gehad. Deze CTscan is vervaardigd met een Phillips Gemini Time Of Flight PET-CT 16 slice met een coupe dikte van 3 millimeter. De PET heeft geen toegevoegde waarde in dit onderzoek en zal om deze reden niet gebruikt worden Lege Blaas De lege blaas CT-scan is in dezelfde positie vervaardigd, direct na de PET/CT-scan, met een General Electric(GE) 590 RT 16-slice scanner met een coupe dikte van 2.5 millimeter. Deze scan kon vanwege tijdsbeperkingen op de afdeling Nucleaire Geneeskunde niet direct na de eerste CT-scan met dezelfde scanner worden gemaakt. De volle en lege blaas CT-scan zijn door middel van het software programma Velocity (Varian, versie 3.1.0) aan elkaar geregistreerd op basis van een translatie en rotatie match aan de hand van benige anatomie in het bekkengebied Herhaal CT-scan Tijdens de behandeling zijn wekelijkse herhaal CT-scans gemaakt conform het Cervix ART studie protocol. Deze CT-scans zijn vervaardigd, direct na de bestraling, met een General Electric(GE) 590 RT 16-slice scanner met een coupe dikte van 2.5 millimeter. De patiënt heeft de instructie mee gekregen om niet naar het toilet te gaan zodat de volle blaas intact blijft, indien de patiënt het niet volhield is zonder volle blaas gescand. De patiënt is voor deze CT-scan gepositioneerd in dezelfde houding als bij de PET/CT-scan, met behulp van aangebrachte markeringen op de huid Blaas instructie Alle patiënten hebben zowel voor de plannings PET/CT-scan als voor iedere bestralingsafspraak een volle blaas instructie meekregen (bijlage 4). Waarbij alleen voor de PET/CT-scan 24 uur van te voren gevraagd wordt minimaal twee liter extra vocht te drinken. Voor de lege blaas CT-scans zijn de patiënten gevraagd hun blaas compleet te ledigen waarna direct de CT-scan volgde. Voor het cervix ART studie protocol is van belang om zoveel mogelijk de uiterste posities van het corpus in kaart te brengen. Daarbij is het volle blaas protocol een hulpmiddel. 15

16 2.2 Intekening In deze paragraaf volgt een beschrijving van de manier waarop het doelgebied tot stand is gekomen en welke OARs zijn ingetekend Doelgebied De OARs en het doelgebied zijn met behulp van het software programma Velocity ingetekend. Op de volle blaas CT-scan, oftewel de plannings CT-scan, zijn door de radiotherapeut-oncoloog conform het AMC protocol de volgende structuren ingetekend (bijlage 2). Gross Tumor Volume (GTV) cervix; Vagina; Corpus; Lymfeklier stations. Dit bij elkaar vormt het CTV. Op de lege blaas CT-scan is door dezelfde radiotherapeut-oncoloog alleen het GTV cervix, vagina, corpus ingetekend. Rondom de vagina en cervix is een marge van 1cm geplaatst voor eventuele bewegingen van deze structuren (conform AMC protocol). Het gebruikte algoritme voor het maken van de ITV s houdt geen rekening met de beweging van de vagina en cervix door vulling van het rectum en om die reden is daar een extra marge rondom geplaatst OARS De OARs zijn ingetekend door een ervaren MBB-er op alléén de volle blaas CT-scan. Dat zijn de volgende OARs: Bladder; Rectum; Bowel bag; Hip Left/Right; Body ITV Voor iedere herhaal CT-scan is het doelgebied en de OARs overgezet van de plannings CT-scan met behulp van een translatie en rotatie registratie met behulp van Velocity software. Dit is gedaan om intekenvariaties zo klein mogelijk te houden. Het doelgebied is door dezelfde radiotherapeutoncoloog gecontroleerd en aangepast als dit nodig bleek te zijn. De risico-organen zijn ook gecontroleerd en aangepast als dit nodig bleek te zijn door dezelfde ervaren MBB-er. Met behulp van het software programma Matterhorn (Erasmus MC) zijn, afhankelijk van de beweging van de top van het corpus, één, twee of drie ITV s gegenereerd die een deel van de gehele range van posities van het corpus omvat, zie figuur 6. Het ITV komt voort uit het CTV waarbij de interpolatie van een deel van de beweging van het corpus wordt bijgevoegd. Een overzicht van hoeveel ITV s gemaakt dienen te worden is terug te vinden in tabel 4. Tabel 4, overzicht beslisprotocol voor het aantal ITV s ten opzichte van de beweging van de top van het corpus bij volle en lege blaas. Beweging Corpus Aantal ITV s <1 cm 1 ITV0-100 Tussen 1 en 2 cm 2 ITV0-50 ITV >2 cm 3 ITV0-33 ITV33-67 ITV

17 Figuur 6, in paars is de uiterste stand van het corpus bij een lege blaas, in blauw de uiterste stand van het corpus bij een volle blaas. De groene structuur is het ITV33-67, waarbij de beweging van het corpus tussen 33% en 67% geïnterpoleerd is. 2.3 Bestralingsplan vergelijking In deze paragraaf volgt de beschrijving van de methode voor de vergelijkende bestralingsplan studie tussen fotonen en protonen en op welke wijze geëvalueerd wordt Algemeen De volle blaas CT-scan met het doelgebied en OARs zijn geïmporteerd in het planningssysteem Raystation (versie , Raysearch Labs). Voor ieder ITV is zowel een robuust geoptimaliseerd fotonen als protonen bestralingsplan vervaardigd. Het aantal bestralingsplannen per patiënt was afhankelijk van het aantal ITV s dat aanwezig was. Alle patiënten hebben een bestralingsplan gekregen met een totaaldosis van 46Gy, in 23 bestralingsfracties met een fractie dosis van 2Gy. Voorafgaand aan het robuust optimaliseren is gebruikt gemaakt van multi criterial optimization in Raystation. Hierbij zijn voor iedere patiënt eerst twaalf Pareto-optimale bestralingsplannen vervaardigd waarbij het doelgebied 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt. Teven is het streven om de rectumdosis zo laag mogelijk te houden.(35, 36) Deze Pareto-optimale bestralingsplannen gaven een indicatie tot hoe ver het rectum gespaard kan worden, deze waarden zijn ook gebruikt bij de optimalisatie. De uiteindelijk eisen met de gewichten die hieraan zijn gegeven staan vermeld in tabel 5. 17

18 Tabel 5, overzicht van de gebruikte eisen voor het robuust optimaliseren. Structuur Eis Gewicht ITV 46GY 120 ITV 46,8Gy 80 Body* Dose Fall Off (1,2cm)(46Gy->30Gy) 50 Rectum** Max DVH 40Gy tot X volume (Fotonen) 25 Rectum** Max DVH 30Gy tot X volume (Protonen) 25 * Dose fall off is een functie die zorgt dat een vooraf opgegeven dosis afvalt binnen een opgegeven afstand. Dit betekent dat de dosis van 46Gy naar 30Gy afvalt binnen 1,2 cm vanaf het ITV. ** Uit de Pareto optimale bestralingsplannen kwam naar voren dat voor fotonen geoptimaliseerd dient te worden op max 40Gy in een x volume. Het uiteindelijke gebruikte volume verschilde per patiënt. Voor protonen kwam naar voren dat op max 30Gy in een x volume geoptimaliseerd dient te worden. Op welk volume verschilde per patiënt Fotonen optimalisatie Voor fotonen is robuust geoptimaliseerd op de volle blaas CT-scan, met een positieonzekerheid van 8 mm (conform PTV marge AMC protocol). Dit resulteerde in 7 scenario s voor robuuste optimalisatie. Naast het nominale scenario zijn 6 scenario s voor positiefouten geïncludeerd. Deze 7 scenario s houden in dat tijdens het optimalisatie proces het isocentrum wordt verplaatst in verschillende richtingen (links, rechts, inferieur, superieur, posterieur en anterieur)(bijlage 5). Voor de fotonen bestralingsplannen is gebruik gemaakt van een 10 MV dual arc VMAT techniek (356 per arc) met een Elekta Agility versneller met een daarbij horende rotatietijd van 90 seconden. De gebruikte grid size voor de berekening was 4x4x3 mm. Het bestralingsplan is geoptimaliseerd met standaardeisen waarbij het doelgebied 95% van de voorgeschreven dosis van 46Gy in minimaal 99% van het volume ontvangt, terwijl de OARs een zo laag mogelijke dosis krijgen. Het bestralingsplan is verder geoptimaliseerd op een verlaging van de dosis in het rectum waarbij de waarden uit de eerder berekende Pareto-optimale bestralingsplannen gebruikt zijn Protonen optimalisatie Voor protonen is robuust geoptimaliseerd op de volle blaas CT-scan, met een positieonzekerheid van 8 mm (conform PTV marge AMC protocol). De bereik onzekerheid is +/-3% ingesteld.(37) Dit resulteerde in 21 scenario s voor robuuste optimalisatie. Naast de positiefouten zijn ook nog drie bereikfouten(-3%, 0% en 3%) aan de scenario s toegevoegd (bijlage 5). Voor de protonen bestralingsplannen is gebruik gemaakt van een pencil beam scanning techniek met vier bestralingsbundels, waarbij gantry hoeken gebruikt zijn van: 270, 330, 30 en 90.(38) De gebruikte protonenmachine heeft een spot grootte in lucht van 7 mm bij 70 MeV en 2.5 mm bij MeV. De minimale aantal Monitor Units (MU) per spot is 0.01 MU. De gebruikte grid size voor de berekening was 4x4x3 mm. Daarbij is geoptimaliseerd met standaardeisen waarbij het doelgebied 95% van de voorgeschreven dosis van 46Gy in minimaal 99% van het volume ontvangt, terwijl de OARs een zo laag mogelijke dosis krijgen. Het bestralingsplan is verder geoptimaliseerd op een verlaging van dosis in het rectum, waarbij de waarden uit de eerder gemaakte Pareto-optimale bestralingsplannen gebruikt zijn. 18

19 2.3.4 Robuustheid verificatie Zowel fotonen als protonen bestralingsplannen zijn geverifieerd op hun robuustheid. Verschillende verstoringen zijn gesimuleerd en vervolgens geëvalueerd of het bestralingsplan voldeed aan de eis van D99%>43,7Gy en D1cc<49,22. De verstoringen werden in twaalf verschillende scenario s gesimuleerd (bijlage 5). De scenario s waarop werd geverifieerd waren voor zowel fotonen als protonen bestralingsplannen hetzelfde. Wanneer het niet aan de eisen voldeed werd opnieuw geoptimaliseerd en daarna opnieuw getoetst. Deze cyclus werd net zolang herhaald totdat het bestralingsplan in alle twaalf scenario s aan de eisen voldeed Bestralingsplan Evaluatie Om de dosis te evalueren zijn DVH-parameters geëxtraheerd (hoofdstuk 1.3.1), deze staan vermeld in tabel 6. De organen rectum en bladder zullen in percentages worden geëvalueerd, omdat deze organen altijd in zijn geheel zijn afgebeeld op de CT-scans. De body en bowel bag zullen op aantal cc s worden geëvalueerd omdat deze organen nooit in het geheel worden afgebeeld en daardoor niet relatief beoordeelt kunnen worden. Het evalueren van deze organen op percentages zal een vertekend beeld geven omdat het volume afhankelijk is van de scan lengte en dat wisselt per herhaal CT-scan. De eisen die gesteld zijn aan de NTCP modellen, zijn terug te vinden in tabel 6. Dit zijn de reeds beschreven NTCP modellen en kunnen worden terug gevonden in hoofdstuk Tabel 6, overzicht van de geëxtraheerde DVH parameters en de gebruikte NTCP modellen. Rectum & Bladder Bowel Bag & Body Hip Left/Right ITV Body V20Gy(%) V15Gy(cc) D1cc(Gy) V43,7Gy(%) CI* V25Gy(%) V20Gy(cc) Avg(Gy) D1cc (Gy) V30Gy(%) V25Gy(cc) V43,7Gy (cc)** V35Gy(%) V30Gy(cc) V48,3Gy (cc)*** V40Gy(%) V35Gy(cc) V49,22Gy (cc)**** V45Gy(%) Avg(Gy) NTCP model: V40Gy(cc) V45Gy(cc) Orgaan Eindpunt CTCAE graad Eis (verschil risico fotonen vs. protonen) Rectum (1) Rectal bleeding >=2 >=10% Rectum (2) Rectal bleeding >=3 >=5% Bowel Bag Acute GI toxicity 2 >=10% *De conformity index (CI) is gedefinieerd als: (Body) V43,7Gy / (ITV) (V43,7Gy). ** V43,7Gy is het volume dat 95% van de voorgeschreven dosis ontvangt. *** V48,3GY is het volume dat 105% van de voorgeschreven dosis ontvangt. **** V49,22Gy is het volume dat 107% van de voorgeschreven dosis ontvangt. 19

20 2.3.6 Statistische Analyse Gezien het geringe aantal geïncludeerde patiënten en beschikbare bestralingsplannen is gekozen om een non parametrische statische analyse te doen. Voor de statische analyse zijn de DVH-parameters van fotonen en protonen door middel van een Wilcoxon-signed rank test getoetst. Daarbij is voor ieder afzonderlijke gemiddelde DVH-parameter getoetst, waarbij gekeken is of de gevonden verschillen tussen het fotonen en protonen bestralingsplannen significant zijn. Daarbij is de volgende hypothese gesteld: H 0 : Fotonen en protonen zijn gelijk H 1 : Fotonen en protonen verschillen van elkaar Daarbij werd een p-waarde van 0.05 vastgesteld voor het aantonen van significantie. De statistische analyses zijn uitgevoerd met het software programma SPSS (IBM, Versie 20). 2.4 Simulatie van de afgegeven dosis In deze paragraaf volgt de beschrijving van de manier waarop de simulatie van de afgegeven dosis tot stand is gekomen. Om een simulatie te kunnen doen dienen twee stappen genomen te worden. Eerst dient het bestralingsplan te worden herberekend op de beschikbare herhaal CT-scan en vervolgens dient de dosis van iedere herhaal CT-scan te worden gesommeerd Dosis herberekening Om de geplande dosis correct te kunnen berekenen dienen de herhaal CT-scans te worden geregistreerd aan de plannings CT-scan. Hiervoor zijn alle herhaal CT-scans met behulp van de software van Velocity geregistreerd met de plannings CT-scan met een translatie match (zonder rotaties). Rotaties zijn niet meegenomen zodat de registratie op dezelfde manier wordt uitgevoerd als dat gebeurd in de klinische setting. Tijdens de behandeling kunnen rotaties niet worden gecorrigeerd en hierdoor wordt de situatie van een bestralingsfractie zoveel mogelijk nagebootst. De registratie is aan de hand van de benige anatomie rondom het doelgebied geoptimaliseerd Wekelijkse afgegeven dosis Voorafgaand aan de dosisberekening is bepaald welk bestralingsplan het beste past bij de anatomie van het doelgebied van die dag, conform de werkwijze zoals deze toegepast wordt bij de CBCT. Het gekozen bestralingsplan wordt vervolgens eerst voor één fractie berekend op de herhaal CT-scan. Afhankelijk van hoeveel herhaal CT-scans per patiënt beschikbaar zijn wordt deze fractie gewogen vermenigvuldigd tot het totaal aantal fracties van 23. In het geval dat vijf herhaal CT-scans beschikbaar zijn wordt deze enkele fractie met 4,6 vermenigvuldigd (23 fracties/5 CT-scans), voor vier beschikbare herhaal CT-scans wordt deze enkele fractie met 5,75 vermenigvuldigd (23 fracties/4 CT-scans) Dosis sommatie De DVH wordt gesommeerd met de formule die staat beschreven in hoofdstuk (33) De dosis sommatie is door middel van een zelfgemaakt script binnen het software pakket van MatLab (The Mathworks Versie R2012a), gesommeerd DVH-Parameters Voor een aantal patiënten zijn, conform het ART protocol, meerdere bestralingsplannen vervaardigd voor één dezelfde patiënt. Gekozen is om alleen het bestralingsplan dat hoort bij de volle blaas te vergelijken met de gesommeerde dosis. Dat houdt in dat alleen DVH-parameters worden uitgelezen van de bestralingsplannen die horen bij: ITV67-100, ITV0-50 of ITV0-100 in vergelijking met de gesommeerde dosis. Hiervoor is gekozen omdat alleen de OARs zijn ingetekend op de volle blaas CT-scan. De OARs kunnen niet geïnterpoleerd worden met het programma Matterhorn omdat deze hiervoor niet is 20