De chirurgische behandeling van maagcarcinoom is

Transcriptie

1 Stand van Zaken Chirurgische behandeling van maagcarcinoom Focus op centralisatie en laparoscopische resecties Leonie Haverkamp, Jelle P. Ruurda, Pieter C. van der Sluis en Richard van Hillegersberg In Nederland worden jaarlijks ongeveer 2000 patiënten gediagnostiseerd met maagcarcinoom, van wie ongeveer 500 patiënten in aanmerking komen voor een curatieve chirurgische behandeling. De 5-jaarsoverleving na in opzet curatieve therapie is 45%. Door toevoeging van perioperatieve chemotherapie neemt deze overleving toe met gemiddeld 10%. De chirurgische behandeling bestaat uit een distale-maagresectie of totale maagresectie met uitgebreide, miltsparende lymfeklierdissectie. Centralisatie van de behandeling leidt tot een lagere postoperatieve mortaliteit en betere oncologische uitkomsten. Er zijn aanwijzingen dat laparoscopische chirurgie het postoperatieve herstel kan bespoedigen. Er zijn nog onvoldoende langetermijnresultaten van laparoscopische chirurgie bekend om conclusies te trekken over de superioriteit van de benadering van totale maagresecties.. De chirurgische behandeling van maagcarcinoom is door de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH) gedefinieerd als een hoog-complexe behandeling met een laag volume. Daarom zal de behandeling vanaf 2013 alleen plaatsvinden in klinieken die deze minimaal 20 keer per jaar uitvoeren. Verder ontstaat er steeds meer ervaring met de minimaal-invasieve uitvoering van de operatie. De verwachting is dat door deze ontwikkelingen de uitkomst van de chirurgische behandeling van maagcarcinoom in Nederland in de komende jaren zal verbeteren. In dit artikel gaan wij daar nader op in. Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Heelkunde, Utrecht. Drs. L. Haverkamp, promovendus; dr. J.P. Ruurda, chirurg; drs. P.C. van der Sluis, aios heelkunde; prof.dr. R. van Hillegersberg, chirurg Contactpersoon: dr. J.P. Ruurda Maagcarcinoom Het maagcarcinoom is mondiaal een van de meest voorkomende maligniteiten. In Nederland worden jaarlijks ongeveer 2000 nieuwe patiënten gediagnosticeerd. 1 De curatieve behandeling van het maagcarcinoom is gebaseerd op chirurgische resectie met en bloc meenemen van locoregionale lymfeklieren. Ongeveer 50% van de patiënten komt in aanmerking voor een curatieve of een palliatieve resectie. De 5-jaarsoverleving na een curatieve maagresectie is gemiddeld 45%. 2 De mediane overleving na een palliatieve maagresectie is 8 maanden, terwijl dit zonder chirurgische behandeling 5 maanden is. 3 De chirurgische curatieve behandeling wordt standaard gecombineerd met perioperatieve chemotherapie, NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5864 1

2 bestaande uit epirubicine, cisplatine en capecitabine (ECX); deze toevoeging verbetert de 5-jaarsoverleving met gemiddeld 10%. 4 De waarde van de toevoeging van postoperatieve radiotherapie wordt momenteel in Nederland onderzocht in de CRITICS-trial ( CRITICS staat voor ChemoRadiotherapy after Induction chemotherapy In Cancer of the Stomach ). In deze studie krijgen patiënten met maagcarcinoom naast preoperatieve chemotherapie en chirurgie in de experimentele groep ook postoperatieve chemoradiotherapie; patiënten in de controlegroep krijgen na de operatie alleen chemotherapie. 5 Chirurgische benadering UITLEG Tumorstadia maagcarcinoom T1 doorgroei in de lamina propria en submucosa T2 doorgroei in de muscularis propria en de subserosa T3 doorgroei in de serosa T4 doorgroei in aangrenzende structuren Open totale maagresectie De conventionele open totale maagresectie wordt uitgevoerd met een mediane laparotomie. Mobilisatie van de maag vindt plaats door het omentum minus en de bursa omentalis te openen, waarna de vasa brevia (Aa. en Vv. gastricae breves) en de A. en V. gastrica sinistra worden doorgenomen. Perigastrische lymfeklieren en het omentum minus worden standaard gereseceerd. De lymfeklieren langs de A. gastrica sinistra, A. hepatica communis, truncus coeliacus en A. lienalis worden en bloc meegenomen. De maag wordt proximaal en distaal vrijgeprepareerd en de A. gastroomentalis dextra (A. gastroepiploica dextra) en A. gastrica dextra worden doorgenomen. Het duodenum en de distale oesofagus worden doorgenomen, waarna de maag verwijderd wordt met meenemen van het omentum majus. Door middel van een roux-en- Y-reconstructie (oesofago-jejunostomie) wordt de verbinding hersteld. Laparoscopische totale maagresectie De laatste decennia heeft de ontwikkeling van minimaalinvasieve technieken plaatsgevonden. Voor diverse indicaties is een laparoscopische benadering inmiddels de voorkeursroute. Voor colonresecties, cholecystectomie en splenectomie zijn er bewijzen dat een laparoscopische techniek gepaard gaat met een kortere opnameduur, sneller herstel en een cosmetisch beter resultaat. 6-8 Daarnaast blijkt uit een gerandomiseerde studie naar antirefluxchirurgie dat het aantal heroperaties meestal wegens littekenbreuken op de lange termijn statistisch significant lager is bij kijkoperaties. 9 FIGUUR 1 Minilaparotomie bij een patiënt met maagcarcinoom. Deze opname toont het moment waarop de maag wordt verwijderd. Het hoofd van de patiënt bevindt zich rechts buiten beeld. 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5864

3 De laatste jaren hebben verschillende ziekenhuizen in Nederland ervaring opgedaan met laparoscopische resectie van distaal gelegen maagtumoren. In verscheidene systematische reviews en meta-analyses is bewezen dat ook de laparoscopische distale-maagresectie geassocieerd is met betere uitkomsten op de korte termijn, zoals verminderd perioperatief bloedverlies, minder complicaties en verkorte opnameduur in vergelijking met de open distale-maagresectie. 10,11 In de meeste gevallen is echter een distale-maagresectie niet afdoende, omdat de tumor zich in het corpus of diffuus in de maag bevindt. Er moet dan een totale maagresectie worden verricht. De laparoscopische totale maagresectie is een relatief nieuwe en technisch uitdagende procedure, die slechts in enkele centra in Nederland wordt uitgevoerd. Bij de laparoscopische benadering worden, in plaats van een mediane laparotomie, 5 kleine incisies (5-12 mm) gemaakt voor 5 trocartpoorten. Door de trocartpoorten worden een camera en het chirurgisch instrumentarium opgevoerd. Dissectie vindt plaats met een sealing -instrument, zoals een ultrasone dissector of bipolaire dissector. Het duodenum en de distale oesofagus worden met een endostapler doorgenomen. Het is mogelijk om een volledig laparoscopische roux-en- Y-reconstructie uit te voeren. Beide anastomoses (oesofago-jejunostomie en jejuno-jejunostomie) kunnen volledig laparoscopisch worden gemaakt. Het resectiepreparaat van de maag wordt in dit geval verwijderd via een transverse abdominale incisie juist boven de symfysis pubica (Pfannenstiel-incisie). 12 Daarnaast is het mogelijk om een gedeelte van de reconstructie (jejuno-jejunostomie) extracorporaal te maken. Dit gebeurt via een minilaparotomie met een incisie van 5 cm, waarlangs ook de maag verwijderd wordt (figuur 1). Als onderdeel van de reconstructie kan er gebruik gemaakt worden van een zogenoemde jejunumpouch om het maagreservoir te reconstrueren. Hierbij wordt het proximale jejunum, net na de M. suspensorius duodeni (het ligament van Treitz), in een J-vorm geplaatst en aan elkaar gestapled (figuur 2). Door een jejunumpouch wordt de reservoirfunctie gedeeltelijk hersteld, waardoor er een betere vertering plaats kan vinden. 13 Bovendien vermindert een jejunumpouch de kans op klachten van dumping na de maagresectie. 14 worden naast de lymfeklieren ook de milt en de pancreasstaart verwijderd. 2 De D1-lymfeklierdissectie gaat gepaard met een lagere mortaliteit, lagere morbiditeit en een kortere opnameduur dan de D2-lymfeklierdissectie. 15 Uit vervolgonderzoek is echter gebleken dat het meenemen van de D2-lymfeklierstations en het tegelijkertijd in situ laten van de milt en pancreas een positief effect heeft op de overleving. 16,17 Deze procedure wordt ook wel D1+ of D1-extra genoemd en verdient op dit moment de voorkeur als standaardprocedure voor lymfeklierdissectie bij maagcarcinomen. Hoe uitgebreid de lymfeklierdissectie bij laparoscopische totale maagresecties moet zijn, is tot op heden niet systematisch onderzocht. Het reseceren van het omentum majus staat ter discussie. De Amerikaanse richtlijn adviseert om zowel het omentum minus als het omentum majus te verwijderen. 18 De Japanse richtlijn adviseert om het omentum majus te sparen bij patiënten met een tumor in stadium T1 of T2 (zie uitlegkader), maar wel te verwijderen bij een tumor in stadium T3 of T4. 19 De Europese richtlijn doet geen uitspraak over het omentum majus. 20 Tot op heden zijn er geen prospectieve studies uitgevoerd naar dit onderwerp. Laparoscopische totale maagresectie in Nederland Wij voerden een meta-analyse uit van 8 cohortstudies die laparoscopische en open totale maagresectie met Lymfeklierdissectie Er is uitvoerig onderzoek gedaan naar de vraag hoe uitgebreid de dissectie van de lymfeklieren moet zijn. Uit een meta-analyse is gebleken dat de 5-jaarsoverleving na een beperkte lymfeklierdissectie (D1-lymfeklierdissectie) vergelijkbaar is met die na een uitgebreide lymfeklierdissectie (D2-lymfeklierdissectie); bij een D2-lymfeklierdissectie FIGUUR 2 De constructie van een jejunumpouch na een maagresectie met roux-en-y-reconstructie. Hierbij wordt het proximale jejunum in een J-vorm geplaatst en vastgeniet ( gestapled ). Links op de voorgrond is de lineaire stapler in beeld. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5864 3

4 elkaar vergeleken. 21 Uit de meta-analyse bleek dat de laparoscopische benadering in vergelijking met de open benadering gepaard ging met een afname van peroperatief bloedverlies (gewogen gemiddelde verschil: -228 ml; 95%-BI: ; p < 0,001). Daarnaast gaf de laparoscopische procedure een lagere kans op postoperatieve complicaties (risicoratio: 0,51; 95%-BI: 0,33-0,77). In de laparoscopisch behandelde groep was de opnameduur gemiddeld korter (gewogen gemiddelde verschil: 4 dagen; 95%-BI: 1-7; p < 0,001). De gemiddelde opnameduur was 14 dagen (SD: 1) in de laparoscopische groep versus 18 dagen (SD: 1) in de open groep. De operatietijd voor een laparoscopische operatie is vooralsnog langer (gewogen gemiddelde verschil: +56 minuten; 95%-BI: 25-86; p < 0,001). De gemiddelde operatieduur was 268 min voor de laparoscopische totale maagresectie versus 212 min voor de open totale maagresectie. Oncologische resultaten, zoals radicaliteit-ratio s, lymfeklieropbrengst en ziekenhuissterfte, waren vergelijkbaar tussen beide groepen. 21 Deze studies hadden een beperkte follow-upduur, waardoor er weinig te zeggen is over het effect op langetermijnoverleving en het optreden van een recidief. De studies komen voor het grootste deel uit Azië (90% van de patiënten), waar landelijke programma s voor screening op maagcarcinoom uitgevoerd worden. Daardoor werden in deze studies ook patiënten met tumoren in stadium T1 of T2 geïncludeerd, terwijl in Nederland voornamelijk patiënten in stadium T3 of T4 geopereerd worden. De resultaten uit deze meta-analyse zijn dus niet rechtstreeks te vertalen naar de Nederlandse situatie. Om de Nederlandse populatie nader te onderzoeken, hebben wij gekeken naar de patiënten die in de periode TABEL Open en laparoscopische totale maagresecties, verricht in UMC Utrecht in de periode uitkomstmaten type totale maagresectie p-waarde operatieduur in h:min; mediaan (uitersten) peroperatief bloedverlies in ml; mediaan (uitersten) opnameduur in dagen; mediaan (uitersten) 30-dagen-mortaliteit; n (%) open (n = 24) laparoscopisch (n = 30) 4:00 (2:42-6:27) 4:57 (2:41-7:40) 0, ( ) 265 ( ) 0, (7-188) 12 (7-53) 0,003 1 (4,2%) 1 (3,3%) 0,087 januari 2001-maart 2013 een maagresectie ondergingen in het UMC Utrecht. In totaal vonden er 175 maagresecties plaats. Van alle patiënten die een open of laparoscopische totale maagresectie wegens een adenocarcinoom van de maag ondergingen, werden de gegevens geïncludeerd voor nadere analyse (n = 54). Dit betreft een retrospectieve analyse van de opeenvolgende patiënten met adenocarcinoom van de maag die in het UMC Utrecht werden geopereerd vóór en na de introductie van laparoscopische totale maagresectie. De patiënten waren vergelijkbaar voor wat betreft de oncologische stadiëring (T3: 58% van de tumoren bij open resectie, 67% bij laparoscopische resectie; p = 0,529) en comorbiditeit. We kunnen echter niet uitsluiten dat een historische tijdsfactor invloed had op de uitkomsten van de behandeling, aangezien de open procedure met name in de eerste jaren plaatsvond en de laparoscopische procedure vaker uitgevoerd werd in de latere jaren van de onderzoeksperiode. De resultaten geven daarom slechts een eerste indicatie. De operatieduur van de laparoscopische benadering was 1 h langer dan die van de open benadering. Het bloedverlies was in de laparoscopiegroep een factor 3 lager dan in het historisch cohort van patiënten die een open totale maagresectie hadden ondergaan (tabel). De opnameduur was 12 dagen in de laparoscopiegroep, tegen 25 dagen in de groep die een open resectie had ondergaan. Hieruit blijkt dat in ons land bij een westerse populatie ook goede resultaten kunnen worden bereikt met laparoscopische totale maagresecties, net als in de grote Aziatische series. Momenteel wordt deze vorm van maagresectie in Nederland slechts in een klein aantal ziekenhuizen uitgevoerd. De verwachting is dat dit aantal zal toenemen doordat de training in hoog-complexe laparoscopie toeneemt. Op 1 november 2012 organiseerden wij de eerste cursus One day course on minimally invasive gastrectomy voor gastro-intestinale chirurgen uit 19 verschillende ziekenhuizen. Tijdens deze cursus werd de bovenbeschreven techniek nader uitgelegd en deelnemers voerden laparoscopische totale maagresecties uit op humane kadavers. Een tweede groep van gastro-intestinale chirurgen heeft in juni 2013 de cursus gevolgd en een derde groep volgt in Centralisatie van hoog-complexe laagvolumechirurgie Studies tonen aan dat centra met hogere patiëntenvolumes betere uitkomsten bereiken met hoog-complexe chirurgie, zoals maagresectie. Zo werd in Denemarken na centralisatie een 30-dagenmortaliteit van 2,4% gezien, tegen 8,2% in de periode daarvoor. 22 Dit kan verklaard worden door 2 factoren. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5864

5 Ten eerste hebben patiënten die geopereerd worden door een chirurg die vaker maagresecties uitvoert, een kleinere kans om te overlijden na de operatie. 23,24 Ten tweede wordt de kans op overlijden na de maagresectie verkleind doordat het gehele team, bestaande uit oncoloog, radiotherapeut, anesthesioloog, intensivist, mdl-arts, radioloog en verpleegkundigen, meer ervaring heeft met de zorg voor patiënten die een maagresectie ondergaan De nationale richtlijn adviseert om hoog-complexe laagvolumechirurgie, zoals maagchirurgie, te centraliseren om de post-operatieve uitkomsten te verbeteren. 27 In Nederland is de 30-dagenmortaliteit na maagresectie 6,9%, terwijl dit na oesofagusresectie 4,6% is. In de periode is de relatief hoge mortaliteit na maagresectie niet afgenomen, terwijl die na oesofagusresectie wél daalde. 28 Dit is wellicht te verklaren door de toegenomen centralisatie van slokdarmoperaties in die periode, terwijl dit voor maagoperaties niet plaatsvond. Een andere verklaring zou kunnen zijn dat voor patiënten met een oesofaguscarcinoom een alternatieve behandeling voor operatie beschikbaar is in palliatieve setting of bij patiënten in matige conditie, te weten een behandeling met chemoradiotherapie of stentplaatsing. 29 Wellicht is er daardoor sprake van een selectiebias. Consequenties voor de klinische praktijk Leerpunten De chirurgische behandeling van het maagcarcinoom bestaat uit een distale-maagresectie of totale maagresectie met lymfeklierdissectie met roux-en-y-reconstructie. De chirurgische behandeling van maagcarcinoom is door de Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVVH) bestempeld als laag-volume en hoog-complex. Vanaf 2013 zullen maagresecties slechts plaatsvinden in klinieken die deze procedure minimaal 20 keer per jaar uitvoeren. Laparoscopische totale maagresecties geven gemiddeld minder peroperatief bloedverlies, een lager risico op postoperatieve complicaties en een kortere opnameduur, maar de operatieduur is langer dan bij de open benadering. Er zijn nog onvoldoende langetermijnresultaten van laparoscopische maagresecties om conclusies uit te kunnen trekken. Het is de verwachting dat de laparoscopische benadering een vaste plek zal krijgen in de behandeling van patiënten met maagcarcinoom, gezien de positieve initiële resultaten. Momenteel worden er gerandomiseerde studies uitgevoerd die het bewijs hiervoor moeten leveren Door centralisatie van chirurgische zorg zullen meer centra deze complexe laparoscopische techniek kunnen implementeren. Het is de verwachting dat door de centralisatie van deze hoog-complexe laag-volumechirurgie de perioperatieve mortaliteit en morbiditeit zullen afnemen. Door middel van een landelijk registratiesysteem van het Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA) worden sinds 2011 de chirurgische resultaten van open en laparoscopische chirurgie geregistreerd en geëvalueerd. Belangenconflict en financiële ondersteuning: formulieren met belangenverklaringen van de auteurs zijn beschikbaar bij dit artikel op (zoeken op A5864; klik op Belangenverstrengeling ). Aanvaard op 6 juni 2013 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5864 > Kijk ook op Literatuur 1 Poos M, van Kranen H, Wijnhoven B. Hoe vaak komt maagkanker voor en hoeveel mensen sterven eraan? Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM; Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial. J Clin Oncol. 2004;22: Hartgrink HH, Putter H, Klein Kranenbarg E, Bonenkamp JJ, van de Velde CJ; Dutch Gastric Cancer Group. Value of palliative resection in gastric cancer. Br J Surg. 2002;89: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355: Dikken JL, van Sandick JW, Maurits Swellengrebel HA, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy for patients with resectable gastric cancer (CRITICS). BMC Cancer. 2011;11: Ohtani H, Tamamori Y, Arimoto Y, Nishiguchi Y, Maeda K, Hirakawa K. A meta-analysis of the short- and long-term results of randomized controlled trials that compared laparoscopy-assisted and open colectomy for colon cancer. J Cancer. 2012;3: Keus F, de Jong JA, Gooszen HG, van Laarhoven CJ. Laparoscopic versus open cholecystectomy for patients with symptomatic cholecystolithiasis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4):CD Winslow ER, Brunt LM. Perioperative outcomes of laparoscopic versus open splenectomy: a meta-analysis with an emphasis on complications. Surgery. 2003;134: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5864 5

6 9 Broeders JA, Rijnhart-de Jong HG, Draaisma WA, Bredenoord AJ, Smout AJ, Gooszen HG. Ten-year outcome of laparoscopic and conventional nissen fundoplication: randomized clinical trial. Ann Surg. 2009;250: Kodera Y, Fujiwara M, Ohashi N, et al. Laparoscopic surgery for gastric cancer: a collective review with meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Surg. 2010;211: Memon MA, Khan S, Yunus RM, Barr R, Memon B. Meta-analysis of laparoscopic and open distal gastrectomy for gastric carcinoma. Surg Endosc. 2008;22: Topal B, Leys E, Ectors N, Aerts R, Penninckx F. Determinants of complications and adequacy of surgical resection in laparoscopic versus open total gastrectomy for adenocarcinoma. Surg Endosc. 2008;22: Oida T, Mimatsu K, Kano H, et al. Advantages of jejunal pouch in Rouxen-Y reconstruction. Hepatogastroenterology. 2012;59: Gertler R, Rosenberg R, Feith M, Schuster T, Friess H. Pouch vs. no pouch following total gastrectomy: meta-analysis and systematic review. Am J Gastroenterol. 2009;104: Memon MA, Subramanya MS, Khan S, Hossain MB, Osland E, Memon B. Meta-analysis of D1 versus D2 gastrectomy for gastric adenocarcinoma. Ann Surg. 2011;253: Hartgrink HH, Jansen EP, van Grieken NC, van de Velde CJ. Gastric cancer. Lancet. 2009;374: Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, Sasako M, van de Velde CJ. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol. 2010;11: Okines A, Verheij M, Allum W, Cunningham D, Cervantes A; ESMO Guidelines Working Group. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 5):v Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3). Gastric Cancer. 2011;14: Ajani JA, Barthel JS, Bekaii-Saab T, et al. Gastric cancer.. J Nat Compr Cancer Netw. 2010;8: Haverkamp L, Weijs TJ, van der Sluis PC, van der Tweel I, Ruurda JP, van Hillegersberg R. Laparoscopic total gastrectomy versus open total gastrectomy for cancer: a systematic review and meta-analysis. Surg Endosc. 2013;27: Jensen LS, Nielsen H, Mortensen PB, Pilegaard HK, Johnsen SP. Enforcing centralization for gastric cancer in Denmark. Eur J Surg Oncol. 2010;36(Suppl 1):S Hannan EL, Radzyner M, Rubin D, Dougherty J, Brennan MF. The influence of hospital and surgeon volume on in-hospital mortality for colectomy, gastrectomy, and lung lobectomy in patients with cancer. Surgery. 2002;131: Callahan MA, Christos PJ, Gold HT, Mushlin AI, Daly JM. Influence of surgical subspecialty training on in-hospital mortality for gastrectomy and colectomy patients. Ann Surg. 2003;238: Bachmann MO, Alderson D, Edwards D, et al. Cohort study in South and West England of the influence of specialization on the management and outcome of patients with oesophageal and gastric cancers. Br J Surg. 2002;89: Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV, et al. Hospital volume and surgical mortality in the United States. N Engl J Med. 2002;346: Landelijke werkgroep Gastro-intestinale Tumoren. Richtlijn Maagcarcinoom (versie 1.0). Utrecht: Integraal Kankercentrum Nederland; Dikken JL, van Sandick JW, Allum WH, et al. Differences in outcomes of oesophageal and gastric cancer surgery across Europe. Br J Surg. 2013;100: Lagergren J, Lagergren P. Oesophageal cancer. BMJ. 2010;341:c Kim HH, Han SU, Kim MC, et al. Prospective randomized controlled trial (phase III) to comparing laparoscopic distal gastrectomy with open distal gastrectomy for gastric adenocarcinoma (KLASS 01). J Korean Surg Soc. 2013;84: Han S. Efficacy of laparoscopic subtotal gastrectomy with D2 lymph node dissection for locally advanced gastric cancer (KLASS-02-RCT). ClinicalTrials.gov: NCT ; Cho G. Laparoscopy-assisted total gastrectomy for clinical stage I gastric cancer (KLASS-03). ClinicalTrials.gov: NCT ; NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5864