Uitkomsten van 16 jaar oesofaguschirurgie: lage postoperatieve mortaliteit en verbeterde langetermijnoverleving

Transcriptie

1 Onderzoek Uitkomsten van 16 jaar oesofaguschirurgie: lage postoperatieve mortaliteit en verbeterde langetermijnoverleving Mark van Heijl, J.J.B. (Jan) van Lanschot, Rachel L.G.M. Blom, Jacques J.G.H.M. Bergman, Fiebo J.W. ten Kate, Olivier R.C. Busch, J.B. (Hans) Reitsma, Huug Obertop en Mark I. van Berge Henegouwen Gerelateerd artikel: Ned Tijdschr Geneeskd. 21;154:A1815, A2174 Doel Opzet Methoden Resultaten Conclusie In kaart brengen van trends in patiëntkenmerken en behandeluitkomsten van een groot cohort patiënten dat een oesofagusresectie onderging voor een maligniteit in een tertiair verwijscentrum over een periode van 16 jaar. Retrospectief cohortonderzoek. Wij verrichtten trendanalyse van demografische en klinisch-pathologische kenmerken, complicaties en overleving van patiënten die in de periode een oesofagusresectie ondergingen in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam (AMC). De patiënten werden verdeeld over 3 tijdvakken, met een vergelijkbaar aantal: groep 1 ( ; n = 332), groep 2 ( ; n = 312) en groep 3 (25-28; n=296). In de totale periode werd bij 94 patiënten een oesofagusresectie uitgevoerd. In de eerste twee tijdvakken werd vaker (respec tievelijk 65 en 64%) voor de transhiatale operatieve benadering gekozen, in het laatste vaker (53%) voor een transthoracale resectie. Het percentage microscopisch radicale resecties steeg over de tijdvakken. Ziekenhuismortaliteit bedroeg in de 3 tijdvakken 3,2-3,4%. De 3-jaarsoverleving verbeterde tijdens de 3 tijdvakken (respectievelijk 42%, 48% en 53%; p =,18). In de afgelopen 16 jaar was de ziekenhuismor taliteit van patiënten met een potentieel curabel oesofaguscarcinoom waarvoor een oesofagusresectie werd uitgevoerd in het AMC stabiel laag. Het totale aantal complicaties steeg gedurende deze periodes. De langetermijnoverleving verbeterde tijdens deze periode tot een 3-jaarsoverleving van meer dan 5%. Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Afd: Chirurgie: drs. M. van Heijl, chirurg in opleiding. dr. J.J. van Lanschot (thans: Afd. Chirurgie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam), dr. O.R. Busch, prof.dr. H. Obertop, dr. M.I. van Berge Henegouwen, chirurgen; R.L.G.M. Blom, arts-onderzoeker. Afd: Gastroenterologie: dr. J.J.G.H.M. Bergman, maag-darm-lever-arts. Afd. Pathologie: dr. F.J.W. ten Kate, patholoog. Afdeling Klinische Epidemiologie, Biostatistiek en Bioinformatica: dr. J.B. Reitsma, arts-epidemioloog. Contactpersoon: dr. M.I. van Berge Henegouwen (m.i.vanbergehenegouwen@amc.uva.nl). In de westerse wereld is in de afgelopen decennia de incidentie van het adenocarcinoom van de oesofagus sterk gestegen. 1-3 Een radicale chirurgische resectie biedt de beste kans op curatie. Toch is er na een in opzet curatieve resectie een groot risico op een lokaal of afstandsrecidief, 4-6 en de 5-jaarsoverleving bedraagt zelden meer dan 35%. 7,8 Vanwege de lagere postoperatieve mortaliteit in hoogvolume-ziekenhuizen heeft de Inspectie voor de Gezondheidszorg in 27 besloten slokdarmresecties nog slechts toe te staan in ziekenhuizen waar deze operatie vaker dan 1 keer per jaar wordt uitgevoerd. 9,1 Een recent Nederlands onderzoek liet tevens zien dat naast de ziekenhuismortaliteit ook de langetermijnoverleving in hoogvolumecentra beter was. 11 Er zijn in de afgelopen twee decennia nog enkele andere ontwikkelingen geweest die de langetermijnoverleving potentieel gunstig hebben beïnvloed. Zo werden tumoren gelegen proximaal van de slokdarm-maagovergang voorheen vaak transhiataal geopereerd, maar na bekendmaking van de resultaten van een grote Nederlandse gerandomiseerde trial, die de transhiatale met de transthoracale resectie vergeleek, worden deze tumoren nu voornamelijk transthoracaal benaderd. 8,12 Daarnaast zijn in de afgelopen jaren gunstige resultaten NED TIJDSCHR GENEESKD. 21;154:A1156 1

2 Uitleg Lead time -bias Doordat de tumor eerder wordt ontdekt, lijken de patiënten langer te overleven, hoewel het moment van overlijden niet verandert. beschreven van de toepassing van neoadjuvante chemo(radio)therapie, waardoor deze behandeling steeds liberaler wordt toegepast. 13 Ten slotte werd betere preoperatieve patiëntselectie mogelijk door ontwikkeling van CT-scanners met een hogere resolutie en de toenemende ervaring met endoscopische ultrasonografie. Wat de precieze invloed is van deze ontwikkelingen op de overleving van patiënten met een potentieel curabel oesofaguscarcinoom die worden behandeld in een tertiair verwijscentrum, is onduidelijk. Wij onderzochten wat de invloed van deze ontwikkelingen is geweest. Hiertoe gingen wij in een bestaande database op zoek naar trends in demografische en klinisch-pathologische kenmerken, complicaties en overleving van patiënten die een in opzet curatieve oesofagusresectie ondergingen in het Academisch Medisch Centrum (AMC) te Amsterdam in de periode Patiënten en methoden Patiënten De gegevens van alle patiënten die in de periode januari 1993-december 28 in het AMC een transhiatale of transthoracale oesofagusresectie ondergingen in verband met een carcinoom van de oesofagus, de gastro-oesofageale overgang of de cardia zijn opgenomen in een database. Vanaf 1995 werd standaard uitgebreide preoperatieve stadiëring verricht door middel van endoscopische ultrasonografie (EUS), CT van hals, thorax en abdomen en uitwendige echografie van de hals. In 1993 en 1994 werden CT en EUS alleen op indicatie uitgevoerd, na verrichten van echografie van het abdomen en een thoraxröntgenfoto. Patiënten met een locaal irresectabele tumor of met metastasen op afstand kwamen niet in aanmerking voor een in opzet curatieve resectie. Neoadjuvante therapie Een deel van de patiënten onderging in het kader van wetenschappelijk onderzoek neoadjuvante chemotherapie bestaande uit etoposide (1 mg i.v. gefixeerde dosis op dag 1 en 2; 2 mg/m 2 oraal op dag 3 en 5) en cisplatine (8 mg/m 2 i.v. op dag 1), of neoadjuvante chemo(radio)therapie bestaande uit carboplatine ( area under the curve (AUC): 2 min.mg/ml) en paclitaxel (5 mg/m 2 ) i.v. op dag 1, 8, 15, 22 en 29, in combinatie met uitwendige bestraling (23 fracties van 1,8 Gy). 14,15 a b FIGUUR 1 Schematische weergave van de situatie (a) vóór oesofagusresectie en (b) erna. Op de plaats van de verwijderde oesofagus ligt na de ingreep een buismaag die vanuit het abdomen aan de oesofagusrest in de hals is geanastomoseerd. De lymfklieren die de oesofagus draineren, zijn verwijderd. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 21;154:A1156

3 Operatietechniek De ingreep werd verricht door of onder directe supervisie van een chirurg met uitgebreide ervaring in de oesofaguschirurgie (J.J.B.v.L., O.R.C.B., H.O., M.I.v.B.H.). Ter illustratie wordt in figuur 1 de situatie vóór en na oesofagusresectie weergegeven. Transhiatale oesofagusresectie Bij een transhiatale resectie werd de oesofagus via laparotomie vrijgeprepareerd onder direct zicht, via de verwijde hiatus van het diafragma tot aan de V. pulmonalis inferior. De tumor met de aangrenzende lymfeklieren werden en bloc verwijderd. Paracardiale klieren, de klieren bij de kleine curvatuur, bij de A. gastrica sinistra, de truncus coeliacus, de A. hepatica communis en de A. lienalis werden verwijderd waarna een 3 cm wijde buismaag werd gecreëerd. Via een rechtszijdige benadering werd in de hals het cervicale deel van de oesofagus doorgenomen en vervolgens werd vanuit de hals de intrathoracale oesofagus blind gereseceerd tot de V. pulmonalis inferior met behulp van een venestripper. De buismaag werd naar proximaal getrokken en werd in de hals geanastomoseerd aan het resterende uiteinde van het proximale deel van de oesofagus. Transthoracale oesofagusresectie De eerste stap bij een transthoracale resectie met uitgebreide lymfadenectomie en bloc, was een rechter posterolaterale thoracotomie. De ductus thoracicus, de V. azygos, de ipsilaterale pleura inclusief het perioesofageale weefsel in het mediastinum, werden en bloc verwijderd. Het preparaat bevatte de onderste en middelste mediastinale klieren, de subcarinale en rechter paratracheale klieren. De klie- TABEL 1 Demografische en klinisch-pathologische kenmerken van 94 patiënten met oesofaguscarcinoom die een in opzet curatieve oesofagusresectie ondergingen, onderverdeeld naar het moment van operatie in 3 tijdvakken patiënten (n = 332) (n = 312) (n = 296) p* ; n (%) 249 (75) 237 (76) 225 (76),94 leeftijd; mediaan (interkwartielrange) 64 (56-71) 64 (56-71) 64 (57-7),7 leeftijd > 75 jaar, n (%) 37 (11) 28 (8,9) 36 (12),54 BMI; mediaan (interkwartielrange) 24 (22-27) 25 (22-27) 26 (23-28) <,1 BMI > 25; n (%) 149 (45) 137 (44) (171/277) (62) <,1 ASA-classificatie; n (%),14 I (74/33) (22) (46/311)(15) (6/286) (21) II (57/33) (57) (2/311) (64) (169/286) (59) III (68/33) (21) 21/311) (21) (57/286) (2) voorgeschiedenis; n (%) cardiovasculaire (9/252) (36) 125 (4) 16 (36),46 diabetes mellitus 15 (4,5) 24 (7,7) 29 (9,8),36 COPD 33 (9,9) 39 (13) 32 (11),58 neoadjuvante therapie; n (%) chemotherapie 3 (9,) 5 (16) 8 (2,7) <,1 chemoradiotherapie (,) 27 (8,7) 73 (25) <,1 locatie tumor; n (%),39 proximale oesofagus (5/311) (1,6) (5/311) (1,6) 1 (,3) mid-oesofagus (55/311) (18) (46/311) (15) 56 (19) distale oesofagus (181/311) (58) (197/311) (63) 169 (57) GOJ/cardia (7/311) (22) (63/311) (2) 7 (24) klinisch T-stadium; n (%),25 T1 (28/241) (11,6) (2/32) (6,6) 22 (7,8) T2 (42/241) (17,4) (51/32)(16,9) 43 (15,3) T3 (167/241) (69,3) (227/32) (75,2) 215 (76,5) T4 (4/241) (1,7) (4/32) (1,3) 1 (,4) klinisch N-stadium; n (%),1 N (121/241) (5) (114/38) (37) (99/288) (34,4) N1 (121/241) (5) (194/38) (63) (189/288)(65,6) IQR = interkwartielrange; BMI = body mass index ; ASA = American Society of Anesthesiologists; COPD = chronisch onstructieve longziekte; GOJ = gastro-oesofageale overgang. * Waarde van p bij trendanalyse over de 3 tijdsperioden; significante waarden rood. Bij een deel van de patiënten was de behandeling gecombineerd met hyperthermie. NED TIJDSCHR GENEESKD. 21;154:A1156 3

4 TABEL 2 Type resectie, type reconstructie, operatieduur, peroperatief bloedverlies, histopathologische diagnose, tumorstadiëring en radicaliteit bij 94 patiënten met een oesofaguscarcinoom die een in opzet curatieve oesofagusresectie ondergingen, onderverdeeld naar het moment van operatie in drie tijdvakken (n = 332) (n = 312) (n = 296) p* operatieve benadering; n (%) <,1 transthoracaal 115(35) 113 (36) 157 (53) transhiataal 217 (65) 199 (64) 139 (47) reconstructie; n (%) <,1 buismaag 315 (95) 37 (98) 295 (99,)7 coloninterponaat 17 (5,1) 5 (1,6) 1 (,3) operatieduur in uren; mediaan (IQR) transthoracaal 4, (3,5-4,5) 4,7 (4,-5,2) 4,3 (3,8-4,9) <,1 transhiataal 6,5 (5,8-7,3) 6,8 (6,1-7,5) 6,3 (5,4-7,) <,1 bloedverlies in ml; mediaan (IQR) transthoracaal 1 (6-15) 14 ( ) 8 (5-13) <,1 transhiataal 15 (1-22) 17 (11-225) 1 (7-16) <,1 histologische uitslag; n (%),4 adenocarcinoom 219 (66) 216 (69) 228 (77) plaveiselcelcarcinoom 13 (31) 86 (28) 62 (21) overig 1 (3,) 1 (3,2) 6 (2,) pathologisch T-stadium; n (%) <,1 T1 (5/329) (15) 45 (14) (49/294) (17) T2 (33/329) (1) 44 (14) (43/294) (15) T3 (235/329) (71) 29 (67) (176/294) (6) T4 (11/329) (3,4) 3 (1,) (7/294) (2,3) T: complete regressie na chemo(radio)therapie (,) 11 (3,5) (19/294) (6,5) pathologisch N-stadium; n (%),54 N (12/33) (36) 123 (39) (119/294) (4) N1 (21/33) (64) 189 (61) (175/294) (6) histologische radicaliteit; n (%),11 R (265/315) (84) 261 (84) (269/295) (91) R1 (5/315) (16) 51 (16) (26/295) (8,8) IQR = interkwartielrange. * Waarde van p bij trendanalyse over de 3 tijdsperioden; significante waarden rood. Exclusief coloninterposities. R = microscopisch radicale resectie; R1 = microscopisch irradicale resectie. ren in het aortopulmonale venster werden separaat verwijderd. De abdominale lymfadenectomie was identiek aan die bij de transhiatale resectie, evenals de buismaagreconstructie. Keuze van benadering In de periode werden de proximaal van de carina gelokaliseerde tumoren in principe transthoracaal benaderd. Patiënten met een slokdarmtumor distaal van de carina, of met een tumor ter plaatse van de gastro-oesofageale overgang of cardia konden deelnemen aan een gerandomiseerd onderzoek waarbij de transhiatale en transthoracale procedure werden vergeleken. 8 Op basis van de uitslag van dit onderzoek werd daarna voor de slokdarmtumoren veelal gekozen voor een transthoracale procedure. Anastomose De oesofagogastrostomie werd aangelegd in de hals, zonder cervicale lymfadenectomie. De anastomose werd doorgaans middels een voortlopende end to end - of end to side -hechttechniek (naar voorkeur van de chirurg) verricht of er werd gebruik gemaakt van een circulaire niet( stapler )-techniek (zie figuur 1). Wanneer een slikfoto met oraal contrast 1 week na de operatie geen lekkage liet zien, werd het dieet stapsgewijs uitgebreid, onder begeleiding van de diëtist. Postoperatief beloop en follow-up Postoperatieve complicaties werden bijgehouden, evenals opnameduur en ziekenhuismortaliteit. Alle patiënten werden na ontslag poliklinisch gecontroleerd met intervallen van 3-4 maanden tijdens de eerste 2 jaar en elke 6 maanden in de 3 jaar daarna. Van patiënten die elders poliklinisch werden vervolgd, werd de overleving via telefonisch overleg met de huisarts alsnog achterhaald. De laatste controle op overleving werd uitgevoerd in mei NED TIJDSCHR GENEESKD. 21;154:A1156

5 TABEL 3 Postoperatieve complicaties en ziekenhuissterfte bij 94 patiënten met een oesofaguscarcinoom die een in opzet curatieve oesofagusresectie ondergingen, onderverdeeld naar het moment van operatie in drie tijdvakken postoperatief beloop (n = 332) (n = 312) (n = 296) opnameduur in dagen; mediaan (IQR) 17 (14-24) 16 (13-25) 15 (12-23),4 IC-opname in dagen; mediaan (IQR) 3 (2-7) 2 (1-4) 1 (1-3) <,1 complicaties; n (%) totaal 15 (62) 215 (69) 29 (71),5 pulmonale 132 (4) 113 (36) 88 (3),3 naadlekkage subklinische (16/331) (4,8) 19 (6,1) 45 (15) <,1 klinische (28/331) (8,5) 3 (9,6) 45 (15),2 stembandparese (34/33) (1) 38 (12) 26 (8,8),39 chyluslekkage 9 (2,7) 19 (6,1) 23 (7,8),2 wondinfectie (5/33) (1,5) 11 (3,5) 1 (3,4),22 ziekenhuissterfte 11 (3,3) 1 (3,2) 1 (3,4),99 p* IQR = interkwartielrange. * Waarde van p bij trendanalyse over de 3 tijdsperioden; significante waarden rood. Pneumonie, atelectase, pleura-empyeem. Alleen radiologisch aangetoond. Statistische analyse Patiënten werden verdeeld in 3 groepen met ongeveer gelijke aantallen, afhankelijk van het moment van operatie (zie verder). De keuze werd niet gemaakt op basis van ontwikkelingen in de tijd die mogelijk van invloed kunnen zijn geweest op het behandelresultaat. Verschillen tussen 2 groepen werden getest met de U-toets van Mann en Whitney voor continue data. Verschillen tussen 3 of meer groepen werden getoetst met de toets van Kruskal en Wallis. Om proporties te vergelijken werd gebruik gemaakt van de χ 2 -toets of de exacte toets van Fisher. Overlevingscurves werden gemaakt met de methode van Kaplan en Meier. Tenslotte werd univariate cox-regressieanalyse gebruikt om verbanden tussen de verschillende variabelen en overleving te identificeren. Wij kozen voor een tweezijdige p-waarde <,5 als teken van statistische significantie van bevindingen. Resultaten In de periode werden 94 patiënten met een oesofaguscarcinoom in opzet curatief geopereerd in het AMC. Patiënten werden verdeeld afhankelijk van het moment van operatie: groep 1 ( ; n = 332), groep 2 ( ; n = 312) en groep 3 (25-28; n = 296). In tabel 1 zijn de patiëntkenmerken van deze 3 groepen weergegeven. Hieruit blijkt dat de mediane BMI (respectievelijk 24, 25 en 26 kg/m 2 ) en de proportie patiënten met een BMI > 25 kg/m 2 (respectievelijk 45, 44 en 62%) hoger waren in het recentste tijdvak dan in de eerdere tijdvakken. In tabel 2 is zichtbaar dat in het eerste en tweede tijdvak meer voor de transhiatale operatieve benadering werd gekozen (respectievelijk 65, 64 en 47%), terwijl in het laatste tijdvak vaker een transthoracale oesofaguscardiaresectie (respectievelijk 35, 36 en 53%) werd verricht. In het onderste deel van tabel 2 is een toename in de tijd zichtbaar van de proportie patiënten met een adenocarcinoom (respectievelijk 66, 69 en 77%) ten opzichte van de proportie patiënten met een plaveiselcelcarcinoom (respectievelijk 31, 28, en 21%). Het aantal patiënten met een pathologisch tumorstadium T2 steeg licht gedurende deze periode (respectievelijk 1, 14 en 15%), terwijl het aantal patiënten met een T3-tumor daalde (respectievelijk 71, 67 en 6%). Daarbij ontstond er door toepassing van neoadjuvante chemo(radio)therapie ook een groep met complete regressie waarbij geen tumor meer was terug te vinden in het resectiepreparaat (respectievelijk %, 3,5% en 6,5%). Verder was er een stijging zichtbaar in het aantal microscopisch radicale resecties (respectievelijk 84, 84 en 91%). In tabel 3 zijn de postoperatieve complicaties en de ziekenhuissterfte weergegeven. Zowel de totale opnameduur (respectievelijk 17, 16 en 15 dagen) als de opnameduur op de intensivecareafdeling (respectievelijk 3, 2 en 1 dagen) zijn gedaald over de periode van 16 jaar. Het totaal aantal complicaties nam toe in de drie tijdvakken (respectievelijk 62, 69 en 72%), terwijl de ziekenhuismortaliteit (respectievelijk 3,3%, 3,2% en 3,4%) gelijk bleef. De langetermijnoverleving verbeterde over de afgelopen 16 jaar met de beste overleving in de groep patiënten die het recentst geopereerd werd (p =,18). In de eerste groep NED TIJDSCHR GENEESKD. 21;154:A1156 5

6 1 1 overleving in % overleving in % 75 5 A P O tijd in jaren tijd in jaren patiënten at risk groep groep groep patiënten at risk adenoc. 663 plaveisel 251 overig patiënten overleden en gecensureerd groep 1 groep 2 groep 3 1 (2) 75 (1) 62 (45) 159 (2) 134 (1) 112 (91) 194 (2) 161 (2) 139 (118) patiënten overleden en gecensureerd adenoc. plaveisel overig 159 (4) 68 (7) 1 (1) 287 (67) 19 (19) 12 (1) 345 (91) 139 (23) 15 (1) FIGUUR 2 Overlevingscurve volgens Kaplan en Meier van 94 patiënten met een oesofaguscarcinoom die een in opzet curatieve oesofagusresectie ondergingen, verdeeld over (a) drie tijdvakken (groep 1: , groep 2: , groep 3: 25-28) en (b) naar histologisch type: (A) adenocarcinoom, (P) plaveiselcelcarcinoom en (O) overige tumoren. was de 3-jaarsoverleving 42%, in de tweede groep 48% en in de derde groep 53% (figuur 2). De overleving hing niet significant samen met het histologisch type van de tumor (zie figuur 2b; p =,55).Bij cox-regressieanalyse was er een verband tussen neoadjuvante chemo(radio)therapie, pathologisch T-stadium, pathologisch N-stadium, radicaliteit van de operatie, het tijdvak waarin de patiënt werd geopereerd en overleving (tabel 4). Beschouwing Dit onderzoek toont de ontwikkelingen in de demografische en klinisch-pathologische kenmerken, complicaties en overleving van patiënten die een in opzet curatieve oesofagusresectie ondergingen in het AMC in de periode Hierbij werden de patiënten in min of meer gelijke groepen verdeeld over 3 tijdvakken. Gedurende deze tijdvakken steeg de 3-jaarsoverleving van 42% in het eerste tijdvak tot 53% in het recentste tijdvak, waarmee dit percentage ruim boven de beschreven 3-jaarsoverleving in 2 meta-analyses ligt (respectievelijk 33% en 26%). 13,16 De 5-jaarsoverleving van patiënten met een potentieel curabel oesofaguscarcinoom die een oesofagusresectie ondergingen, wordt in recente literatuur gerapporteerd als 31-42%. 17,18 Er is een aantal mogelijke verklaringen voor deze positieve ontwikkeling. Verbetering van de kwaliteit van de stadiëringsmodaliteiten, met name EUS en spiraal-ct, in de bestudeerde periode heeft waarschijnlijk bijgedragen tot een betere selectie van patiënten. Het gestegen aantal microscopisch radicale R-resecties ondersteunt deze gedachte; dit percentage was 91% in de recentste periode. Een andere mogelijke oorzaak voor het gestegen aantal R-resecties zou de ruimere toepassing van de transthoracale benadering kunnen zijn, waarbij een uitgebreidere resectie plaatsvindt. De ruimere toepassing van de transthoracale resectie werd veroorzaakt door bekendmaking van de overleving op middellange termijn van de Nederlandse zogenaamde HIVEX-trial, een gerandomiseerde trial die de transhiatale en transthoracale resectie vergeleek en een trend naar betere overleving liet zien voor patiënten die een transthoracale resectie hadden ondergaan. 8 Hierna werden patiënten met een distaal oesofaguscarcinoom (dat is: boven de gastro-oesofageale over- 6 NED TIJDSCHR GENEESKD. 21;154:A1156

7 TABEL 4 Factoren samenhangend met overleven bij 94 patiënten die een in opzet curatieve oesofagusresectie ondergingen; univariate cox-regressieanalyse (significante uitkomsten rood) risicofactor hazardratio (95%-BI) p geslacht: vs. 1,2 (,96-1,5),1 leeftijd > 75 jaar 1,11 (,83-1,48),5 BMI > 25 kg/m2,86 (,71-1,5),13 ASA-classificatie II vs. I,92 (,72-1,17),49 III vs. I 1,21 (,91-1,61),18 voorgeschiedenis cardiovasculaire 1,3 (,84-1,26),77 diabetes mellitus,92 (,64-1,33),67 COPD 1,23 (,93-1,62),14 neoadjuvante therapie chemotherapie 1,24 (,93-1,66),15 chemoradiotherapie,68 (,48-,95),2 transthoracaal vs. transhiataal 1,8 (,9-1,3),42 plaveiselcel- vs. adenocarcinoom 1,9 (,89-1,34),42 pathologisch T-stadium T2 vs. T1 1,18 (,75-1,88),48 T3 vs. T1 3,2 (2,15-4,24) <,1 T4 vs. T1 8,82 (5,5-15,39) <,1 T complete regressie* vs. T1 1,1 (,92-1,12),81 pathologisch N-stadium N1 vs. N 3,47 (2,76-4,36) <,1 radicaliteit: R1 vs. R 2,8 (1,65-2,61) <,1 tijdvak vs ,77 (,61-,97), vs ,61 (,46-,81) <,1 ASA = American Society of Anesthesiologists. *Na chemo(radio)therapie R = microscopisch radicale resectie; R1 = microscopisch irradicale resectie. gang) voornamelijk transthoracaal geopereerd. In een recenter gepubliceerde studie worden de langetermijnresultaten van deze trial gepresenteerd, welke een absoluut voordeel in overleving van 14% laat zien voor patiënten met een tumor boven de gastro-oesofageale overgang die transthoracaal werden geopereerd. 19 Dit verschil was statistisch niet significant, maar werd wel als klinisch relevant beschouwd. In de Nederlandse richtlijn voor behandeling van het oesofaguscarcinoom wordt ook een lichte voorkeur uitgesproken voor een transthoracale resectie bij distale oesofaguscarcinomen. 12 Het lijkt onwaarschijnlijk dat de positieve ontwikkeling in langetermijnoverleving een gevolg is van zogenaamde lead time -bias (zie uitlegkader), aangezien er juist een toename van het aandeel patiënten met een klinisch N1-stadium werd gezien (zie tabel 1); tumoren werden dus niet in een vroeger stadium gediagnosticeerd. In het klinisch T-stadium werden geen grote verschuivingen waargenomen. Gedurende de tijdvakken was ook een verschuiving in de verdeling van het pathologisch T-stadium waarneembaar, waarbij het aantal patiënten met een T3-tumor daalde. Hieraan heeft waarschijnlijk de bredere toepassing van neoadjuvante chemo(radio)therapie bijgedragen. Chemo(radio)therapie werd in het cohort dat in de huidige studie werd onderzocht uitsluitend in studieverband toegepast. Bij de cox-regressieanalyse was er een verband tussen de langetermijnoverleving en de microscopische radicaliteit en het pathologisch T-stadium (zie tabel 4), en juist deze beide factoren worden gunstig beïnvloed bij patiënten die responderen op de neoadjuvante therapie. Daarom lieten deze beide factoren waarschijnlijk een sterker verband met overleving zien dan de toepassing van chemo(radio)therapie. De ziekenhuismortaliteit verschilde niet tussen de 3 tijdvakken, maar was stabiel laag van 3,2-3,4%. In een recent artikel wordt een gemiddelde ziekenhuismortaliteit van 7,3% beschreven in de periode 2-24 voor heel Nederland. 2 Ook ten opzichte van resultaten van internationale specialistische centra is de waargenomen ziekenhuismortaliteit laag. 21 Opmerkelijk is dat de ziekenhuismortaliteit laag bleef ondanks het toegenomen percentage transthoracale resecties en de ruimere toepassing van neoadjuvante chemo(radio)therapie gedurende deze periode van 16 jaar. Het aantal patiënten met een adenocarcinoom steeg ten opzichte van het aantal met een plaveiselcelcarcinoom, hetgeen overeenkomt met de trend in de westerse wereld van de afgelopen jaren. 22,23 Een verhoogde BMI is een bekende risicofactor voor het ontwikkelen van adenocarcinoom van de oesofagus. Naar alle waarschijnlijkheid zijn de geobserveerde stijging van de incidentie van het adenocarcinoom en de gestegen BMI dus geassocieerd. 24 De daling van de totale opnameduur evenals de opnameduur op de intensivecareafdeling is mogelijk een gevolg van het gedaalde aantal pulmonale complicaties en de over de jaren verbeterde perioperatieve zorg (met betrekking tot vochtbeperking, pijnbestrijding, vroege mobilisatie). In tegenstelling tot deze uitkomsten steeg het totale percentage patiënten dat na een oesofagusresectie een complicatie kreeg over de 3 perioden. Mogelijk is dit te verklaren door het grotere aantal transthoracale resecties ten opzichte van de transhiatale operaties. Opvallend is echter dat het percentage pulmonale complicaties juist afnam, terwijl transthoracale resecties over het algemeen gepaard gaan met meer pulmonale complicaties. 8 Het percentage patiënten dat postoperatief een naadlekkage ontwikkelde, was met name in het recentste tijdvak hoog en ook ten opzichte van de percentages uit de literatuur Mogelijk speelt de uitgebreidere toepassing van preoperatieve chemo(radio)therapie hierbij een rol. Ove- NED TIJDSCHR GENEESKD. 21;154:A1156 7

8 Leerpunten In de afgelopen jaren zijn er verschillende, in potentie gunstige ontwikkelingen geweest op het gebied van diagnostiek en behandeling van het oesofaguscarcinoom: verbeterde preoperatieve stadiëring middels CT en endoscopische ultrasonografie, centralisatie van behandeling, ruimere lymfeklierdissectie en bredere toepassing van neoadjuvante chemo(radio)therapie. Wat de precieze invloed is van deze ontwikkelingen op de overleving van patiënten met een potentieel curabel oesofaguscarcinoom die worden behandeld in een tertiair verwijscentrum, is onduidelijk. De ziekenhuismortaliteit van patiënten met een potentieel curabel oesofaguscarcinoom waarvoor een oesofagusresectie werd uitgevoerd in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam bleef stabiel laag van 3,2-3,4% in de afgelopen 16 jaar. De langetermijnoverleving is significant verbeterd van een 3-jaarsoverleving van 42% in de eerste periode ( ) tot 53% in de recent geopereerde groep patiënten (25-28). De verbeterde langetermijnoverleving is waarschijnlijk te danken aan het hogere percentage patiënten met een microscopisch radicale resectie en mogelijk ook aan de ruimere toepassing van neoadjuvante chemo(radio)therapie. rigens kwamen vrijwel alle naadlekkages onder een conservatieve behandeling tot genezing. Het is belangrijk om het observationele karakter van de huidige studie te benadrukken. Een observationele studie kan waardvolle gegevens voortbrengen over absolute aantallen, verschuivingen in de tijd, inzicht in algemene factoren die gerelateerd zijn aan klinische uitkomsten (bijvoorbeeld een verband tussen leeftijd en BMI met sterfte), maar is niet geschikt om uitspraken te doen over de effectiviteit van specifieke behandelingen. De reden is dat artsen zich in de praktijk bij het voorschrijven van behandelingen terecht laten leiden door de prognose van de patiënten: patiënten met een slechtere prognose krijgen betere of intensievere behandelingen. Hierdoor zijn prognose en keuze van therapie in de dagelijkse praktijk nauw met elkaar verweven. Conclusie De ziekenhuismortaliteit van patiënten met een potentieel curabel oesofaguscarcinoom en die een oesofagusresectie ondergingen in het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam bleef stabiel laag in de afgelopen 16 jaar. De totale opnameduur evenals de opnameduur op de intensivecareafdeling namen af, hetgeen waarschijnlijk deels is toe te schrijven aan een afname van de pulmonale complicaties. Het totale aantal complicaties nam wel toe gedurende deze periodes. De langetermijnoverleving verbeterde tot een 3-jaarsoverleving van 53% in de recentst geopereerde groep patiënten. Dit is waarschijnlijk deels te danken aan het hogere percentage patiënten met een microscopisch radicale resectie en mogelijk ook aan de ruimere toepassing van neoadjuvante chemo(radio)therapie. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 14 april Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 21;154:A1156 > Meer op Literatuur 1 Botterweck AA, Schouten LJ, Volovics A, Dorant E, van den Brandt PA. Trends in incidence of adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia in ten European countries. Int J Epidemiol. 2;29: Devesa SS, Blot WJ, Fraumeni JF Jr. Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States. Cancer. 1998;83: Pohl H, Welch HG. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst. 25;97: De Manzoni G, Pedrazzani C, Pasini F, et al. Pattern of recurrence after surgery in adenocarcinoma of the gastro-oesophageal junction. Eur J Surg Oncol. 23;29: Hulscher JB, van Sandick JW, Tijssen JG, Obertop H, van Lanschot JJ. The recurrence pattern of esophageal carcinoma after transhiatal resection. J Am Coll Surg. 2;191: Mariette C, Balon JM, Piessen G, Fabre S, Van S. I, Triboulet JP. Pattern of recurrence following complete resection of esophageal carcinoma and factors predictive of recurrent disease. Cancer. 23;97: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 26;355: Hulscher JB, van Sandick JW, de Boer AG, et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med. 22;347: Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV, et al. Hospital volume and surgical mortality in the United States. N Engl J Med. 22;346: Van Lanschot JJ, Hulscher JB, Buskens CJ, Tilanus HW, ten Kate FJ, Obertop H. Hospital volume and hospital mortality for esophagectomy. Cancer. 21;91: NED TIJDSCHR GENEESKD. 21;154:A1156

9 11 Wouters MW, Wijnhoven BP, Karim-Kos HE, et al. High-volume versus low-volume for esophageal resections for cancer: the essential role of case-mix adjustments based on clinical data. Ann Surg Oncol. 28;15: Siersema PD, Rosenbrand CJ, Bergman JJ, et al. Richtlijn Diagnostiek en behandeling oesofaguscarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 26;15: Gebski V, Burmeister B, Smithers BM, Foo K, Zalcberg J, Simes J. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol. 27;8: Van Heijl M, van Lanschot JJ, Koppert LB, et al. Neoadjuvant chemoradiation followed by surgery versus surgery alone for patients with adenocarcinoma or squamous cell carcinoma of the esophagus (CROSS). BMC Surg. 28;8: Albregts M, Hulshof MC, Zum Vörde Sive Vörding PJ, Van Lanschot JJB, Richel D, Crezee et al. A feasibility study in oesophageal carcinoma using deep loco-regional hyperthermia combined with concurrent chemotherapy followed by surgery. Int J Hyperthermia. 24;2: Hulscher JB, Tijssen JG, Obertop H, van Lanschot JJ. Transthoracic versus transhiatal resection for carcinoma of the esophagus: a metaanalysis. Ann Thorac Surg. 21;72: Leers JM, Ayazi S, Hagen JA, et al. Survival in lymph node negative adenocarcinoma of the esophagus after R resection with and without neoadjuvant therapy: evidence for downstaging of N status. J Am Coll Surg. 29;28: Rouvelas I, Zeng W, Lindblad M, Viklund P, Ye W, Lagergren J. Survival after surgery for oesophageal cancer: a population-based study. Lancet Oncol. 25;6: Omloo JM, Lagarde SM, Hulscher JB, et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the mid/distal esophagus: five-year survival of a randomized clinical trial. Ann Surg. 27;246: Wouters MW, Krijnen P, Le Cessie S, Gooiker GA, Guicherit OR, Marinelli AW, Kievit J, Tollenaar RA. Volume- or outcome-based referral to improve quality of care for esophageal cancer surgery in The Netherlands; J Surg Oncol. 29;99: Casson AG, van Lanschot JJ. Improving outcomes after esophagectomy: the impact of operative volume. J Surg Oncol. 25;92: Lerut T, Coosemans W, Decker G, de Leyn P, Nafteux P, van Raemdonck D. Cancer of the esophagus and gastro-esophageal junction: potentially curative therapies. Surg Oncol. 21;1: Wijnhoven BP, Louwman MW, Tilanus HW, Coebergh JW. Increased incidence of adenocarcinomas at the gastro-oesophageal junction in Dutch males since the 199s. Eur J Gastroenterol Hepatol. 22;14: Whiteman DC, Sadeghi S, Pandeya N, et al. Combined effects of obesity, acid reflux and smoking on the risk of adenocarcinomas of the oesophagus. Gut. 28;57: Blewett CJ, Miller JD, Young JE, Bennett WF, Urschel JD. Anastomotic leaks after esophagectomy for esophageal cancer: a comparison of thoracic and cervical anastomoses. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 21;7: Cassivi SD. Leaks, strictures, and necrosis: a review of anastomotic complications following esophagectomy. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 24;16: Chasseray VM, Kiroff GK, Buard JL, Launois B. Cervical or thoracic anastomosis for esophagectomy for carcinoma. Surg Gynecol Obstet. 1989;169: Iannettoni MD, Whyte RI, Orringer MB. Catastrophic complications of the cervical esophagogastric anastomosis. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;11: Swanson SJ, Batirel HF, Bueno R, et al. Transthoracic esophagectomy with radical mediastinal and abdominal lymph node dissection and cervical esophagogastrostomy for esophageal carcinoma. Ann Thorac Surg. 21;72: NED TIJDSCHR GENEESKD. 21;154:A1156 9