Deze online versie bevat alle beschikbare updates over de behandeling van obesitas, gevolgd door de Transparantiefiche van juni 2010.

Transcriptie

1 Deze online versie bevat alle beschikbare updates over de behandeling van obesitas, gevolgd door de Transparantiefiche van juni Obesitas Zoekdatum tot 15 maart 2015 Epidemiologie Volgens een internationaal onderzoek bedroeg de prevalentie van obesitas in België in 2013 respectievelijk 4,6% bij jongens (<20 jaar), 4,2% bij meisjes (<20 jaar), 20,1% bij mannen vanaf 20 jaar, en 21,7% bij vrouwen vanaf 20 jaar 1. Niet-medicamenteuze behandeling De resultaten van niet-medicamenteuze interventies met het oog op het behoud van gewichtsverlies op langere termijn zijn teleurstellend. Volgens een meta-analyse over de langetermijneffecten van nietheelkundige interventies bij patiënten met obesitas levert een combinatie van dieet- en bewegingsmaatregelen na één jaar ongeveer 1,5 kg extra gewichtsverlies op 2, a. In sommige studies betekende dit extra gewichtsverlies, in andere studies minder gewichtstoename in vergelijking met de controlegroep. De meeste studies waren uitgevoerd in de VS en Scandinavië. a) De meta-analyse includeerde RCT s over een onderhoudsbehandeling van tenminste twaalf maanden bij volwassenen met obesitas en tenminste 5% gewichtsverlies in de twee jaar voorafgaand aan de studie. 25 RCT s (n=2.949) onderzochten gedragsmatige interventies die dieet- en bewegingsmaatregelen combineerden. De controlegroep kreeg geen interventie, gangbare of minimale zorg, of één component van een gecombineerde behandeling. Het primaire eindpunt was het gewicht 12 maanden na aanvang van de onderhoudsbehandeling; het verschil met de controlegroep bedroeg gemiddeld -1,56 kg (95%-BI -2,27 tot -0,86). In een gerandomiseerde studie bij 148 personen met obesitas werd na één jaar statistisch significant meer gewichtsverlies en een gunstigere evolutie van een aantal cardiovasculaire risicofactoren bereikt met een koolhydraatarm dieet dan met een vetarm dieet a, 3. Of dit verschil zich vertaalt in minder morbiditeit en mortaliteit op langere termijn is niet geweten. a) 148 deelnemers met een gemiddelde BMI van 35 (leeftijd gem. 46 jaar) en zonder cardiovasculaire aandoening of diabetes, werden at random verdeeld over een koolhydraatarm dieet (koolhydraten <40 g/d) of een vetarm dieet (< 30% vetten, <7% verzadigde vetten), beide in combinatie met counseling op meerdere tijdstippen. 82% in de vetarme groep en 79% van de koolhydraatarme groep voltooide de studie. Na 12 maanden was er meer gewichtsverlies bij het koolhydraatarm dieet dan bij het vetarm dieet (verschil van -3,5 kg; 95%-BI -5,6 tot -1,4 kg). Enkele cardiovasculaire risicofactoren waren na 12 maanden beter geëvolueerd met het koolhydraatarm dieet dan met het vetarm dieet: verhouding totaal vs HDL cholesterol gemiddeld verschil -0,44 (95%-BI -0,71 tot -0,16), triglyceriden gemiddeld verschil -0,16 mg/dl (95%- BI -0,31 tot -0,01 mmol/l, HDL cholesterol gemiddeld verschil 0,18 mg/dl (95%-BI 0,08 tot

2 0,28 mmol/l). Totaal cholesterol, LDL cholesterol, systolische en diastolische bloeddruk waren bij geen van beide dieetinterventies significant verbeterd na 12 maanden. Er werden geen ernstige ongewenste effecten gerapporteerd en er was geen verschil in ongewenste effecten tussen beide groepen. Een netwerk meta-analyse van gerandomiseerde studies vond zowel met een vetarm als met een koolhydraatarm dieet significant gewichtsverlies na zes tot twaalf maanden en de verschillen tussen de diverse dieetregimes waren klein 4. In een systematische review van gerandomiseerde studies over het effect van populaire diëten kon na één jaar enkel voor het Weight Watcher s dieet consequent een statistisch significante winst aangetoond worden ten opzichte van gangbare zorg b, 5, 6. Het gewichtsverlies was bescheiden en varieerde tussen 3,5 en 6 kg in de Weight Watcher s groep versus tussen 0,8 en 5,4 kg in de controlegroep (p<0.05 in 3 van de 4 RCT s). De algemene trend in de studies was dat het gewicht dat de patiënten in de eerste zes maanden kwijtgeraakt waren, nadien grotendeels herwonnen werd. Een vezelrijk dieet (minimum 30 g vezels per dag) kan volgens een gerandomiseerde studie bij 240 personen met obesitas en het metabool syndroom een alternatief zijn voor een meer complex dieetregime a,7. Na twaalf maanden was er geen verschil in gewichtsverlies tussen beide regimes (2,7 kg versus 2,1 kg) en ook andere uitkomsten, zoals bloeddruk en cholesterol, waren niet verschillend. a) De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 52 jaar en de gemiddelde BMI 35 kg/m 2. Het complex dieetregime zoals aanbevolen door de American Heart Association had als doelstelling het eten van meer groenten, fruit, volkoren, vezelrijke producten; mager vlees en plantaardige eiwitten, met twee keer per week vis; minder gesuikerde dranken; beperken van suiker en zout; en matig tot geen alcoholgebruik. Personen die het vezelrijk dieet moesten volgen, kregen tips hoe ze hun vezelinname konden vermeerderen tot 30 g/d of meer. Bij geen van beide dieetregimes werden aanbevelingen gegeven m.b.t. fysieke activiteit of calorierestricties vooropgesteld. 89% van de deelnemers voltooide het programma. Na twaalf maanden was het gemiddeld verschil in gewichtsverlies tussen beide groepen niet significant (0,6 kg; 95%-BI -0,5 tot 1,7). In een update van de NICE aanbeveling wordt geadviseerd om een extreem calorie-arm dieet ( 800 kcal/d) niet routinematig aan te bevelen en alleen te overwegen bij patiënten die snel gewicht moeten verliezen. Het bekomen gewichtsverlies verdwijnt vaak na het stopzetten van een extreem dieet en de klinische ervaring leert dat dit een gevoel van falen en een depressie kan uitlokken. Het dieet moet daarom onderdeel uitmaken van een multicomponent strategie voor gewichtsmanagement en mag niet langer dan 12 weken duren 8. Volgens een gerandomiseerde studie bij ruim patiënten met diabetes en overgewicht of obesitas, levert een intensieve leefstijlinterventie na 8 jaar meer gewichtsverlies op dan diabetes support and education a, 9. In het eerste jaar na de randomisatie bedroeg het gewichtsverlies in de interventiegroep gemiddeld 8,5%, maar daarna nam het gewicht opnieuw toe, om na acht jaar te eindigen op gemiddeld 4,7% gewichtsverlies versus

3 2,1% in de controlegroep. In de interventiegroep was 27% van de deelnemers meer dan 10% afgevallen versus 17% in de controlegroep. a) volwassenen tussen 45 en 76 jaar met type-2 diabetes en een BMI van gemiddeld 36 kg/m 2 namen deel aan de studie. De intensieve leefstijlinterventie bestond uit drie wekelijkse groepssessies en 1 individuele counseling sessie in de eerste zes maanden, gevolgd door 2 groeps- en 1 individuele sessie in de volgende zes maanden en vanaf het tweede jaar 2 keer per maand individueel contact en regelmatige opfrissingssessies in groep. Het streefdoel was een inname tussen en kcal/d met minder vetinname plus 175 tot 200 minuten per week matige fysieke activiteit. De counseling sessies bestonden uit cognitieve gedragstherapie, problem solving, motivational interviewing en cultural tailoring door dietisten, psychologen en oefenspecialisten. De controlegroep kreeg drie groepssessies met focus op dieet, fysieke activiteit en sociale ondersteuning in de eerste vier jaar, en 1 jaarlijkse sessie vanaf het vijfde jaar. De primaire uitkomst was gewichtsverlies. 89% van de patiënten konden opgevolgd worden; bij 3% werden de gegevens gecensureerd vanaf het moment dat ze een bariatrische ingreep ondergingen. Het percentage patiënten met tenminste 5%, tenminste 10% en tenminste 15% gewichtsverlies na 8 jaar bedroeg respectievelijk 50%, 27%, en 11% in de interventiegroep versus respectievelijk 36%, 17% en 7% in de controlegroep (p<0,001 voor alle uitkomsten). Medicamenteuze behandeling De associatie naltrexon ER (een opioïd antagonist) + bupropion ER (een dopamine/norepinefrine heropnameremmer die ook gebruikt wordt bij depressie en bij rookstop) is door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor volwassenen met een BMI van tenminste 30 of een BMI van tenminste 27 in combinatie met obesitas-gerelateerde comorbiditeit a,10. De beschikbare gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies konden na 1 jaar statistisch significant meer gewichtsverlies aantonen in vergelijking met placebo (gemiddeld 4,6% of 4,9 kg extra winst). Bijna de helft (47%) van de geïncludeerde patiënten stopte echter de behandeling binnen het jaar, zodat de last observation carried forward analyse mogelijk tot een overschatting van het effect geleid heeft. Of het extra gewichtsverlies zich ook vertaalt in een lagere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, is niet geweten. Dit wordt nog onderzocht in een RCT bij patiënten. Gegevens over het behoud van het gewichtsverlies na het stopzetten van de behandeling ontbreken. De associatie naltrexon+bupropion gaat vaker gepaard met ongewenste effecten dan placebo. Bij één op vier patiënten leiden de ongewenste effecten (voornamelijk nausea) tot het stopzetten van de behandeling. Gegevens over het behoud van het gewichtsverlies na het stopzetten van de behandeling ontbreken. Er is bovendien een verhoogd risico van hypertensie-gerelateerde ongewenste effecten. De voorzorgen die gelden bij het voorschrijven van naltrexon en bupropion (bij epilepsie, eetstoornissen, opioïdgebruik, hypertensie, enz ), blijven uiteraard ook van kracht voor de associatietherapie. a) De associatie naltrexon ER +bupropion ER (startdosis 9+90mg/d, onderhoudsdosis mg per dag) is onderzocht in vier RCT s (CONTRAVE Obesity Research, COR) bij in totaal ca patiënten met overgewicht of obesitas. In drie studies betrof het

4 patiënten met dyslipidemie en/of gecontroleerde hypertensie zonder diabetes, in de vierde studie betrof het patiënten met type-2 diabetes. Slechts 2% van de deelnemers was ouder dan 65 jaar en patiënten met cardiovasculaire aandoeningen, CVA of ernstige psychiatrische stoornis werden niet geïncludeerd. In alle studies werd op regelmatige basis dieet- en leefstijladvies gegeven. De primaire eindpunten waren het percentage gewichtsverlies en het aantal patiënten die tenminste 5% gewichtsverlies vertoonden na 1 jaar. De data werden geanalyseerd volgens een last observation carried forward intention-to-treat analyse (bij uitval wordt de laatste meting bij die patiënt opgenomen als eindmeting). Er was veel uitval in de studies, met een percentage tussen 42 en 50%. Gemiddeld nam 53% van de gerandomiseerde personen nam na één jaar nog steeds de studiemedicatie. 24% van de naltrexon+bupropion groep zette de medicatie stop vanwege ongewenste effecten (versus 12% in de placebogroep). Nausea was de meest voorkomende reden om de medicatie te stoppen. Het verschil in gewichtsverlies met placebo bedroeg na één jaar gemiddeld 4,6% (95%-BI 4,4% tot 4,8%) of 4,9 kg (95%-BI 4,6 tot 5,1 kg) en varieerde van 3,2% bij patiënten met type-2 diabetes tot 5,2% bij patiënten zonder diabetes. Het aantal patiënten met tenminste 5% gewichtsverlies varieerde van 44,5% (versus 18,9% met placebo) bij patiënten die naast de medicatie nog een beperkte gedragsinterventie kregen, tot 66,4% (versus 42,5%) bij patiënten die daarnaast nog een intensieve gedragsinterventie kregen. De associatie naltrexon+ bupropion resulteerde in een sterkere toename (of beperktere afname) van de bloeddruk en hartslag dan placebo en in een verhoogd risico van hypertensiegerelateerde ongewenste effecten. Er was geen verschil met placebo voor de verandering in LDL cholesterol maar wel voor andere cardiovasculaire risicofactoren (HDL cholesterol, triglyceriden, ). Voor liraglutide, een GLP-1 analoog die oorspronkelijk ontwikkeld werd voor type 2 diabetes (aan een dosis van 0,6 tot 1,8 mg per dag) en sinds juli 2010 in België gecommercialiseerd is voor gebruik in deze indicatie (specialiteitsnaam Victoza ), verleende het EMA begin 2015 ook een positief advies voor de aanpak van obesitas [specialiteitsnaam Sexenda, zie Folia maart 2015] 11. Een dagelijkse injectie met liraglutide (1,2 tot 3 mg), leidde in gerandomiseerd onderzoek (studies van tenminste 20 weken) tot 2,2 kg extra gewichtsverlies in vergelijking met placebo (steeds gecombineerd met dieet en lichaamsbeweging) 12, a. Vaak voorkomende ongewenste effecten van liraglutide waren nausea, braken en diarree. Gegevens over de werkzaamheid en veiligheid van liraglutide op lange termijn of over het behoud van het gewichtsverlies na het stopzetten van de behandeling ontbreken. a) Liraglutide zou een effect hebben op de eetlust en het verzadigingsgevoel, met gewichtsverlies tot gevolg 11. Volgens een systematische review wordt na 20 tot 52 weken injecties met liraglutide in een dagelijkse dosis van 1,2 tot 1,8 mg (tot 3 mg bij patiënten zonder diabetes) een extra gewichtsvermindering bereikt van gemiddeld 2,2 kg (95%-BI 0,9 tot 3,5) in vergelijking met een controlegroep die geen medicatie, een placebo of een andere anti-diabetische behandeling krijgt. De enige studie bij patiënten met obesitas maar zonder diabetes werd reeds vermeld in de Transparantiefiche. Deze studie vond statistisch significant meer gewichtsverlies met liraglutide dan met placebo na 20 weken. Het extra gewichtsverlies bedroeg gemiddeld 2,1 kg met een dagelijkse dosis van 1,2 mg. De winst was het grootst bij

5 een dagelijkse dosis van 3 mg, (gemiddeld 4,4 kg versus placebo), maar ten koste van meer ongewenste effecten. De resultaten van orlistat met het oog op het behoud van gewichtsverlies op langere termijn zijn teleurstellend. Volgens een meta-analyse over de langetermijneffecten van niet-heelkundige interventies bij patiënten met obesitas levert een voortgezette behandeling met orlistat (in combinatie met een gedragsinterventie) na één jaar een extra gewichtsverlies van 1,8 kg op versus placebo 2, a. In sommige studies betekent dit extra gewichtsverlies, in andere studies minder gewichtstoename in vergelijking met de placebogroep. Gastro-intestinale ongewenste effecten zijn een gekend probleem, en na stoppen van de behandeling is er opnieuw een toename van het gewicht. a) De meta-analyse includeerde RCT s bij volwassenen met obesitas en tenminste 5% gewichtsverlies in de twee jaar voorafgaand aan de studie. Het primaire eindpunt was het gewicht 12 maanden na aanvang van de onderhoudsbehandeling. Vier studies (n=1.738) vergeleken orlistat met placebo; het verschil na twaalf maanden bedroeg -1,8 kg (95%-BI -2,54 tot -1,06). Er was sprake van een dosis-respons effect: bij een dosis van 60/30 mg was het verschil met placebo niet statistisch significant (gemiddeld -0,70 kg; 95%-BI -1,92 tot 0,52); een dosis van 120 mg leverde een verschil van -2,34 kg op (95%-BI -3,03 tot -1,65). Met orlistat traden vaker gastro-intestinale ongewenste effecten op, wat in sommige studies leidde tot meer uitval (geen statistische test). Twee overzichtsartikels over geneesmiddelen voor obesitas bespreken dezelfde studies met lorcaserine en de associatie fentermine+topiramaat als de systematische review van Yanovski et al.(zie vorige update Transparantiefiche); zij rapporteren bovendien gegevens over de werkzaamheid na twee jaar behandeling 13, 14. In de BLOOM-studie, een RCT bij patiënten die minstens 5% gewichtsverlies bereikt hadden met lorcaserine in het eerste jaar van behandeling, was op het einde van het tweede jaar het gewicht opnieuw met 25% toegenomen bij voortzetting van lorcaserine. Het verschil met patiënten die overschakelden op placebo bedroeg slechts 1,2 kg 13. Frequent gerapporteerde ongewenste effecten van lorcaserine zijn hoofdpijn (NNH 14), duizeligheid (NNH 25), nausea (NNH 33), constipatie (NNH 33) en droge mond (NNH 33). Euforie is gerapporteerd met doses vanaf 40 mg 13. In de CONQUER-studie bij patiënten die na een jaar behandeling met de associatie fentermine+topiramaat of placebo bereid waren hun studiemedicatie gedurende een jaar verder te nemen, bleef het verschil in gewichtsverlies (circa 8 kg) met placebo behouden a, 13. Bij 1,3% van de patiënten met prediabetes (met of zonder metabool syndroom) was met de associatie fentermine+topiramaat sprake van progressie naar diabetes, versus bij 6,1% met placebo (NNT 21, p< 0,05) 14. Frequent gerapporteerde ongewenste effecten met fentermine+topiramaat zijn droge mond (NNH 5), paresthesie (NNH 5), constipatie (NNH 11), dysgeusie (NNH 11), duizeligheid (NNH 14) en nausea (NNH 33) 13, 14. Neuropsychiatrische ongewenste effecten (depressie, angst, prikkelbaarheid, insomnia en

6 aandachtsstoornissen) treden ook vaker op 14. Topiramaat kan net als andere anti-epileptica het risico van suïcidale ideaties en suïcidaal gedrag verhogen 13. Een belangrijke beperking van de studies met lorcasering en de associatie fentermine+topiramaat was de grote uitval, die varieerde van een derde tot de helft van de patiënten a.harde eindpunten over de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn nodig vooraleer men een uitspraak kan doen over de klinische relevantie van het bereikte gewichtsverlies 14. a) Met de associatie fentermine+topiramaat bedroeg het gewichtsverlies over de totale studieduur van twee jaar gemiddeld 9,6 kg met de lage dosis en 10,9 kg met de hoge dosis (in het eerste jaar respectievelijk 8,1 kg en 10,2 kg), versus 2,1 kg in de placebogroep (1,4 kg in het eerste jaar) De uitval in de placebogecontroleerde studies (BLOOM, BLOSSOM, BLOOM DM) met lorcaserine varieerde tussen 36 en 50% na 1 jaar. De uitval in de placebogecontroleerde studies (EQUIP en CONQUER) met de associatie fentermine+topiramaat bedroeg na 1 jaar ca. 40%. Bariatrische chirurgie Volgens een update van een Cochrane review gaf bariatrische chirurgie in alle RCT s na 1 tot 2 jaar opvolging statistisch significant meer gewichtsverlies dan een niet-chirurgische interventie, ongeacht het type ingreep a, 15. Er was ook een positief effect op verschillende dimensies van levenskwaliteit en diabetes. In studies die de mortaliteit rapporteerden waren er geen sterfgevallen. Ernstige ongewenste effecten traden op bij 0 tot 37% van de patiënten die chirurgie kregen versus 0 tot 25% voor de niet-heelkundige interventies. Tussen 2 en 13% van de patiënten die een bariatrische ingreep ondergingen, moesten opnieuw geopereerd worden. a) Vijf RCT s (n=582) rapporteerden de BMI aan het einde van de opvolgingsperiode (12 tot 24 maanden). Er werd geen meta-analyse uitgevoerd vanwege de grote heterogeniteit tussen de studies. Bariatrische chirurgie (maagband, sleeve gastrectomy of Roux-en-Y gastric bypass) gaf in alle studies een beter resultaat dan een niet-chirurgische interventie (leefstijlinterventie en/of medicatie), met een verschil in BMI dat varieerde van -5,1 (95%-BI -6,26 tot -3,94) tot -13,76 (95%-BI -16,96 tot -10,56). Vijf RCT s rapporteerden het eindpunt remissie van diabetes, allemaal vonden ze een statistisch significant beter resultaat met bariatrische chirurgie. De levenskwaliteit werd gerapporteerd in twee RCT s, die een statistisch significante verbetering konden in enkele maar niet in alle SF-36 subschalen. De gerandomiseerde studie van Schauer et al (STAMPEDE) die bariatrische chirurgie+intensieve medicatietherapie vergeleek met enkel intensieve medicatietherapie bij 150 patiënten met ernstige obesitas (BMI gemiddeld 36), werd reeds besproken in een vorige update van de Transparantiefiche. Een follow-up studie kon 91% van de deelnemers opvolgen tot drie jaar na randomisatie 16, 17. Bij 38% van de personen die een gastric bypass kregen en bij 24% die een sleeve gastrectomy kregen, werd een daling van de HbA1c tot 6% bereikt (primair eindpunt), versus bij 5% van de personen die enkel medicatietherapie kregen (statistisch significant verschil) De gewichtsdaling in de drie groepen bedroeg respectievelijk 24,5%, 21,1% en 4,2% (statistisch significant verschil). Er traden geen late chirurgische complicaties op en de

7 levenskwaliteit was meer verbeterd in de groepen die bariatrische chirurgie kregen. Volgens een overzichtsartikel over bariatrische chirurgie blijkt uit cohortonderzoek bij patiënten met ernstige obesitas een gunstig effect van bariatrische chirurgie op lange termijn (tot 20 jaar na de ingreep), en dit op de eindpunten gewichtsverlies, diabetes en mortaliteit a, 18. Hoewel de mortaliteit tijdens en kort na de ingreep gemiddeld genomen laag is (<0,3%), is er grote variatie tussen studies. De incidentie van complicaties in de eerste maanden na de ingreep varieert in de studies tussen 4% en 25%. Patiënten moeten vaak een tweede ingreep ondergaan vanwege complicaties en/of onvoldoende gewichtsverlies. Recente observationele gegevens suggereren ook een verband tussen bariatrische chirurgie en middelenmisbruik, suïcide en nutriëntendeficiëntie 18. In een update van de NICE aanbeveling wordt geadviseerd om bij personen die een bariatrische ingreep ondergaan hebben, tenminste jaarlijks een monitoring van de nutritionele status uit te voeren en levenslang voedingssupplementen toe te dienen bij tekorten 8, 19. a) De Swedish Obese Subjects study (SOS) is een prospectieve cohort studie die patiënten die een bariatrische ingreep ondergaan hadden (n=2.010, 68% vertical banded gastroplasty, 19% maagband, 13% Rouy-en-Y gastric bypass) vergeleken heeft met een gematchte controlegroep (n=2.037). Na 2, 10, 15 en 20 jaar werd met bariatrische chirurgie een gemiddelde gewichtsverandering van respectievelijk -23%, -17%, -16%, and -18% bereikt versus respectievelijk 0%, 1%, 1%, and 1%in de controlegroep. Na 15 jaar was het gemiddeld gewichtsverlies 27% voor de Roux-en-Y gastric bypass, 18% voor vertical banded gastroplasty, en 13% voor de maagband. De odds ratio voor het eindpunt remissie van type-2 diabetes bedroeg na 2 jaar 8,4 (95%-BI 5,7 tot 12,5, 72% remissie) en na 10 jaar 3,5 (95%-BI 1,6 tot 7,3, 36% remissie) en de incidentie van type-2 diabetes verminderde na 2,10 en 15 jaar respectievelijk met 96%, 84% en 78%). Na 16 jaar was de mortaliteit met 26% gedaald in vergelijking met gangbare zorg (HR 0,71, 95%-BI 0,54 tot 0,92). De incidentie van myocard infarct lag eveneens lager (HR 0,56, 95%-BI 0,34 tot 0,93). De incidentie van kanker was gedaald bij de vrouwen (HR 0,58, 95%-BI 0,44 tot 0,77), maar niet bij de mannen (HR 0,97, 95%-BI 0,62 tot 1,52). Uiteraard blijft de beperking bestaan van een cohortonderzoek: zitten hetzelfde type patiënten wel in de beide groepen? De Utah Mortality study is een retrospectieve cohortstudie die de mortaliteit van patiënten die een Roux-en-Y gastric bypass ondergaan hadden (n=7.925) vergeleken heeft met een gematchte controlegroep (n=7.925). Gemiddeld 7,1 jaar na de ingreep was het mortaliteitsrisico met 40% gedaald in de groep die bariatrische chirurgie kreeg (HR 0,60, 95%-BI 0,45 tot 0,67), met 49% (HR 0,51, 95%-BI 0,36 tot 0,73) voor de cardiovasculaire mortaliteit en met 92% voor de mortaliteit ten gevolge van type-2 diabetes (HR 0,08, 95%-BI 0,01 tot 0,47). In een systematische review over het effect van bariatrische chirurgie op lange termijn (meer dan twee jaar) werden enkel studies (zowel RCT s als cohortstudies en case series) geïncludeerd die tenminste 80% van de patiënten konden opvolgen 20. Met een gastric bypass werden de beste resultaten bereikt: de patiënten verloren gemiddeld 66% van hun overgewicht (n=3.544), 67% bereikte remissie van diabetes (n=428), 38% remissie van hypertensie (n=808), en 60% remissie van hyperlipidemie (n=477). In de studies met een maagband waren de percentages respectievelijk 45% (n=4.109), 29% (n=96), 17% (n=247), en 23% (n=97).

8 Er blijven nog veel vraagtekens over de risico-batenverhouding van bariatrische chirurgie op lange termijn. Meer onderzoek is nodig om te bepalen welke patiënten het meeste baat hebben bij een ingreep 18. Varia De Amerikaanse Food and Drug Agency heeft een elektronisch apparaat goedgekeurd dat de hongersignalen tussen de maag en de hersenen onderdrukt 21. In een gerandomiseerde studie bij 239 patiënten met morbide obesitas, bereikten patiënten bij wie het toestel geactiveerd was 8,5% (95%-BI 3,1 tot 13,9) extra gewichtsverlies na 12 maanden in vergelijking met patiënten met een placebo toestel 22. Ernstige ongewenste effecten die gerelateerd waren aan de chirurgische ingreep of aan de blokkering van de nervus vagus, traden op bij 8,6% van de patiënten. Vermageringsmiddelen op basis van Citrus aurantium (bittersinaasappel of pomerans) bevatten synefrine, een sympathicomimeticum dat cardiovasculaire ongewenste effecten kan veroorzaken 23. De Europese Autoriteit voor Voedselveiligheid (EFSA) heeft vanwege dit risico de maximale dagdosis synefrine in voedingssupplementen vastgelegd op 20 mg. Referenties 1. Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study The Lancet DOI: /s (14) Dombrowski SU, Knittle K, Avenell A, et al. Long term maintenance of weight loss with non-surgical interventions in obese adults: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. Bmj 2014;348:g2646-g. DOI: /bmj.g Bazzano LA, Hu T, Reynolds K, et al. Effects of low-carbohydrate and low-fat diets: a randomized trial. Ann Intern Med 2014;161:309-18, Sep 2. DOI: /M Johnston BC, Kanters S, Bandayrel K, et al. Comparison of weight loss among named diet programs in overweight and obese adults: a meta-analysis. JAMA 2014;312:923-33, Sep 3. DOI: /jama Husten L. Popular diets achieve only modest long-term weight loss. J Watch 2014, November 15. Comment on: Atallah R, Filion KB, Wakil SM, et al. Long-Term Effects of 4 Popular Diets on Weight Loss and Cardiovascular Risk Factors: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes DOI: /CIRCOUTCOMES Atallah R, Filion KB, Wakil SM, et al. Long-Term Effects of 4 Popular Diets on Weight Loss and Cardiovascular Risk Factors: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014, Nov 11. DOI: /CIRCOUTCOMES McCarthy M. High fibre diet may be good alternative to complex weight loss regimen, US study finds. BMJ 2015;350:h965. DOI: /bmj.h Stegenga H, Haines A, Jones K, et al. Identification, assessment, and management of overweight and obesity: summary of updated NICE guidance. BMJ editorials 2014, November 27. DOI: /bmj.g6608.

9 9. Westman EC. In overweight or obese patients withdiabetes, a lifestyle intervention increased weight loss at 8 years. ACP Journal Club Comment on: The Look AHEAD Research Group. Eight-year weight losses with an intensive lifestyle intervention: the Look AHEAD study. Obesity 2014;22: Yanovski SZ, Yanovski JA. Naltrexone extended-release plus bupropion extendedrelease for treatment of obesity. JAMA 2015;313: Agency EM. Saxenda - liraglutide. EMA/CHMP/27724/ , January Vilsboll T, Christensen M, Junker AE, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012;344:d7771. DOI: /bmj.d Two drugs for weight loss. JAMA Editorial 2014;312:955-57, September Rueda-Clausen CF, Padwal RS. Pharmacotherapy for weight loss. BMJ 2014;348:g3526. DOI: /bmj.g Colquitt JL, Pickett K, Loveman E, et al. Surgery for weight loss in adults (Review). The Cochrane Collaboration 2014;8: Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric Surgery versus Intensive Medical Therapy for Diabetes. 3-Year Outcomes. NEJM DOI: /NEJMoa ?query=OF. 17. Brett AS. Longer-Term Follow-Up from a Bariatric Surgery Trial for Diabetic Patients. Jwatch Comment on: Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al. Bariatric Surgery versus Intensive Medical Therapy for Diabetes. 3-Year Outcomes. N Engl J Med 2014, March 13. DOI: /NEJMoa Arterburn DE, Courcoulas AP. Bariatric surgery for obesity and metabolic conditions in adults. BMJ 2014;349:g3961. DOI: /bmj.g Obesity. National Clinical Guideline Centre 2014:1-154, November. 20. Puzziferri N, Roshek TB, 3rd, Mayo HG, et al. Long-term follow-up after bariatric surgery: a systematic review. JAMA 2014;312:934-42, Sep 3. DOI: /jama Hampton T. Electric Stimulation Device Approved to Treat Obesity. JAMA 2015;313: Ikramuddin S, Blackstone RP, Brancatisano A, et al. Effect of reversible intermittent intra-abdominal vagal nerve blockade on morbid obesity: the ReCharge randomized clinical trial. JAMA 2014;312:915-22, Sep 3. DOI: /jama Prescire R. Citrus aurantium (orange amère): risques cardiovasculaires. Prescrire 2015;35:110, Février.

10 Obesitas Publicatiedatum tot 1 maart 2014 Nieuwe evidentie over epidemiologie De vraag of de BMI een onafhankelijke risicofactor is van cardiovasculair lijden, dan wel of metabole afwijkingen (middelomtrek, verhoogde triglyceriden, lage HDL, hypertensie, diabetes, verhoogde nuchtere glucosewaarde) hierbij een rol spelen als mediërende factor, werd onderzocht in een meta-analyse van observationele studies. Uit de resultaten bleek dat personen met obesitas zonder metabole afwijkingen een verhoogd risico van cardiovasculair lijden en mortaliteit hadden (RR=1,24, 95%-BI 1,02 tot 1,55). Anderzijds was het risico van cardiovasculair lijden en mortaliteit niet verhoogd bij personen met overgewicht (BMI 25-30) maar zonder metabole afwijkingen 1, 2. Een beperking van de meta-analyse is dat de meeste geïncludeerde studies geen informatie gaven over leefstijl en gewichtsevolutie, zich beperkten tot de eindpunten mortaliteit en cardiovasculaire events, en geen ouderen onderzochten 3. Nieuwe evidentie over niet-medicamenteuze therapie Dieet en leefstijlinterventies In een gerandomiseerde studie bij 144 volwassenen met overgewicht of obesitas bereikten in tegenstelling tot de verwachting meer deelnemers een klinisch relevant gewichtsverlies van minstens 10% na één jaar Weight Watchers (37%) dan na de combinatie Weight Watchers en een gedragsinterventie, bestaande uit groepsbijeenkomsten, een caloriearm dieet en fysieke activiteit (15%). Een mogelijke verklaring is dat het aanbieden van twee programma s verwarring kan veroorzaken 4. In studies worden psychiatrische patiënten meestal uitgesloten. Een gerandomiseerde studie onderzocht een gedragsinterventie die specifiek voor deze populatie (ambulante patiënten met o.a. schizofrenie, bipolaire stoornis en depressie) ontworpen werd. Na 18 maanden werd een extra gewichtsverlies van ca. 3 kg bekomen met de interventie in vergelijking met een controlegroep die gezondheidsvoorlichting kreeg over andere thema s dan voeding 5. Preventie In een gerandomiseerde studie bij kinderen tussen 5 en 12 jaar met een normaal gewicht, leidt het vervangen van suikerhoudende dranken door niet-calorierijke en suikervrije dranken op school na 18 maanden tot statistisch significant minder gewichtstoename (6,35 kg vs. 7,37 kg in de controlegroep) 6. In de update van 2012 werd reeds vermeld dat een preventieve leefstijlinterventie effect heeft op de leefstijl van jonge kinderen, maar een effect op de BMI kon nog niet aangetoond worden. Dit wordt bevestigd in nieuw gerandomiseerd onderzoek: interventies in de vroege kindertijd die gericht zijn op de ouders lijken de leefstijl op korte termijn te beïnvloeden zonder bewezen effect op BMI. Studies met een opvolging op langere termijn zijn nodig a, 7.

11 a. In een RCT werden 241 kinderen wiens ouders dieetadvies kregen in de eerste 15 levensmaanden vergeleken met 239 kinderen die gewone zorg kregen. Kinderen in de interventiegroep snoepten minder en keken minder tv aan het einde van de interventie dan kinderen in de controlegroep. Er werden geen verschillen gevonden in BMI op de leeftijd van 20 maanden. Een andere RCT gericht op de moeders van jonge kinderen deed gelijkaardige vaststellingen 7. Nieuwe evidentie over medicamenteuze therapie Volgens een systematische review leveren alle geneesmiddelen die onderzocht zijn voor de behandeling van obesitas (steeds in combinatie met aanpassingen in leefstijl) na één jaar significant meer gewichtsverlies op dan placebo a. Het extra gewichtsverlies in vergelijking met placebo varieert van ca. 3% met orlistat en lorcaserine tot 9% met een hoge dosis fentermine-topiramaat in vertraagde vrijstelling 8. Lorcaserine en fentermine-topiramaat zijn niet beschikbaar in België. De aanvraag om lorcaserine in Europa op de markt te brengen is teruggetrokken door de firma vanwege een negatieve kosten-batenverhouding 9, 10. Het aantal patiënten met klinisch relevant gewichtsverlies (minstens 5% van het oorspronkelijk lichaamsgewicht) varieert van 35% tot 73% met orlistat, van 37% tot 47% met lorcaserine, en van 67% tot 70% met de combinatie fentermine-topiramaat. Alle producten resulteren in een daling van de metabole risicofactoren; de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn niet gedaald. Langetermijnstudies naar gewichtsevolutie en veiligheid zijn nodig. a. De systematische review includeerde 15 placebogecontroleerde studies (n=9.561) met orlistat die het gewichtsverlies na één jaar rapporteerden. Het gemiddeld gewichtsverlies bedroeg 3,4 kg (3,1%) met orlistat 120 mg versus placebo en 2,5 kg met orlistat 60 mg. Een gewichtsverlies van minstens 5% werd bereikt door 35 à 73% van de patiënten die orlistat namen (versus 21 à 45% met placebo); een gewichtsverlies van minstens 10% door 14 à 41% van de patiënten (versus 4 à 21% met placebo). Een meta-analyse van drie studies (n=6.638) met lorcaserine rapporteerde het gewichtsverlies na één jaar, dat gemiddeld 3,2 kg (3,2%) hoger lag met lorcaserine (2x10 mg/d) dan met placebo. Een gewichtsverlies van minstens 5% werd bereikt door 37 à 47% van de patiënten die lorcaserine namen (vs. 16 à 25% met placebo); een gewichtsverlies van minstens 10% door 16 à 23% van de patiënten (vs. 4 à 10% met placebo). Voor de combinatie fentermine-topiramaat was er informatie over het gewichtsverlies na één jaar in 2 studies (n=3.754). In de eerste studie werd met de hoogste dosis (15/92 mg) gemiddeld 10,9% gewichtsverlies bereikt versus 1,6% met placebo. Een gewichtsverlies van minstens 5% werd bereikt door 67% (vs 17% met placebo); een gewichtsverlies van minstens 10% door 47% (vs. 7% met placebo). In de tweede studie bedroeg het gemiddeld gewichtsverlies 8,1 kg (7,8%) met de aanbevolen dosis (7,5/46 mg) en 10,2 kg (9,8%) met de hoogste dosis versus 1,4 kg (1,2%) met placebo. Een gewichtsverlies van minstens 5% werd bereikt door 62% met de aanbevolen dosis en 70% met de hoge dosis (vs. 21% met placebo); een gewichtsverlies van minstens 10% door respectievelijk 37% en 48% (vs. 7% met placebo). Chromiumpicolinaat is niet geregistreerd als geneesmiddel maar wordt wel verkocht in Europa als vermageringsmiddel. Een Cochrane Review vond een extra gewichtsdaling van 1,1 kg (95% BI 0,4 tot 1,7) in vergelijking met placebo (6 RCT s,

12 n=392, duur 12 tot 16 weken). De klinische relevantie van het effect is twijfelachtig en de studies waren van lage kwaliteit 11. Nieuwe evidentie over bariatrische chirurgie In de Journal of the American Medical Association werden de resultaten van een prospectieve cohortstudie gepubliceerd. De studie volgde volwassenen met obesitas (BMI mediaan 45,9) op tot drie jaar na een bariatrische ingreep en stelde een aanzienlijk gewichtsverlies vast: na een Roux en Y bypass (n=1.691) was er sprake van mediaan 31,5% gewichtsverlies (95%- BI 24,6 tot 38,4), na een maagband (n=588) bedroeg dit mediaan 15,9% (95%- BI 7,9% tot 23,0%) 12. Deze winst moet wel bekeken worden in de totale context van ongewenste effecten en de noodzaak van nieuwe chirurgische ingrepen 13. Het aantal overlijdens bedroeg 0,9% na een Roux en Y bypass en 0,8% na een maagband; resp. 0,3% en 17,5% van de patiënten moesten opnieuw een bariatrische ingreep ondergaan 12. Informatie over de incidentie van andere ongewenste effecten zoals nutritionele deficiëntie, internal hernia en marginal ulcers was niet aanwezig 13. Een systematische review van gerandomiseerde studies vond meer gewichtsverlies en remissie van diabetes na bariatrische chirurgie (in monotherapie of in combinatie met een andere behandeling) dan na een niet-chirurgische behandeling (dieet, fysieke inspanning, leefstijlinterventie, medicatie) voor obesitas a, 14. Er waren geen overlijdens na chirurgie maar 8% van de personen moest een nieuwe ingreep ondergaan. De maximale opvolgingsduur in de studies bedroeg twee jaar, wat kort is om de gevolgen van chirurgie op termijn in te schatten 15. a. De meta-analyse includeerde 11 RCT s (n=796) bij patiënten met obesitas (gem. BMI variërend van 30 tot 52) met een opvolgingsduur van ten minste 6 maanden (vijf enkel bij patiënten met type 2- diabetes). In vier studies kregen de personen die bariatrische chirurgie ondergingen dezelfde niet-chirurgische behandeling als de personen zonder chirurgie. Personen met bariatrische chirurgie verloren meer gewicht dan personen die een andere behandeling kregen (gemiddeld verschil -25,9 kg; 95%- BI -30,9 tot -21,0). Het aantal personen met remissie van type 2- diabetes lag ook hoger in de eerste groep (RR=22,1; 95%- BI 3,2 tot 154,3). Er traden geen overlijdens of cardiovasculaire events op na chirurgie. Het meest voorkomend ongewenst effect na chirurgie was ijzerdeficiëntie met anemie (15% van de personen die een andere bariatrische ingreep dan een maagband kregen) en nieuwe chirurgie (8%). Nieuwe evidentie over ongewenste effecten Er was onrust ontstaan over een mogelijk verband tussen orlistat en ernstig leverlijden, maar in een vorige update van de Transparantiefiche werd reeds gemeld dat een review van het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) geen oorzakelijk verband kon aantonen. Dit werd bevestigd in een nieuwe case series studie in de U.K. bij ongeveer gebruikers van orlistat 16, 17. De incidentie van acuut leverlijden in de eerste 90 dagen gebruik lag niet hoger dan in de 90 dagen voorafgaand aan het gebruik (rate ratio van 1,02; 95%- BI 0,67 tot 1,56). Orlistat ging volgens een grote cohortstudie in de U.K. (n= ) op korte termijn niet gepaard met een verhoogd risico van colorectale kanker zoals gesuggereerd is in eerder onderzoek 18. Het retrospectieve design en de opvolgingsduur van slechts

13 drie jaar maken dat dergelijk risico op basis van deze gegevens niet volledig kan uitgesloten worden 19. Referenties 1. Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions?: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013;159: DOI: / Moloo J. Is Metabolically Healthy Overweight or Obesity a Myth? NEJM Journal Watch 2014, January 9. Comment on: Kramer CK et al. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions? A systematic review and meta-analysis of the effect of body mass index and metabolic status phenotypes on all-cause mortality and cardiovascular events. Ann Intern Med2013 Dec 3; 159:758. ( 3. Hill JO, Wyatt HR. The myth of healthy obesity. Ann Intern Med 2013;159: DOI: / Kahan S, Osborn R. ACP Journal Club. Weight loss was greater with Weight Watchers than with a behavioral program plus Weight Watchers. Ann Intern Med 2013;159:Jc5. DOI: / Daumit GL, Dickerson FB, Wang NY, et al. A behavioral weight-loss intervention in persons with serious mental illness. N Engl J Med 2013;368: DOI: /NEJMoa Johnson RK. Children gain less weight and accumulate less fat when sugar-free, noncaloric beverages are substituted for sugar-sweetened beverages. Evid Based Med 2013;18:185-6, Oct. Comment on: de Ruyter JC, Olthof MR, Seidell JC, et al. A trial of sugar-free or sugar-sweetened beverages and body weight in children. N Engl J Med 2012;367: , DOI: /eb Bell LM. A Parent-Focused Intervention to Reduce Childhood Obesity NEJM Journal Watch 2013, April 3. Comment on: Campbell KJ et al. A parent-focused intervention to reduce infant obesity risk behaviors: A randomized trial. Pediatrics 2013 Apr; 131:652. ( DOI: /peds Yanovski SZ, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA 2014;311: DOI: /jama EMA. Withdrawal of the marketing authorisation application for Belviq (lorcaserin). European Medicines Agency 2013, 30 May. 10. Prescrire R. Lorcasérine. Obésité : prise de risque inacceptable. La Revue Prescrire Tian H, Guo X, Wang X, et al. Chromium picolinate supplementation for overweight or obese adults. Cochrane Database Syst Rev 2013;11:CD010063, Nov 29. DOI: / CD pub Courcoulas AP, Christian NJ, Belle SH, et al. Weight change and health outcomes at 3 years after bariatric surgery among individuals with severe obesity. JAMA 2013;310: DOI: /jama Ikramuddin S, Livingston EH. New insights on bariatric surgery outcomes. JAMA 2013;310: DOI: /jama Gloy VL, Briel M, Bhatt DL, et al. Bariatric surgery versus non-surgical treatment for obesity: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2013;347:f5934. DOI: /bmj.f Mueller PS. Bariatric Surgery Is Superior to Medical Management for Weight Loss. NEJM Journal Watch 2013, November 21. Comment on: Gloy VL et al. Bariatric surgery versus non-surgical treatment for obesity: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2013 Oct 22; 347:f5934. ( DOI: /bmj.f Douglas IJ, Langham J, Bhaskaran K, et al. Orlistat and the risk of acute liver injury: self controlled case series study in UK Clinical Practice Research Datalink. BMJ 2013;346:f1936. DOI: /bmj.f1936.

14 17. Wilding J. Orlistat: should we worry about liver inflammation? BMJ 2013;346:f2777. DOI: /bmj.f Hong JL, Meier CR, Sandler RS, et al. Risk of colorectal cancer after initiation of orlistat: matched cohort study. BMJ 2013;347:f5039. DOI: /bmj.f Mueller PS. Orlistat Is Not Associated with Excess Colorectal Cancer Risk in the Short Term NEJM Journal Watch 2013, September 26. Comment on: Hong JL, Meier CR, Sandler RS, et al. Risk of colorectal cancer after initiation of orlistat: matched cohort study. BMJ (Clinical research ed) 2013;347:f5039, DOI: /bmj.f5039.

15 Behandeling van obesitas Zoekdatum tot 1 april 2013 Nieuwe gegevens over epidemiologie Een meta-analyse kon geen verband aantonen tussen niet-morbide obesitas en mortaliteit. Enkel morbide obesitas (BMI 35) was geassocieerd met een hoger risico van mortaliteit a. Overgewicht en lichte obesitas leiden wellicht tot meer morbiditeit, terwijl de meta-analyse enkel uitspraak doet over het risico van mortaliteit 2. a. De meta-analyse includeerde 97 studies (2,88 miljoen deelnemers en meer dan overlijdens). Deelnemers werden ingedeeld in de volgende categorieën op basis van hun BMI: normaal gewicht (18,5 tot <25), overgewicht (25 tot <30), graad 1 obesitas (30 tot <35), graad 2 obesitas (35 tot <40), graad 3 obesitas ( 40). Personen met graad 1 obesitas hadden geen significant verhoogd mortaliteitsrisico volgens de studies die corrigeerden voor de invloed van leeftijd, geslacht en roken (OR=0,97; 95% BI 0,90 tot 1,04). Overgewicht ging gepaard met een significant lager risico van mortaliteit (HR=0,94; 95% BI 0,90 tot 0,97). Alleen personen met graad 2 of graad 3 obesitas hadden een significant hoger risico van overlijden (OR=1.34; 1,21 tot 1,47) 1. Nieuwe gegevens over de niet-medicamenteuze aanpak Een meta-analyse van de Cochrane Collaboration kon geen effect aantonen van groene thee op het gewicht van personen met overgewicht of obesitas na twaalf weken a Een overzichtsartikel in Drug and Therapeutics Bulletin over het effect van een extreem energiebeperkend dieet (very low calory diet, <800 kcal per dag) vond een meta-analyse van 6 RCT s (duur dieet tussen 8 en 24 weken, opvolging max. 2 jaar). De voordelen van het extreem energiebeperkend dieet ten opzichte van een gewoon caloriearm dieet ( kcal/d) zijn slechts van korte duur: aanvankelijk wordt een groter gewichtsverlies bereikt maar het verschil wordt niet behouden na 2 jaar. Na de meta-analyse zijn nog vier kleine RCT s verschenen waarbij het extreem energiebeperkend dieet vergeleken werd met een andere interventie. De resultaten waren wisselend: zo werd meer gewichtsverlies bekomen dan na fysieke oefeningen of een eiwitrijk/koolhydraatarm dieet, maar niet in vergelijking met een gewoon caloriearm dieet of een maagband. Na twee jaar was het resultaat met het extreem energiebeperkend dieet slechter dan met de maagband (5,5% vs. 21,6% gewichtsverlies) 4. In een prospectieve cohortstudie bij meer dan Zweedse vrouwen (leeftijd jaar) gingen een hogere inname van eiwitten en een lagere inname van koolhydraten (gemeten met een zelfbeoordelingsvragenlijst) gepaard met een

16 hoger risico van cardiovasculaire aandoeningen in de periode van opvolging (gemiddeld 15,7 jaar). Het risico is echter beperkt (8 à 9 bijkomende cardiovasculaire gebeurtenissen per patiëntjaren bij een koolhydraatarm/eiwitrijk dieet) en hoewel er gecorrigeerd werd voor een aantal belangrijke variabelen (roken, BMI, opleiding, enz ), kan de invloed van andere verstorende factoren niet uitgesloten worden 5,6. In een RCT bij 363 volwassenen met overgewicht of obesitas werd een uniforme aanpak om te vermageren (wekelijkse sessies in de eerste zes maanden, tweewekelijkse sessies tussen 6 en 12 maand, maandelijkse sessies tussen 12 en 18 maand) vergeleken met een stapsgewijze aanpak (frequentie en aard van begeleiding om de 3 maanden aangepast op basis van het behaalde resultaat). In beide groepen voltooide 72% van de personen het volledige programma. Met de uniforme aanpak werd na 18 maanden gemiddeld 1,3 kg meer gewichtsverlies vastgesteld dan met de stapsgewijze aanpak, maar het verschil was niet statistisch significant en de stapsgewijze aanpak kostte minder 7. Een meta-analyse van de Cochrane Collaboration vond dat online vermageringsprogramma s bij personen met overgewicht of obesitas resulteren in meer gewichtsverlies dan een minimale interventie of geen interventie, maar dat ze wat minder effectief zijn dan een persoonlijke interventie b. In een RCT bij 70 patiënten met overgewicht of obesitas werd na een jaar bijna 4 kg extra gewichtsverlies bekomen door een gangbaar groepsprogramma te combineren met een persoonlijke opvolging a.d.h.v. telefonische coaching en registratie van gewicht, eetgewoonten en fysieke inspanningen in een digitale agenda (personal digital assistant) 9. a. De Cochrane-review vond 15 RCT s over gewichtsverlies en 3 RCT s over behoud van gewichtsverlies. Vanwege de heterogeniteit van de beschikbare studies werden de Japanse en niet-japanse studies afzonderlijk geanalyseerd. Uit de meta-analyse van 14 RCT s uitgevoerd buiten Japan (n=532) bleek na 12 tot 13 weken 0,04 kg (95% BI -0,5 tot 0,4) meer gewichtsverlies met groene thee dan in de controlegroep. In de twee studies (n=184) over het behoud van gewichtsverlies varieerde het verschil met de controlegroep tussen 0,6 en -1,6 kg 3. b. Studies met een interventieduur van minder dan 4 weken of meer dan 20% uitval werden uitgesloten. Het extra gewichtsverlies met de online interventie in vergelijking met de minimale interventie of controlegroep bedroeg 2,5 kg (95%-BI 1,6 tot 3,4) na drie maanden (5 studies, n=430) en 1,5 kg (95% BI 0,9 tot 2,1 kg) na zes maanden (2 studies, n=511). In vergelijking met een persoonlijke interventie werd echter 2,1 kg ( 95%-BI 0,8 tot 3,4 kg, 1 studie, n=319) minder gewichtsverlies bereikt. In de studies over gewichtsbehoud waren personen uit de online groep wat minder bijgekomen na zes maanden (-0,7 kg, 95%-BI -1,2 tot -0,2 kg, 2 studies, n=897) en na 12 maanden (-0,8 kg, 95%-BI -1,4 tot -0,2kg, 3 studies, n=1.004) dan personen die de minimale of geen interventie kregen. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden met een minimale persoonlijke interventie (max. 1x maand contact) na zes maanden (0,5 kg; 95%-BI -0,5 tot 1,6, 2 studies, n=897) en na 12 maanden (1,6 kg, 95% BI -0,1 tot 3,2 kg, 3 studies, n=955). In de studie die het effect op gewichtsbehoud van een online interventie vergeleek met een intensieve persoonlijke interventie (tweewekelijks contact) werd wel een beter resultaat bereikt met de persoonlijke interventie (verschil 2,2 kg, 95%-BI 0,3 tot 4,1 kg, 1 studie, n=62). Op de totale

17 studieduur van 12 maanden (vermageringsprogramma + onderhoudsprogramma) verloren de deelnemers van de uitgebreide persoonlijke interventie in deze studie 4,7kg meer gewicht (95%-BI 1,7 tot 7,7 kg) dan de deelnemers aan de online interventie 8. Nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak Zonisamide, een anti-epilepticum, werd in een placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie onderzocht bij patiënten met obesitas. Na een jaar werd een statistisch significant maar bescheiden winst gevonden voor zonisamide 400 mg/d (extra gewichtsverlies van 3,3 kg in vergelijking met placebo; 32% van de patiënten met ten minste 5% gewichtsverlies). Vaak optredende ongewenste effecten waren hoofdpijn (19%), nausea en braken (13%), angst (9%) en verstoord geheugen (11%) 10,11. In tegenstelling tot de Amerikaanse FDA, heeft het Europees Geneesmiddelagentschap (EMA) commercialisering van de combinatie fentermine + topiramaat geweigerd vanwege bezorgdheid over ongewenste cardiovasculaire, cognitieve en psychiatrische effecten op lange termijn 12. Nieuwe gegevens over bariatrische chirurgie Bij zwaarlijvige patiënten met type 2-diabetes wordt na 1 tot 2 jaar meer gewichtsverlies en remissie van hun diabetes bereikt na een combinatie van bariatrische chirurgie met antidiabetica dan met enkel antidiabetica. Er waren geen overlijdens, maar wel complicaties als gevolg van de ingreep. Eén patiënt die een gastric bypass gekregen had, moest opnieuw geopereerd worden na een intestinale obstructie a. Meer onderzoek is nodig om te weten of de winst behouden blijft en wat het risico is op langere termijn 15. In een prospectieve cohortstudie vertoonden 418 zwaar obese patiënten (gemiddelde BMI van 47) die een Roux-en-Y gastric bypass ondergingen na 6 jaar betere resultaten op het vlak van gewichtsverlies en remissie van diabetes, in vergelijking met een gematchte controlegroep (n= 417) die bariatrische chirurgie wenste maar niet kreeg, en in vergelijking met een gematchte controlegroep (n=321) uit de algemene bevolking. Er was sprake van 12 overlijdens in de groep die bariatrische chirurgie kreeg vs. 14 in de eerste controlegroep en 3 in de tweede controlegroep. De incidentie van suïcide lag hoger in de groep die bariatrische chirurgie onderging (4 vs. 0, p=0,02) en er was geen winst op het vlak van mentaal functioneren 16. In een retrospectieve cohortstudie traden in de opvolgingsperiode (gemiddeld 2,2 jaar, wat heel kort is) niet vaker fracturen op bij obese patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan hadden dan in een gematchte controlegroep 17.

18 In de Transparantiefiche werd vermeld dat prospectieve gegevens over de impact van bariatrische chirurgie op de mortaliteit ontbreken. Een meta-analyse van nietgerandomiseerde studies bij patiënten met morbide obesitas vond 2,5 tot 10 jaar na bariatrische chirurgie een lager risico van algemene en cardiovasculaire mortaliteit b. Deze bevindingen dienen te worden bevestigd in gerandomiseerd onderzoek, waarbij de patiënten een vergelijkbaar risicoprofiel hebben op het vlak van (cardiovasculaire) mortaliteit. a. De eerste RCT randomiseerde 150 patiënten met obesitas (BMI tussen 27 en 43) en uncontrolled diabetes type 2 (gem. leeftijd 49 jaar, 66% vrouwen, gem. BMI 36, gem. HbA1c 9,2) over intensieve medicamenteuze therapie of de combinatie intensieve medicamenteuze therapie + bariatrische chirurgie (Roux-en-Y gastric bypass of sleeve gastrectomy ). Het primaire eindpunt, een HbA1c van 6% of minder na 1 jaar, werd bereikt door 12% van de patiënten in de medicatiegroep versus 42% bij gastric bypass (p=0,002) en 37% bij sleeve gastrectomy (p=0,008). Geen van de patiënten die in remissie waren na een gastric bypass namen antidiabetica; in de sleeve gastrectomy had 28% nog bijkomende antidiabetica nodig. Gewichtsverlies was een secundair eindpunt in deze studie: met de gastic bypass werd gemiddeld 27,5% gewichtsverlies bekomen, met sleeve gastrectomy 24,7% en met medicatie 5,2% (p<0,001 voor beide vergelijkingen en er was meer effect op het gewicht met de gastric bypass dan met de sleeve gastrectomy (p=0,02). Ernstige ongewenste effecten waarvoor hospitalisering noodzakelijk was, traden op bij 9% van de medicatiegroep, 22% van de gastric bypass groep en 8% van de sleeve gastrectomy groep (geen statistische test) 13. De tweede RCT randomiseerde 60 patiënten met obesitas ( BMI 35) en diabetes (HbA1c 7%) over gangbare medicamenteuze therapie of bariatrische chirurgie (gastric bypass of biliopancreatic diversion type Scoparino). Het primaire eindpunt was het aantal patiënten in remissie na 2 jaar (gedefinieerd als nuchtere bloedsuikerspiegel <5,6 mmol per liter en HbA1c<6,5% in afwezigheid van medicamenteuze therapie) en werd bij geen enkele patiënt uit de medicatiegroep bereikt versus bij 75% met gastric bypass en 95% met biliopancreatic diversion (p<0,001). Late complicaties (9 tot 18 maanden na de chirurgische ingreep) traden op bij 6 patiënten die biliopancreatic diversion ondergingen (1 incisionele hernia, 2 ijzergebreksanemie, 2 hypoalbuminemie, 1 osteopenie en 1 osteoporose) en bij 3 patiënten die een gastric bypass kregen (1 intestinale occlusie, 2 ijzergebreksanemie) 14. b. De meta-analyse includeerde 8 niet-gerandomiseerde studies met in totaal patiënten ( bariatrische chirurgie vs controle). De odds ratio bedroeg 0,70 (95%-BI 0,59 tot 0,84; 8 studies) voor totale mortaliteit, 0,55 (95%-BI 0,49 tot 0,63; 4 studies) voor niet-cardiovasculaire mortaliteit, en 0,58 (95%-BI 0,46 tot 0,73; 4 studies) voor cardiovasculaire mortaliteit Nieuwe gegevens over kinderen en adolescenten met obesitas In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie werden adolescenten met overgewicht of obesitas via een interventie van een jaar gestimuleerd om suikerhoudende dranken te vervangen door niet-suikerhoudende dranken. In de interventiegroep werd een grotere daling van het gewicht (1,9 kg) en de BMI (0,6) bereikt dan in de controlegroep. Een jaar na het beëindigen van de interventie was het verschil met de controlegroep verdwenen a. Regelmatige huisbezoeken (8 bezoeken van 1 à 2 uur door een getrainde wijkverpleegkundige) waarbij aan 667 jonge moeders van een achtergestelde regio

19 in Sydney, Australië, educatie gegeven werd rond voeding en beweging, hadden een positief effect op de BMI van het kind op tweejarige leeftijd (verschil 0,29; 95%-BI -0,55 tot -0,02). Het aantal kinderen met overgewicht of obesitas op twee jaar bedroeg 11.2% in de interventiegroep versus 14,1% in de controlegroep (verschil 2,9%; 95%-BI -3,0 tot 8,3%; niet significant). Toepassing van dergelijke interventie op grote schaal vraagt wel een aanzienlijke investering en het is niet geweten of hiermee het risico van obesitas op lange termijn vermindert 21,22. a. De RCT includeerde 224 adolescenten met een BMI 85 ste percentiel, die dagelijks ten minste 1 suikerhoudende drank of puur fruitsap dronken. In de interventiegroep werden gedurende een jaar niet-calorische dranken aan huis geleverd en werden boodschappen om het gebruik van suikerhoudende dranken te vermijden bezorgd via mail, persoonlijke contacten en motivationele telefoongesprekken. Andere dieetmaatregelen of fysieke activiteiten kwamen niet aan bod. Er was nauwelijks uitval in de studie (97% follow-up na 1 jaar, 93% na 2 jaar). Aan het einde van de interventieperiode waren de BMI en het gewicht sterker gedaald in de interventiegroep dan in de controlegroep (verschil -0,57 voor de BMI en -1,9 kg voor gewicht, p<0,05). Een jaar later was de winst echter verdwenen (verschil in BMI tussen de groepen -0,3, p= 0,46). Uit een subgroepanalyse volgens etnische achtergrond bleek dat de grootste winst te vinden was bij de Hispanics 20. Nieuwe gegevens over ongewenste effecten Hoewel in een review van het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) geen oorzakelijk verband kan aangetoond worden tussen orlistat en ernstig leverlijden, dient de inname veiligheidshalve stopgezet te worden van zodra een patiënt symptomen van leverlijden vertoont 23. Referenties 1. Schwenk TL. Only substantial obesity is associated with all-cause mortality. J Watch General Medicine January 17, Comment on: Flegal KM et al. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2013;309: Heymsfield SB, Cefalu WT. Does body mass index adequately convey a patient s mortality risk? JAMA 2013;309: Jurgens TM, Whelan AM, Killian L, et al. Green tea for weight loss and weight maintenance in overweight or obese adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art NO: CD DOI: / CD pub2 4. Anonymous. Very low calorie diets. Drug Ther Bull 2012;50: Anonymous. Atkins-style diets linked to raised CVD risk. Drug Ther Bull 2012;50: Foody JM. The search for the perfect diet continues. J Watch Cardiology July 11, Comment on: Lagiou P et al. Low carbohydrate-hight protein diet and incidence of cardiovascular diseases in Swedish women: prospective cohort study. BMJ 2012;344:e4026

20 7. Jakici JM, Tate DF, Lang W., et al. Effect of a stepped-care intervention approach on weight loss in adults. JAMA 2012;307: Wieland LS, Falzon L, Sciamanna CN, Trudeau KJ, Brodney Folse S, Schwartz JE, Davidson KW. Interactive computer-based interventions for weight loss or weight maintenance in overweight or obese people. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 8. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 9. Spring B, Duncan JM, Janke A, et al. Integrating technology into standard weight loss treatment. JAMA 2013;173: Anonymous. Zonisamide for obesity? Drug Ther Bull 2012;50: Schwenk TL. Zonisamide can augment weight loss. Journal Watch General Medicine October 25, Comment on: Gadde KM et al. Zonisamide for weight reduction in obese adults: A 1-year randomized controlled trial. Arch Intern Med 2012;172: EMA. Refusal of the marketing autorisation for Qsiva (phentermine/topiramate). 21 Feb 2013, n_-_initial_authorisation/human/002350/wc pdf 13. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes. N Engl J Med 2012;366: Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;366: Zimmet P, Alberti GMM. Surgery or medical therapy for obese patients with type 2 diabetes? N Engl J Med 2012;366: Adams TD, Davidson LE, Litwin SE et al. Health benefits of gastric bypass surgery after 6 years. JAMA 2012;308: Mueller PS. Fracture risk after bariatric surgery. Journal Watch General Medicine August 28, Comment on: Lalmohamed A et al. Risk of fracture after bariatric surgery in the United Kingdom: Population based, retrospective cohort study. BMJ 2012;345:e Pontiroli AE, Morabito A. Long-term prevention of mortality in morbid obesity through bariatric surgery. A systematic review and meta-analysis of trials performed with gastric banding and gastric bypass. Ann Surg 2011;253: Pontiroli AE. Cardiovascular events after bariatric surgery. JAMA 2012;307: Ebbeling CB, Faeldman HA, Chomitz VR, et al. A randomized trial of sugarsweetened beverages and adolescent body weight. N Engl J Med 2012;367: Rudolf M. Prevention of obesity through home visiting up to the age of 2 years. BMJ 2012;344:e3931 doi: /bmj.e Wen LM, Baur LA, Simpson JM, et al. Effectiveness of home based early intervention on children s BMI at age 2: randomised controlled trial. BMJ 2012;344:e3732 doi: /bmj.e Anonymous. Benefits of orlistat outweigh possible liver risks. Drug Ther Bull 2012;50:39