Leidraad type 1 diabetes en coeliakie bij kinderen en adolescenten. Definitieve versie, december 2015

Transcriptie

1 Leidraad type 1 diabetes en coeliakie bij kinderen en adolescenten. Definitieve versie, december 2015 I de Kruijff 1, P. van Setten 2, G. Hoorweg-Nijman 3, D. Mul 4, C. Westerlaken 5, Advies mbt CD: M.M.S. Wessels 2, M. L. Mearin 6. gereviseerde versie Zuwe Hofpoort Ziekenhuis, Woerden / Diabetes Centraal 2 Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem. 3 St. Antonius Ziekenhuis, Utrecht-Nieuwegein / Diabetes Centraal. 4 Diabeter, Rotterdam (voorheen Haga Ziekenhuis/Juliana Kinderziekenhuis Den Haag). 5 Canisius Wilhelmina Ziekenhuis/Kinder Diabetes Centrum Nijmegen. 6 Willem Alexander Kinderziekenhuis, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Doel Deze leidraad is bedoeld om de behandelaars te voorzien van zowel achtergrondinformatie als praktische handvaten bij diagnostiek en behandeling van coeliakie (Celiac Disease, CD) bij kinderen met diabetes mellitus type 1 (T1DM). TIPS voor de dagelijkse praktijk: Geen screening met HLA typering bij kinderen met T1DM Bij hoge ttga en gastro-intestinale symptomen, richtlijn ESPGHAN volgen Bij een asymptomatische patiënt moet goed gezocht worden naar gastro-intestinale symptomen zowel anamnestisch als in laboratorium onderzoek Bij hoge ttga en geen symptomen, TTGA na 6 maanden herhalen. Bij persisteren hoge ttga, dunnedarmbiopten nemen. In afwachting van eerder genoemde studie is het advies alle kinderen met T1DM en bewezen coeliakie te behandelen. 1

2 DEEL 1: Achtergrond: het voorkomen van CD bij T1DM Bij kinderen en adolescenten met T1DM komen vaker geassocieerde auto-immuun ziekten voor, zoals schildklierziekten en CD. (Van den Driessche, Eenkhoorn, Van Gaal, De Block 2009). CD wordt gedefinieerd als een immuun-gemedieerde systemische aandoening uitgelokt door gluten en verwante prolaminen in mensen met genetisch predispositie (voornamelijk HLA) voor de ziekte. De diagnose kan worden gesteld bij aanwezigheid van een variabele combinatie van gluten-afhankelijke klinische manifestaties, specifieke CD antilichamen, HLA DQ2-en DQ8 haplotypen en enteropathie van de dunne darm. (Husby et al, 2012). CD is een frequent voorkomende ziekte met een prevalentie in de algemene bevolking van 1% (2009). In het algemeen wordt aangenomen dat de prevalentie van CD bij T1DM rond de 5% is, oplopend tot 12.3%. (Holmes, 2002, Hansen et al 2006). Meisjes bij wie T1DM ontstaat voor de leeftijd van 4 jaar, hebben een drie maal zo grote kans om ook CD te ontwikkelen dan de meisjes bij wie T1DM ontstaat na de leeftijd van 9 jaar (Cerutti et al, 2004). CD ontstaat meestal binnen 5 jaar na de diagnose diabetes. (Pham-Short, Donaghue, Ambler, Chan, &Craig, 2012). Bij 50-90% van de patiënten wordt eerst T1DM gediagnosticeerd, daarna CD. CD dient behandeld te worden met een levenslang glutenvrij dieet, onder begeleiding van een ervaren diëtiste. Diagnostiek van coeliakie De rol van histologie bij de diagnostiek van CD staat om meerdere redenen niet meer zo centraal als in het verleden. Een reden is dat de laesies zich verspreid over de dunne darm heen kunnen bevinden, waardoor ze gemist kunnen worden bij het nemen van dunne darm biopten. Daarnaast is de interpretatie van de histologie afhankelijk van de bewerking van het weefsel en bestaat er een relevante interobserver-variabiliteit. Verder zijn de tests voor specifieke CD antilichamen in het bloed gevoeliger geworden en is de kennis over de samenhang van coeliakie met de HLA-genen gegroeid. Dit voortschrijdende inzicht heeft ertoe geleid dat de The European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) in 2012 evidence-based richtlijnen opstelde voor de diagnostiek van CD bij kinderen en adolescenten. (Husby et al, 2012). De lopende internationale prospectieve studie PROCEDE zal laten zien of de guideline aan de eisen voldoet of het aangepast moet worden. (1) Coeliakie specifieke antistoffen Bij de diagnostiek spelen IgA antistoffen tegen endomysium (EMA), tegen weefsel transglutaminase type 2 (ttg), en tegen gedeamineerde gliadine peptiden (DGPA) een rol. Deze antistoffen hebben een hoge specificiteit en sensitiviteit (bijna 100%). De (oude) antilichamen tegen gewone, niet gedeamineerde gliadine worden niet beschouwd als CD specifiek. Bij IgA deficiëntie worden IgG-tTG,--EMA of DGA gecontroleerd. Bij kinderen met T1DM is de antistofscreening positief bij %. (Waisbourd-Zinman, et al 2012). Antistoftiters correleren met de ernst van de mucosa afwijking. (Tursi et al 2003), en relatief lager antistoftiters gaan niet altijd gepaard met vlokatrofie (Csizmadia et al 1999). In 2

3 sommige patiënten kan sprake zijn van tijdelijke verhoging of verlaging van de titers (zogenoemde transient antibodies ). (Waisbourd-Zinman et al, 2012). Er werd geen verschil gevonden in het aantal positieve diabetesantistoffen of hoogte van titers daarvan tussen kinderen met bewezen CD en transiente titerstijging van ttg. (Hojsak I et al 2013) Voor laboratoria die CD specifieke antilichamen bepalen, is voortdurende kwaliteitscontrole een vereiste. Het rapport van de ESPGHAN over serologische tests bij coeliakie vermeldt de beste diagnostische odds-ratio voor EMA. (Giersiepen et al 2012). Hierbij moet de kanttekening worden gemaakt dat EMA een immunofluorescentietest is die microscopische beoordeling vereist en dus kans biedt op interobserver-variatie. Voor de praktijk merken wij op dat in den lande verschillende ttg assays worden gebruikt, elk met eigen afkapgrenzen. Dit maakt onderlinge vergelijking moeilijk. (Husby et al 2012). Wij adviseren met het uitvoerend laboratorium de juiste interpretatie van uitslagen te bespreken. (2) HLA typering DQ2 DQ8 De erfelijke aanleg voor CD is voor een belangrijk deel toe te schrijven aan de genen voor de human leukocyte antigen(hla)-klasse II-heterodimeren DQ2 en DQ8. Ongeveer 95 procent van de patiënten met coeliakie is drager van DQ2 (DQ2DR3 en DQ2DR7). De overige patiënten zijn voor het overgrote deel drager van DQ8. In Europa is 40 procent van de populatie drager van DQ2 of DQ8. Dit betekent dat HLA-typering niet zinvol is om de diagnose coeliakie te stellen, maar wel om de ziekte te verwerpen: de kans dat iemand zonder DQ2 en DQ8 CD heeft, is verwaarloosbaar. Anders gezegd HLA DQ2 en/of DQ8 komen bij meer dan 98% v.d. coeliakie patiënten voor. Conform de ESPGHAN richtlijn diagnostiek coeliakie is in een aantal diabetes klinieken deze diagnostiek dan ook ingezet in de groep T1DM patiënten. De kosten-baten analyse ten aanzien van de bijdrage van HLA-bepaling bij kinderen met T1DM ten aanzien van de ontwikkeling van CD bleek echter negatief uit te vallen. (Elias J, et al.2014). Dit heeft te maken met de hoge achtergrond incidentie van HLA- DQ2 en/of DQ8 bij T1DM patiënten, die veel hoger is dan bij andere groepen patiënten met een verhoogd risico voor coeliakie. (Concannon 2009). Wanneer de kosten van HLA diagnostiek beduidend lager worden, zou deze afweging wellicht nogmaals gemaakt kunnen worden. HLA typering kan wel nuttig zijn in het bepalen of er sprake kan zijn van transiente coeliakie antistoffen: namelijk als negatief dan hoeft serologie niet vervolgd te worden en betreft het vals positieve serologie. (3) Duodenumbiopten Bij CD zijn typische mucosa veranderingen in een dunne darm, met vlokatrofie, bij duodenum biopsie te vinden (gradering volgens Marsh classificering). Er zijn echter ook andere ziekten die gepaard kunnen gaan met vlokatrofie (o.a. Giardia Lamblia infectie, ziekte van Crohn of koemelkeiwitallergie); een andere diagnose moet worden overwogen bij het ontbreken van serologie, bijzondere kliniek en/of niet goed reageren op glutenvrij dieet. In zijn algemeenheid zijn ttg antistoffen negatief bij Giardia infecties; slechts 1 case report maakt melding van vals positieve ttg antistoffen bij een patiënt met T1DM en een Giardia infectie. (Edling L et al 2012) (4) Symptomatische en asymptomatische kinderen Binnen de ESPGHAN guideline voor de diagnose CD wordt een onderscheid gemaakt tussen 2 groepen kinderen bij wie onderzoek naar CD wenselijk is. (Husby et al, 2012): 3

4 (I) Symptomatisch kinderen Dit zijn kinderen met gastro-intestinale symptomen zoals malabsorptie, chronische diarree, een opgezette buik, obstipatie, buikpijn, winderigheid, spugen en een veranderd ontlastingspatroon. Hiernaast kunnen kinderen met coeliakie zich presenteren met niet-gastro-intestinale klachten zoals failure to thrive, afbuigende groei in gewicht en/of lengte, anorexie, prikkelbaarheid, leverenzym stijging, vermoeidheid en (ijzergebreks) anemie. (II) Asymptomatische kinderen met een verhoogd risico op CD Hiertoe behoren eerstegraads familieleden, kinderen met trisomie 21 of andere syndromen en kinderen met andere auto-immuun aandoeningen zoals een schildklieraandoening of T1DM. Bij de meeste kinderen met T1DM is CD asymptomatisch of gepaard gaande met alleen milde, vaak niet gastro-intestinale klachten: hierbij is een matige T1DM diabetes regulatie soms de enige klacht. In bovenstaande richtlijn wordt een kind met matige diabetesregulatie dus niet perse als een symptomatische patiënt geclassificeerd. De meeste kinderen worden opgespoord via de reguliere serologische screening op CD m.b.v. antistoffen. De diagnostische procedures zijn in de ESPGHAN richtlijn in een stroomschema verwerkt (zie figuur 1 en 2). Belangrijke voorwaarde hierbij is wel dat het dieet voldoende gluten moet bevatten. In de richtlijn vallen de kinderen met T1DM (als geassocieerde aandoening) veelal onder de tweede groep behalve als zij duidelijke klinische symptomen hebben. Samengevat: Bij de symptomatische patiënt is de eerste diagnostische stap het bepalen van serum IgA-tTG en totaal IgA. Als ttg negatief is bij een normale IgA-concentratie, is het onwaarschijnlijk dat de symptomen van de patiënt worden veroorzaakt door CD. Indien de ttg-spiegel meer dan tienmaal de bovengrens van normaal is, is de kans op coeliakie groot en kan men in eerste instantie proberen om verdere steun voor de diagnose te verkrijgen met aanvullend laboratoriumonderzoek, te weten EMA en HLA-typering. De dunne darm biopten kunnen in de pediatrische populatie achterwege blijven bij kinderen die aan de volgende 3 voorwaarden voldoen waarbij 4 ter ondersteuning wordt geadviseerd: (Husby 2012) 1. CD passende klachten of laboratorium afwijkingen (leverenzym afwijkingen, ijzergebreksanemie) 2. Sterk verhoogde titer van ttg > 10x upper limit of normal (ULN) 3. Positieve EMA-test in tweede bloedafname 4. Een met CD geassocieerd HLA-type In alle andere gevallen zijn dunne darm biopten nodig om de diagnose te stellen, dit geldt dus ook in de groep kinderen met T1DM. Bij de 'asymptomatische' patiënt is de eerste diagnostische stap de HLA typering op DQ2/DQ8, omdat bij afwezigheid van DQ2 en DQ8 de kans dat CD ontstaat, verwaarloosbaar klein is. De enige manier om in deze groep tot een definitieve diagnose CD te komen, is om na een positieve HLA typering en een verhoogde ttg of EMA titer een dunne darm biopsie te verrichten waarbij een afwijkend biopt wordt gevonden. Wel moet goed gezocht worden naar symptomen zowel anamnestisch als in laboratorium onderzoek waarbij geadviseerd wordt leverenzymen en ijzerstatus mee te nemen. 4

5 Maar let op: In de praktijk van de kinderarts die kinderen met T1DM behandelt, is het gebruikelijk om, in lijn met de ISPAD guidelines, kinderen te screenen d.m.v. antistoffen, ook als ze geen klinische klachten hebben. Daarmee wordt in feite het primaire diagnostische instrument ingezet dat volgens de ESPGHAN richtlijnen hoort bij symptomatische kinderen. Dit leidt dan ook tot praktische dilemma's waarop later wordt ingegaan. Behandeling van vastgestelde CD bij kinderen met T1DM De doelstelling voor de behandeling van CD bij patiënten met T1DM is: 1. Verbetering van de gastro-intestinale klachten 2. Verbetering van de glucose regulatie 3. Het optimaliseren van de groei, kalkhoudendheid van het skelet en de algemene gezondheid- en voedingstoestand; 4. Het voorkomen van complicaties van de coeliakie op lange termijn. Wanneer de diagnose CD gesteld wordt bij een kind met T1DM, wordt geadviseerd te starten met een glutenvrij dieet. Dit wordt gedaan na een uitgebreid gesprek over de implicaties van de behandeling en met een verwijzing naar de diëtiste voor begeleiding. Het belangrijkste dilemma is dat het bewijs om CD bij T1DM patiënten zonder gastro intestinale klachten te behandelen erg zwak is. De resultaten in de literatuur lopen uit een van beneficial in general (Volta, Tovoli, Caio, 2011), tot not beneficial at all (NIH Consensus Development Conference on Celiac Disease 2004, Pediatric Diabetes 2012) tot limited beneficial alleen voor groei in het gewicht en verbetering van de ontwikkeling van de botdichtheid. (Artz, Warren-Ulanch, Becker, D, Greenspan, S & Freemark 2008). Bovendien is het moeilijk het dieet vol te houden, het is duur (Shamir 2006) en het kan negatieve bijeffecten hebben wat betreft de voedingswaarde (Hopman 2006). Dit dilemma is ook terug te zien in de internationale diabetes richtlijnen (o.a.ndf Zorgstandaard Diabetes, ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium, ADA, & Sud, Marcon, Assor, Palmert, Daneman&Mahmud 2010). Complicaties van coeliakie Complicaties van onbehandelde CD zijn, o.a., ijzergebreksanemie, groeiretardatie, verminderde botdichtheid, epilepsie, neuropsychiatrische ziekten, late menarche, fertiliteitsproblemen, vroege menopauze, miskramen, laag geboortegewicht en (gastrointestinale) maligniteiten. (CBO richtlijn Coeliakie en Dermatitis Herpetiformis, 2008). Deze complicaties zijn met name waargenomen in de groep patiënten met gastro-intestinale verschijnselen. De meeste gevreesde complicatie van CD betreft maligniteiten. De meest bekende associatie is die met non-hodgkin lymfoom (NHL) en dan met name met het zeer zeldzame enteropatisch geassocieerd T-cell lymfoom (EATL). De jaarlijkse incidentie in de Westerse landen is per miljoen inwoners. In een recente meta-analyse was er een 4-voudig verhoogde kans op NHL en varieerde het EATL tussen 6 en 200. (Kane, Newton, Roman, 2011). EATL lijkt alleen op te treden bij volwassen symptomatische CD patiënten. (Mearin, Catassi, Brousse, Brand, Collin, Fabiani et all, 2006). Een kanttekening bij deze cijfers is dat onderzoeken met betrekking tot maligniteiten bij CD niet altijd even consistent zijn, onderzoekerbias is een van de meest voorkomende confounding factors. 5

6 Over de complicaties bij CD zonder (gastro-intestinale) symptomen, is nog vrij weinig bekend. De associatie tussen CD en een verminderde botdichtheid wordt bij kinderen ook gevonden, zowel bij symptomatisch als asymptomatische kinderen. (Turner, J, Pellerin, G & Mager, 2009). Er zijn slechts enkele studies waarbij gekeken is naar CD in T1DM kinderen; 2 studies lieten een lagere botdichtheid zien, de laatste geen verschil. (Artz, Warren-Ulanch, Becker, Greenspan &Freemark, 2008, Diniz-Santos, Brandao, Adan, Moreira, Vicente & Silva, 2008, Simmons, Klingensmith, McFann, et all, 2007). Lange termijn mortaliteitsrisico s voor patiënten met ongediagnosticeerde (en dus onbehandelde) CD blijken uit diverse epidemiologische studies verhoogd. (Rubio-Tapia, Kyle, Kaplan et all, 2009). Dit verhoogde mortaliteitsrisico was gerelateerd aan maligniteiten of cardiovasculaire ziekte. Recent bleken er meer diabetes gerelateerde complicaties aanwezig in een groep volwassenen met T1DM die nog niet eerder gediagnosticeerd waren met CD. In deze case-control studie bleek er in deze groep een hogere prevalentie van retinopathie, nefropathie en een slechtere metabole controle. Na een jaar glutenvrij dieet verbeterde vooral het lipiden profiel. (Leeds, Hopper, Hadjivassiloiou, Tesfaye, & Sanders, 2011). Latere studies lieten dit verband niet meer zien. Screening op CD bij kinderen met T1DM. Vanwege de verhoogde prevalentie van CD bij T1DM wordt volgens de internationale ISPAD guideline de eerste 5 jaar jaarlijks en daarna 2 jaarlijks gescreend op CD specifieke antistoffen. In Nederland gebeurt dit door het serum IgA-tTG te controleren. Het totaal IgA wordt eenmalig bepaald om een IgA deficiëntie uit te sluiten. Let wel: hiermee wordt een andere diagnostische strategie aangehouden dan in de ESPGHAN documenten wordt geadviseerd (zie eerder). Het is onbekend tot hoe lang na diagnosestelling T1DM screenen nog zinvol is. De meeste kinderen met T1DM ontwikkelen CD voor of binnen 5 jaar na debuut T1DM ((Pham-Short, Donaghue, Ambler, Chan, &Craig, 2012). Bij de screening worden zowel kinderen opgespoord die bij navragen gastro-enterologische klachten hebben, alleen een matige diabetes regulatie en/of hypoglykemieën hebben als kinderen zonder enige klachten. Onafhankelijk van de klachten kunnen histologische afwijkingen in de dunne darm gevonden worden passend bij CD. De vraag is hoe om te gaan met deze groep tav behandeling; zie verder bij dilemma s. DEEL 2: Dilemma's bij kinderen met T1DM A. Diagnostische dilemma's A1] Soms zijn er bij niet-symptomatische kinderen bij de diagnose T1DM of bij screening verhoogde ttg titers die later weer verdwijnen. (transiënte verhoging van CD specifieke antistoffen) Dat is o.a geobserveerd in een studie uit Israel, waar bij 6,5% van kinderen met T1DM positieve titers werden vastgesteld; in ruim 1/3 van de gevallen normaliseerde dit spontaan zonder glutenvrij dieet (Waisbourd-Zinman,2012). In deze studie was in de groep met een transiënte stijging de titer geen één keer > 3 ULN. 6

7 Een praktisch advies is om bij asymptomatische kinderen met positieve ttg titers tussen 3-10 ULN deze bepaling na 6 maanden te herhalen. Aangevuld met onderzoek gericht op malabsorptie, ferritine, leverenzymen en groei- en gewichtsverloop. Bij onverdachte kliniek en daling van antistoftiters kan worden afgewacht met jaarlijkse titerbepaling van ttg. A2] Is er een plaats voor de HLA DQ2 en DQ8 als screening bij diagnose type I diabetes? 40% van de algemene populatie in Nederland is HLA-DQ2 of -DQ8 positief, en in de groep kinderen met T1DM is dit nog hoger. Dus is de kans op een negatieve bevinding zeer laag. Dat maakt dat screening door middel van HLA typering in Nederland niet veel oplevert en op dit moment niet kosten effectief is (J.Elias et al,2014) A3) Is HLA DQ2 en DQ8 typering bij sterk verhoogde ttg titers noodzakelijk voor afname van een biopt bij asymptomatische patiënten? De vraag is of bij een asymptomatische patiënt met substantieel verhoogde titers ttg, het wel zinvol is om als eerste stap HLA typering te doen; dit mede vanuit financieel oogpunt. De kans op een negatief HLA bij substantieel verhoogde titers is namelijk uiterst klein. Een EMA (als positief) zou dan direct gevolgd worden door een biopt zonder tussenkomst van HLA typering. A4) Tot welke leeftijd moeten we kinderen met T1DM screenen op CD? Het advies van de ISPAD is controle ieder jaar gedurende 1 e vijf jaar na diagnose en daarna iedere 2 jaar. De vraag is tot welke leeftijd dit zinvol is. B Behandeldilemma's B1] Moeten we kinderen met T1DM en een door biopt bewezen CD zonder gastroenterologische klachten behandelen? In aanwezigheid van een anatomisch substraat voor malabsorptie (nl vlokatrofie) is behandelen gewenst. Dit moet plaatsvinden na een informed consent gesprek over de twijfels en onduidelijkheden in de literatuur. Als je niet behandelt dient nauwkeurig en regelmatig onderzoek plaats te vinden naar consequenties van malabsorptie (late gevolgen als fertiliteits problematiek en verminderde botdichtheid hebben later veel consequenties). B2)Moeten we verschil maken in de behandeling van kinderen met T1DM en een door biopt bewezen CD met een slechte diabetesregulatie en/of hypoglykemieën en kinderen zonder überhaupt klachten? Bij kinderen met slechte diabetesregulatie verwacht je een meer duidelijk effect van dieet dan in de niet-symptomatische groep. In principe gelden dezelfde overwegingen zoals hierboven onder A] genoemd. DEEL 3: Toekomstige gebieden voor nader onderzoek Diabetes is gekozen tot 1 van de 5 belangrijkste kennishiaten binnen de NVK. Initiatieven worden ondernomen om de vraagstelling over nut en noodzaak van een glutenvrij dieet bij 7

8 kinderen met T1DM en vastgestelde CD in prospectief gerandomiseerd onderzoek te evalueren. DEEL 4: Tips voor de dagelijkse praktijk Geen screening met HLA typering bij kinderen met T1DM Bij hoge ttga en gastro-intestinale symptomen, richtlijn ESPGHAN volgen Bij een asymptomatische patiënt moet goed gezocht worden naar gastro-intestinale symptomen zowel anamnestisch als in laboratorium onderzoek Bij hoge ttga en geen symptomen, TTGA na 6 maanden herhalen. Bij persisteren hoge ttga, dunnedarmbiopten nemen. In afwachting van eerder genoemde studie is het advies alle kinderen met T1DM en bewezen coeliakie te behandelen. Zie ook figuur 3. Samenvatting diagnostische stappen. 8

9 Figuur 1. Bijlagen: figuren 1 en 2 uit ESPGHAN richtlijn, figuur 3: samenvatting diagnostische stappen 9

10 Figuur 2 10

11 Figuur 3: samenvatting diagnostische stappen T1DM. 11

12 Literatuur Abid N, McGlone O, Cardwell C, McCallion W, Carson D. (2011). Clinical and metabolic effects of gluten free diet in children with type 1 diabetes and coeliac disease. Pediatric Diabetes. 12(4 Pt 1): Artz, E, Warren-Ulanch, J, Becker, D, Greenspan, S &Freemark, M. (2008). Seropositivity to celiac antigens in asymptomatic children with type 1 diabetes mellitus: association with weight, height, and bone mineralization. Pediatric Diabetes. 9 (4), CBO richtlijn Coeliakie en Dermatitis Herpetiformis Cerutti F et all. (2004). Younger age at onset and sex predict celiac disease in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes care. 27 (6), Concannon P, Rich SS, Nepom GT. (2009). Genetics of type 1A diabetes. N Engl J Med. 16;360(16): Csizmadia, C.G., Mearin, M.L., von Blomberg, B.M., Brand, R&Verloove-vanhorick, S.P. (1999). An iceberg of childhood coeliac disease in the Netherlands. Lancet. 6, 353, (9155), Diniz-Santos, D.R., Brandao, F, Adan, L, Moreira, A, Vicente, E,J, Silva, L,R. (2008). Bone mineralization in young patients with type 1 diabetes mellitus and screening identified evidence of celiac disease. Digestive Diseases and Sciences. 53 (5), Edling L, Rathsman S, Eriksson S, Bohr J (2012). Celiac diseases and giardiasis: a case report. Eur J Gastroenterol Hepatol. 24(8): 984-7) Giersiepen, K, Lelgemann, M, Stuhldreher, N, Ronfani, L, Husby, S & Korponay-Szabo, I.R. (2012). Accuracyof diagnostic antibody-tests for coeliac disease in children: summary of an evidence report. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 54 (2), Guandalini, S, Ventura, A, Ansaldi, N, Giunta, A.M., Greco, L, Lazzari R,Mastella, G & Rubino A. (1989) Diagnosis of coeliac disease: time for a change? Archives of disease in childhood. 64, (9), 1320 Hansen, D, Brock-Jacobsen, B, Lund, E, Bjorn, C, Hansen, L.P., Nielsen C, et all. (2006). Clinical benefit of gluten-free diet in type 1 diabetic children with screening-detected celiac disease: a population-based screening study with 2 years follow-up. Diabetes Care. 29, Hojsak I et al, J Ped Endocr Metab ; 2013; 26(11-12) : concomitant autoantibodies in newly diagnosed diabetic children with transient celiac serology or proven celiac disease Hoorweg-Nijman, JJ, Elias J, Balemans WA. (2013) Distribution and relevance of HLA-DQ genotyping for the occurrence of celiac disease in children with type 1 diabetes. Pediatric Diabetes 14 (suppl.18):129 Holmes, GK. (2002). Screening for coeliac disease in type 1 diabetes. Archives of Disease in Childhood. 87,

13 Hopman EG, le Cessie S, von Blomberg BM, Mearin ML. (2006). Nutritional management of the gluten-free diet in young people with celiac disease in The Netherlands. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 43(1): Husby, S,Koletzko, S, Korponay-Szabó I.R., Mearin, M.L., Phillips, A, Shamir, R, Troncone, R, Giersiepen, K, Branski, D, Catassi, C, Lelgeman, M, Mäki, M, Ribes-Koninckx, C, Ventura, A, Zimmer, K.P. (2012). ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis; ESPGHAN Gastroenterology Committee; European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition Guidelines for the Diagnosis of Coeliac Disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 54 (1), Ispad Clinical Practice Consensus Guidelines (2014) Kane, E.V., Newton, R, Roman, E. (2011). Non-Hodgkin lymphoma and gluten-sensitive enteropathy: estimate of risk using meta-analyses. Cancer causes control. 22 (10), Kordonouri O, Maguire AM, Knip M, Schober E, Lorini R, Holl RW, Donaghue KC.(2009) Other complications and associated conditions with diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes. 10 Suppl 12: Lang-Muritano, M, Molinari, L, Dommann-Sherrer C, Schueler G &Schoenle E.J. (2002). Incidence of enteropathy-associated T-cell lymphoma in celiac disease: implications for children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatric Diabetes. 3 (1), Leeds, J.S., Hopper, A.D, Hadjivassiloiou, M, Tesfaye, S, Sanders, D.S. (2011). High prevalence of microvasculair complications in adult with type 1 diabetes and newly diagnosed celiac disease. Diabetes care. 34, Mearin ML (2007) Celiac disease among children and adolescents.curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 37(3): Mearin, M.L., Catassi, C, Brouss, N, Brand, R, Collin, P, Fabiani, E, Schweizer, J.J., Abuzakouk, M, Szajewska, H, Hallert, C, FarreMasip, C & Holmes, G.K. (2006). European multi-centre study on coeliac disease and non-hodgkin lymphoma. European journal of gastroenterology & hepatology. 18 (2), Meeuwisse, G.W. (1970) Diagnostic criteria in coeliac disease. Actapaediatrica Scandinavica.59, NDF Zorgstandaard Diabetes NIH consensus development conference on celiac disease. (2004). NIH State-of-the-Science Conference. 21 (1) Pham-Short, A, Donaghue, K.C., Ambler, G, Chan, A.K. * Craig, M.E. (2012). Coeliac disease in type 1 diabetes from 1990 to 2009: higher incidence in young children after longer diabetes duration. Diabetic Medicine. 29, e286-e289. Rubio-Tapia, A, Kyle, R.A, Kaplan, E.L et all. (2009). Increased prevalence and mortalityindiagnosed celiac disease. Gastroenterology 137 (1), Simmons, J.H., Klingensmith, G.J., McFann, K. et all. (2007). Impact of celiac autoimmunity on children with type 1 diabetes. Journal of Pediatrics. 150 (5), Simmons JH, Klingensmith GJ, McFann K, Rewers M, Ide LM, Taki I, Liu E, Hoffenberg EJ. (2011) Celiac autoimmunity in children with type 1 diabetes: a two-year follow-up. Journal of Pediatrics. 158(2): Stevens, L, Rashid, M. (2008). Gluten-free and regular foods: a cost comparison. Canadian Journal of Dietetic Practice and d Research. 69 (3),

14 Sud, S, Marcon, M, Assor, E, Palmert, M.R., Daneman, D & Mahmud, F.H. (2010). Celiac Disease and Pediatric Type 1 diabetes: Diagnostic and Treatment Dilemmas. International Journal of Pediatric Endocrinology Sun S, Puttha R, Ghezaiel S, Skae M, Cooper C, Amin R. (2009). The effect of biopsypositive silent coeliac disease and treatment with a gluten-free diet on growth and glycaemic control in children with Type 1 diabetes. North West England Paediatric Diabetes Network. Diabetes Medicine 26(12): Thorsby E, Rønningen K.S. (1993). Particular HLA-DQ molecules play a dominant role in determining susceptibility or resistance to type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia. 36(5): Turner, J, Pellerin, G, Mager, D. (2009). Prevalence of metabolic bone disease in children with celiac disease is independent of symptoms at diagnosis. Journal of Pediatric gastroenterology and nutrition. 49 (5), Tursi, A, Brandimarte, G, Giorgetti, G.M. (2003). Prevalence of antitissuetransglutaminase antibodies in different degrees of intestinal damage in celiac disease. Journal of Clinical Gastroenteroly 36 (3), Van den Driessche, A, Eenkhoorn, V, Van Gaal, L& De Block, C. (2009). Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Netherlands Journal of Medicine. 67 (11), Volta, U, Tovoli, F, Caio, G. (2011). Clinical and immunological features of celiac disease in patients with type 1 diabetes mellitus. Expert Review of Gastroenterology and Hepatology. 5 (4), Waisbourd-Zinman, O, Hojsak, I, Rosenbach, Y, Mozer-Glassber Y,, Shalitin, S, Phillip, M. & Shamir, R.(2012). Spontaneous normalization of anti-tissue transglutaminase antibody levels is common in children with type 1 diabetes mellitus. Digestive Diseases and Science 57(5): Walker-Smith, J.A., Guandalini, S, Schmitz, J, Schmerling, D.H.&Visakorpi, J.K. (1990) Revised criteria for the diagnosis of celiacdisease. Report of the working group of the European society for paediatric gastroenterology and nutrition. Archives of disease in childhood. 65,