De klinische ontwikkeling van een nieuwe klasse antikankermiddelen:

Transcriptie

1 1 De klinische ontwikkeling van een nieuwe klasse antikankermiddelen: de PARP-remmers The clinical development of a new class of anticancer drugs: the PARP inhibitors D.S. Boss, J.H. Beijnen en J.H.M. Schellens Samenvatting Het enzym poly-adp-ribose polymerase-1 (PARP-1) speelt een belangrijke rol bij de reparatie van enkelstrengs DNA-breuken via het base-excision repair - mechanisme. Initieel bleek remming van PARP-1 een veelbelovende antitumorstrategie in preklinische modellen met BRCA-deficiënte tumorcellijnen. Niet veel later werd de kracht van deze aanpak bevestigd in klinische studies. Diverse small molecules gericht tegen PARP-1 bleken zeer effectief bij patiënten met BRCA-deficiënte borst- en eierstoktumoren, en bij patiënten met triple-negatieve borstkanker (oestrogeen- en progesteronreceptor en HER-2-negatieve tumoren). In dit overzichtsartikel worden de recente doorbraken in de ontwikkeling van PARP-remmers beschreven, met een focus op de klinische data. (Ned Tijdschr Oncol 2011;8:34-9) Summary The enzyme poly ADP-ribose polymerase-1 (PARP-1) plays an important role in the repair of DNA damage via a mechanism called base-excision repair. Initially, inhibition of PARP-1 showed to be a promising antitumor strategy in preclinical models using BRCA1 and BRCA2 deficient tumor cell lines. More recently, several small molecules targeting PARP-1 entered the clinic and demonstrated compelling anti-tumor activity in patients with BRCA deficient breast and ovarian tumors, and in patients with triple-negative breast cancer. In this review we aim to summarize the most recent advances in the development of PARP inhibitors, with a focus on the clinical data. Introductie Kanker is, met meer dan 10 miljoen nieuwe gevallen per jaar, een wereldwijd gezondheidsprobleem. 1 In Nederland neemt de incidentie van nieuwe kankergevallen nog steeds toe, met meer dan nieuwe diagnoses in Ondanks de vooruitgang die de afgelopen jaren is geboekt in de behandeling van kanker, is de ziekte alleen al in Nederland nog altijd verantwoordelijk voor ongeveer doden per jaar. 2 Deze hoge incidentie- en sterftecijfers pleiten voor meer onderzoek naar betere behandelmethoden van de ziekte. De laatste decennia is kankeronderzoek gekenmerkt door de ontdekking en evaluatie van talloze small molecules en monoklonale antilichamen, geneesmiddelen die gericht zijn tegen 1 of meerdere mole- Auteurs: dhr. dr. D.S. Boss, onderzoeker, afdeling Klinische Farmacologie, het Nederlands Kanker Instituut (NKI), dhr. prof. dr. J.H. Beijnen, ziekenhuisapotheker, afdeling Farmacie & Farmacologie, Slotervaart Ziekenhuis en ß-Faculteit Departement Farmaceutische Wetenschappen, Universiteit Utrecht, dhr. prof. dr. J.H.M. Schellens, internist-oncoloog, afdeling Klinische Farmacologie, het NKI en ß-Faculteit Departement Farmaceutische Wetenschappen, Universiteit Utrecht. Correspondentie graag richten aan dhr. prof. dr. J.H.M. Schellens, internist-oncoloog, NKI, afdeling Klinische Farmacologie, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, tel.: , adres: j.schellens@nki.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: de fase I-studie met olaparib, uitgevoerd in het NKI-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, is financieel ondersteund door AstraZeneca. Trefwoorden: borstkanker, BRCA, DNA-reparatie, eierstokkanker, iniparib, medicijnontwikkeling, olaparib, small molecules Key words: BRCA, breast cancer, DNA repair, drug development, iniparib, olaparib, ovarian cancer, small molecules Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr

2 A B C D Figuur 1. Werkingsmechanisme van poly-adp-ribose polymerase-1 (PARP)-remmers in BRCA-deficiënte tumorcellen. 25 De figuur is met toestemming overgenomen uit: Iglehart et al, N Engl J Med 2009;361: culen waarvan het bekend is dat zij een rol spelen bij het kankerproces. Deze geneesmiddelen worden ook wel aangeduid als doelgerichte antikankermiddelen. Diverse van deze medicijnen zijn inmiddels geregistreerd voor de behandeling van verscheidene vormen van kanker. Dit artikel beschrijft de vroege preklinische en klinische ontwikkeling van de zogenoemde poly-adp-ribose polymerase (PARP)-remmers, en begint met een korte introductie over het werkingsmechanisme van PARP-1. De functie van PARP-1 bij DNA-reparatie DNA-reparatiemechanismen zijn essentieel voor delende cellen, aangezien deze continu blootstaan aan schade van buitenaf. 3 Tumorcellen in het bijzonder zijn sterk afhankelijk van reparatiemechanismen, aangezien zij een hogere delingssnelheid hebben dan gezonde cellen. Er bestaan verschillende reparatiemechanismen om enkelstrengs DNA-breuken (ESBs) en dubbelstrengs DNA-breuken (DSBs) te repareren. Een van de belangrijkste moleculen voor de reparatie van DNA-ESBs is PARP-1. Dit enzym, lid van de uit 17 eiwitten bestaande PARP-superfamilie, zet NAD + om in nicotinamide en ADP-ribose. De gevormde ADP-ribose vormt lange ketens op targeteiwitten en op PARP zelf, een proces dat poly-adp-ribosylering genoemd wordt. PARP-1 is belangrijk voor de reparatie van ESBs via een mechanisme dat base excision repair (BER) genoemd wordt. PARP-1 onderzoekt het DNA op ESBs, en wanneer het er een tegenkomt bindt het op de plaats van de breuk aan het DNA. Deze interactie activeert het PARP-1-enzym, wat resulteert in de poly-adp-ribosylering van PARP-1 zelf en verscheidene eiwitten die betrokken zijn bij het BER-proces, zoals histoneiwitten en XRCC1. Zoals kan worden verwacht op basis van de functie van PARP-1 leidt remming van het enzym tot ophoping van DNA-ESBs. Dit leidt uiteindelijk tot de vorming van DSBs, wanneer de cellen trachten te delen. Complexen van enzymen (DNA-polymerases, -ligases, -helicases, et cetera) die betrokken zijn bij DNAreplicatie lopen vast op de plaats van de ESB, waardoor het DNA volledig afbreekt. De ontstane DSBs kunnen wel gerepareerd worden via een ander reparatiemechanisme, te weten homologe recombinatie. PARP-remmers als chemosensitizers Vanwege de belangrijke rol van PARP-1 bij ESB-reparatiemechanismen werden PARP-remmers in eerste instantie ingezet als chemo- of radiosensitizers, middelen die het effect van behandelingen die DNAschade veroorzaken, versterken. Verscheidene preklinische studies lieten zien dat gelijktijdige toediening van PARP-remmers de cytotoxische effecten van alkyleerders, topoisomerase-remmers, en radiotherapie sterk deed toenemen. De werking van temozolomide, een middel dat DNA methyleert, werd bijvoorbeeld versterkt na gelijktijdige toediening van de PARPremmer AG Het meest voorkomende DNAmethylatieproduct dat gevormd wordt na behandeling met temozolomide wordt normaal gesproken snel gerepareerd via BER, en is daarom niet verantwoordelijk voor het cytotoxische effect van het middel. Remming van PARP leidt tot een remming van BER, waardoor de door temozolomide geïnduceerde DNA-schade niet meer gerepareerd kan worden. Dit 3 5 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr

3 1 leidt uiteindelijk tot celdood. Dit interessante concept werd vervolgens getest in een fase I-studie met temozolomide en de PARP-remmer AG Niet alleen werd deze combinatie goed verdragen door patiënten, ook werden veelbelovende tekenen van antitumoractiviteit waargenomen bij patiënten met gemetastaseerde melanomen. De veelbelovende effectiviteit van deze combinatie werd vervolgens ook gezien in een fase II-studie bij patiënten met gemetastaseerde melanomen. Helaas werd er in deze studie ook veel toxiciteit gezien, met name onderdrukking van het beenmerg. 6 Dezelfde strategie is later nogmaals onderzocht in een fase I-studie met de PARP-remmer INO-1001, in een fase II-studie met de PARP-remmer veliparib (ABT-888) bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker, en in een dosefinding -studie met de PARP-remmer iniparib (BSI- 201) bij patiënten met maligne glioma. 7-9 De resultaten van de laatste 2 studies werden onlangs gepresenteerd op de ASCO Effectiviteit van PARP-remmers tegen BRCA-deficiënte tumorcellen Twee baanbrekende studies, gepubliceerd in hetzelfde nummer van Nature in 2005, demonstreerden de effectiviteit van PARP-remmers tegen tumorcellen zonder functioneel BRCA1 of BRCA2. 10,11 In sommige gevallen waren BRCA2-deficiënte cellen meer dan maal gevoeliger voor de PARP-remmers dan cellen met een functioneel BRCA (wild-type cellen). 11 De onderzoekers stelden dat remming van PARP leidt tot de ophoping van ESBs die uiteindelijk DSBs worden wanneer de cellen proberen te delen. De cellen zonder functioneel BRCA zijn niet in staat om deze DSBs te repareren, aangezien ze geen functioneel homologe recombinatie reparatiemechanisme hebben. De BRCA-eiwitten zijn essentiële componenten van dit mechanisme. De wild-type cellen daarentegen hebben wel een functioneel homologe recombinatie reparatiesysteem, kunnen de DSBs reparen, en zijn daarom relatief ongevoelig voor PARP-remmers. De selectieve activiteit van PARP-remmers tegen cellen zonder functioneel BRCA wordt vaak omschreven als een synthetic lethal interaction (zie Figuur 1). Synthetic lethality tussen 2 genen wordt gezien wanneer een mutatie in 1 van beide genen geen effect heeft op de levensvatbaarheid, terwijl gelijktijdig verlies van beide genen tot celdood leidt. 12 In dit geval zijn de BRCA-deficiënte tumorcellen extreem gevoelig voor PARP-remming, terwijl de omliggende (BRCA-wild-type) cellen relatief ongemoeid blijven. Het is daarom aannemelijk dat PARP-remmers een ruime therapeutische breedte hebben voor de behandeling van patiënten met BRCA-deficiënte tumoren. Effectiviteit van PARP-remmers bij patiënten met DNA-reparatiedefecten In 2009 werden de resultaten van de eerste volledige fase I-studie met een PARP-remmer bij patiënten met BRCA-deficiënte tumoren gepubliceerd in het New England Journal of Medicine. 13 Deze studie, met de PARP-remmer olaparib (AZD2281) werd in eerste instantie uitgevoerd bij patiënten met solide vergevorderde tumoren om de maximaal verdraagbare dosering (MTD), farmacokinetiek en farmacodynamiek van het middel te onderzoeken. De MTD werd bepaald op 400 mg tweemaal daags, aangezien er op het volgende dosis niveau van 600 mg tweemaal daags bij 2 patiënten dosislimiterende bijwerkingen werden gezien (respectievelijk graad 3 slaperigheid en graad 4 trombocytopenie). Bloedonderzoek gaf aan dat de blootstelling aan het middel proportioneel toenam met toenemende doseringen tot 100 mg, en minder dan proportioneel wanneer de dosering verder verhoogd werd. De halfwaardetijd van het middel werd vastgesteld op 5-7 uur. Substantiële inhibitie van het targetenzym PARP (>90%) werd geobserveerd in witte bloedcellen van patiënten bij doseringen vanaf 60 mg tweemaal daags. Vervolgens werd de studie uitgebreid met een cohort patiënten met BRCA-deficiënte tumoren, die allen behandeld werden met 200 mg olaparib tweemaal daags. Twaalf van de 19 (63%) evalueerbare patiënten in dit deel van de studie hadden baat bij de behandeling, doordat ze een radiologische dan wel tumormarkerrespons hadden, of dat hun tumoren voor ten minste 4 maanden stabiel in grootte bleven. De geobserveerde antitumoractiviteit bij patiënten met eierstoktumoren bleek bij een post-hoc-analyse gecorreleerd met de platinum-gevoeligheid van de tumoren. 14 Voor deze analyse werd de studiepopulatie onderverdeeld in 3 subcategorieën op basis van de respons op de laatste platinum-bevattende behandeling: platinum-gevoelig (aanhoudende respons >6 maanden), platinumresistent (aanhoudende respons <6 maanden), en platinum-refractair (progressie tijdens behandeling). Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr

4 De percentages patiënten die baat had bij de behandeling met olaparib waren respectievelijk 69%, 45% en 23%. De veelbelovende activiteit van olaparib bij patiënten met BRCA-deficiënte tumoren is vervolgens bevestigd in 2 fase II-studies die gepubliceerd zijn in hetzelfde nummer van het tijdschrift The Lancet. De eerste studie was uitgevoerd bij patiënten met vergevorderde BRCA-deficiënte borsttumoren. 15 Vierenvijftig patiënten namen deel aan de studie en kregen olaparib toegediend in een continu schema met doseringen van 400 mg tweemaal daags (de MTD) of 100 mg tweemaal daags (de eerder vastgestelde PARP inhibitory dose ). Interessant is de bevinding dat 400 mg olaparib veel effectiever bleek dan 100 mg olaparib, met responspercentages van respectievelijk 41% en 22% in de verschillende behandelgroepen. Het middel werd goed verdragen, met graad 1-2 vermoeidheid en misselijkheid als voornaamste bijwerkingen. Vergelijkbare resultaten werden gepresenteerd voor de fase II-studie bij patiënten met BRCA-deficiënte vergevorderde eierstoktumoren. 16 Zevenenvijftig patiënten namen deel aan de studie, eveneens verdeeld over 2 groepen van 100 en 400 mg olaparib tweemaal daags. De meest voorkomende bijwerkingen waren graad 1-2 misselijkheid en vermoeidheid, graad 3 bijwerkingen kwamen slechts zelden voor. Ook in deze studie bleek 400 mg olaparib veel effectiever dan 100 mg olaparib, met responspercentages van respectievelijk 33% en 13% in de verschillende behandelgroepen. Tezamen laten de studies met olaparib zien dat remming van PARP een veelbelovende strategie is voor de behandeling van patiënten met overgeërfde BRCA-mutaties. Het is aannemelijk dat het gebruik van PARP-remmers ook effectief kan zijn bij patiënten met homologe recombinatiedeficiënties die geen overgeërfde BRCA-mutatie hebben. Zo is aangetoond dat tot de helft van de hooggradig sereuze eierstoktumoren BRCA1 of BRCA2 functionaliteit kunnen verliezen door genetische of epigenetische mechanismen, wat leidt tot tumoren die lijken op BRCAdeficiënte tumoren, terwijl ze geen overgeërfde mutatie hebben in een van de BRCA-genen. Dit fenomeen wordt ook wel BRCAness genoemd. Een andere populatie die baat kan hebben bij behandeling met PARP-remmers zijn patiënten met triple-negatieve borsttumoren. Triple-negatieve borsttumoren (tumoren zonder overexpressie van de oestrogeen-, progesteron- en HER2-receptoren) zijn een agressief subtype borsttumoren die moleculaire en pathologische overeenkomsten vertonen met BRCA1-deficiënte borsttumoren, inclusief deficiënties in DNA-reparatiesystemen. 17 De meest recente onderzoeken met olaparib zijn gericht op het combineren van het middel met chemotherapeutica. Zo werden er tijdens ASCO 2010 klinische studies gepubliceerd, waarin olaparib werd toegediend in combinatie met cisplatine en gemcitabine bij patiënten met solide tumoren en met paclitaxel bij patiënten met triplenegatieve borsttumoren. 18,19 Uit de resultaten van deze studies bleek dat combineren van olaparib met chemotherapie een effectieve strategie kan zijn, maar dat het ook leidt tot een significante toename van neutropenie. Al eerder in 2009 werden intrigerende resultaten van een fase II-studie met BSI-201, een andere PARP-remmer die inmiddels bekend is onder de naam iniparib, bij patiënten met triple-negatieve borsttumoren, gepresenteerd tijdens de plenaire sessie van het eerdergenoemde jaarlijkse ASCOcongres. 20 Patiënten die deelnamen aan de studie werden gerandomiseerd (1:1) tussen 2 behandelarmen, te weten gemcitabine/carboplatine (G/C) met toevoeging van de PARP-remmer BSI-201 of G/C alleen. De toevoeging van BSI-201 leidde tot een toename in mediane progressievrije overleving (211 versus 87 dagen) en een toename in mediane overleving (>254 versus 169 dagen). Het percentage patiënten met een complete respons, een partiële respons, of stabiele ziekte voor ten minste 6 maanden, was 12% in de G/C-arm en 52% in de G/C+BSI-201-arm. Belangrijk is dat er tussen de armen geen verschillen werden gezien in de frequentie en de aard van de bijwerkingen. Dit is opmerkelijk, ook gezien het feit dat er wel een forse toename van myelosupressie waargenomen is in de eerdergenoemde studie, waarin olaparib gecombineerd werd met gemcitabine en cisplatine. Een fase III-studie met deze combinatie wordt op dit moment uitgevoerd bij patiënten met triple-negatieve borsttumoren. Discussie In de zoektocht naar nieuwe, selectieve antikankergeneesmiddelen zijn de PARP-remmers opgestaan als selectieve geneesmiddelen voor de behandeling van patiënten met tumoren die defecten vertonen in 3 7 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr

5 1 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Poly-ADP-ribose polymerase (PARP)-remmers zijn veelbelovende nieuwe middelen die ingezet kunnen worden bij patiënten met BRCA-deficiënte borst- of eierstokkanker, en bij patiënten met triple-negatieve borsttumoren. Deze middelen geven weinig bijwerkingen. 2. Momenteel zijn er nog geen PARP-remmers geregistreerd voor behandeling, maar de verwachting is dat dit niet lang op zich zal laten wachten. 3. Preklinisch en klinisch onderzoek toont aan dat het combineren van PARP-remmers met chemotherapie leidt tot een toename in effectiviteit. Maar dit kan ook leiden, afhankelijk van PARP-remmer en chemotherapiedosis/-schema, tot een toename in myelosuppressie. 4. Voor de toekomst is het belangrijk om uit te zoeken welke patiënten baat hebben bij behandeling met PARP-remmers. DNA-reparatiemechanismen. PARP-remmers vertonen veelbelovende activiteit, terwijl de bijwerkingen minimaal zijn, zeker in vergelijking met conventionele chemotherapie. In navolging van de eerste veelbelovende resultaten worden er op dit moment talloze klinische studies uitgevoerd om de werkzaamheid van diverse PARP-remmers te onderzoeken, zowel als monotherapie of in combinatie met middelen die DNA-schade toebrengen. Een van de gunstige eigenschappen van doelgerichte antikankermiddelen die ook geldt voor de PARPremmers is de mogelijkheid om patiënten te selecteren die mogelijk baat kunnen hebben bij behandeling met het middel. In de fase I-studie met olaparib was duidelijk te zien dat alleen patiënten met BRCAdeficiënte tumoren reageerden op de behandeling. Voor toekomstige studies is het essentieel om patiënten met DNA-reparatiedeficiënties, vooral homologe recombinatiedeficiënties, te identificeren voor start van de behandeling. De ontwikkeling van methodieken om snel en betrouwbaar homologe recombinatiefunctie in tumoren te meten is daarom essentieel. De vraag blijft wat de plaats van de eerste PARPremmers in de kliniek zal zijn. Monotherapie in een continu schema lijkt een attractieve optie voor patiënten met BRCA-deficiënties, terwijl de toevoeging van PARP-remmers aan conventionele chemotherapieschema s toepasbaar zou kunnen zijn voor een bredere patiëntengroep. Wanneer PARP-remmers in combinatie met chemotherapie gegeven worden, is het belangrijk om een schema te vinden waarbij een effectieve dosisintensiteit, zowel van de chemotherapie als van de PARP-remmer, gekoppeld wordt aan beheersbare bijwerkingen. Kijkend naar het werkingsmechanisme van de PARP-remmers lijkt een lead-in -periode van 4 tot 5 dagen PARP-remmermonotherapie, gevolgd door een standaarddosering chemotherapie een attractieve optie. Met dit schema zouden de tumorcellen geen PARP-activiteit hebben op het moment dat de chemotherapie gegeven wordt, waardoor de tumorcellen de door chemotherapie geïnduceerde DNA-schade niet zouden kunnen repareren. PARP-remmers zouden, vanwege hun hoge selectiviteit voor BRCA-deficiënte cellen, ook profylactisch ingezet kunnen worden om tumorvorming in BRCA-mutatiedragers te voorkomen. Deze benadering moet echter met zekere terughoudendheid bekeken worden om diverse redenen. Ten eerste is uit preklinische studies gebleken dat PARP-1-deficiëntie tot chromosomale aneuploïdie en centrosoomamplificatie leidt, wat juist tumorvorming als gevolg kan hebben. Deze effecten zouden, hypothetisch gezien, ook op kunnen treden wanneer PARP langdurig met medicatie geremd wordt. 21 Een ander punt is dat langdurige toediening van PARP-remmers, zelfs op een lagere dosering, tot resistentie zou kunnen leiden. De mechanismen die aan resistentie tegen PARP-remmers ten grondslag liggen, zullen uitgezocht moeten worden in toekomstige onderzoeken. Preklinische studies hebben al wel aangetoond dat olaparib een substraat is voor de geneesmiddel transporter P-glycoproteïne. 22 Een ander mechanisme dat tot resistentie tegen PARPremmers zou kunnen leiden bij patiënten met BRCAdeficiënte tumoren is het optreden van secundaire mutaties die de functie van BRCA herstellen. 23,24 Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr

6 Conclusie Samenvattend zijn de PARP-remmers een fraai voorbeeld van hoe een rationeel ontworpen behandelstrategie van kanker kan leiden tot de ontwikkeling van een effectief klinisch toepasbaar geneesmiddel. Het zal niet lang meer duren voordat de eerste PARPremmers geregistreerd zullen zijn voor de behandeling van tumoren met deficiënties in DNA-reparatiemechanismen. Meer studies zijn nodig om optimale behandelschema s te identificeren voor deze klasse middelen, en om mechanismen van resistentie te onderzoeken. Referenties 1. OBOCAN 2002 database. Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. International Agency for Research on Cancer. Te raadplegen via [bekeken op 17 januari 2011]. 2. KR cijfers IKC Te raadplegen via [bekeken op 17 januari 2011]. 3. Hoeijmakers JH. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer. Nature 2001;411: Calabrese CR, Almassy R, Barton S, Batey MA, Calvert AH, Canan-Koch S, et al. Anticancer chemosensitization and radiosensitization by the novel poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor AG J Natl Cancer Inst 2004;96: Plummer R, Jones C, Middleton M, Wilson R, Evans J, Olsen A, et al. Phase I study of the poly(adp-ribose) polymerase inhibitor, AG014699, in combination with temozolomide in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2008;14: Plummer R, Lorigan P, Evans J, Steven N, Middleton M, Wilson R, et al. First and final report of a phase II study of the poly(adp-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, AG014699, in combination with temozolomide (TMZ) in patients with metastatic malignant melanoma (MM). J Clin Oncol 2006;24:abstract Bedikian AY, Papadopoulos NE, Kim KB, Hwu WJ, Homsi J, Glass MR, et al. A phase IB trial of intravenous INO-1001 plus oral temozolomide in subjects with unresectable stage-iii or IV melanoma. Cancer Invest 2009;27: Isakoff SJ, Overmoyer B, Tung NM, Gelman RS, Giranda VL, Bernhard KM, et al. A phase II trial of the PARP inhibitor veliparib (ABT888) and temozolomide for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28:abstract Blakeley JO, Ye X, Grossman SA, Mikkelsen T, Rosenfeld MR, Bradley C, et al. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor BSI-201 in combination with temozolomide (TMZ) in malignant melanoma. J Clin Oncol 2010;28:abstract Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, Parker KM, Flower D, Lopez E, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase. Nature 2005;434: Farmer H, McCabe N, Lord CJ, Tutt AN, Johnson DA, Richardson TB, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005;434: Kaelin WG, Jr. The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy. Nat Rev Cancer 2005;5: Fong PC, Boss DS, Yap TA, Tutt A, Wu P, Mergui-Roelvink M, et al. Inhibition of poly(adp-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 2009;361: Fong PC, Yap TA, Boss DS, Carden CP, Mergui-Roelvink M, Gourley C, et al. Poly(ADP)-ribose polymerase inhibition: frequent durable responses in BRCA carrier ovarian cancer correlating with platinum-free interval. J Clin Oncol 2010;28: Tutt A, Robson M, Garber JE, Domchek SM, Audeh MW, Weitzel JN, et al. Oral poly(adp-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376: Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, Friedlander M, Powell B, Bell- McGuinn KM, et al. Oral poly(adp-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010;376: Anders CK, Carey LA. Biology, metastatic patterns, and treatment of patients with triple-negative breast cancer. Clin Breast Cancer 2009;9:S73-S Giaccone G, Rajan A, Kelly RJ, Gutierrez M, Kummar S, Yancey M, et al. A phase I combination study of olaparib (AZD2281; KU ) and cisplatin (C) plus gemcitabine (G) in adults with solid tumors. J Clin Oncol 2010;28:abstract Dent RA, Lindeman GJ, Clemons M, Wildiers H, Chan A, McCarthy NJ, et al. Safety and efficacy of the oral PARP inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with paclitaxel for the first- or second-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer: Results from the safety cohort of a phase I/II multicenter trial. J Clin Oncol 2010;28:abstract O Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J, Yoffe M, Patt D, Monaghan G, et al. Efficacy of BSI-201, a poly(adp-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2009;27:abstract Tong WM, Yang YG, Cao WH, Galendo D, Frappart L, Shen Y, et al. Poly (ADP-ribose) polymerase-1 plays a role in suppressing mammary tumourigenesis in mice. Oncogene 2007;26: Rottenberg S, Jaspers JE, Kersbergen A, Van der Burg BE, Nygren AO, Zander SA, et al. High sensitivity of BRCA1-deficient mammary tumors to the PARP inhibitor AZD2281 alone and in combination with platinum drugs. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105: Edwards SL, Brough R, Lord CJ, Natrajan R, Vatcheva R, Levine DA, et al. Resistance to therapy caused by intragenic deletion in BRCA2. Nature 2008;451: Sakai W, Swisher EM, Karlan BY, Agarwal MK, Higgins J, Friedman C, et al. Secondary mutations as a mechanism of cisplatin resistance in BRCA2- mutated cancers. Nature 2008;451: Iglehart JD, Silver DP. Synthetic lethality-a new direction in cancer-drug development. N Engl J Med 2009;361: Ontvangen 2 augustus 2010, geaccepteerd 28 oktober Nederlands Tijdschrift voor Oncologie Jaargang 8 - nr