Psychiatrische stoornis beïnvloedt het effect van bariatrische chirurgie niet

Transcriptie

1 Onderzoek Psychiatrische stoornis beïnvloedt het effect van bariatrische chirurgie niet Een systematische review van onderzoek bij morbide obese patiënten A.C.M. (Ton) Vergouwen, Samira Aajoud, Bart A. van Wagensveld, Willem F. van Tets en Adriaan Honig Doel Opzet Methode Resultaten Conclusie Literatuuronderzoek naar de voorspellende waarde van psychiatrische comorbiditeit voor het gewichtsverlies na bariatrische chirurgie bij patiënten met morbide obesitas. Systematisch literatuuronderzoek. In PubMed werd gezocht naar Engelstalige artikelen waarin het gewichtsverlies na bariatrische chirurgie werd vergeleken tussen morbide obese patiënten zonder en mét preoperatieve psychiatrische symptomen. Er werd onderscheid gemaakt tussen eetstoornissen en andere sen. Er we r d e n 20 4 ar t i ke le n g e vo n d e n, w aar v an 6 vo l d e d e n aan d e i n c lu si e c r i te r ia. 2 s t u d i e s w ar e n r e t r o sp e c t i e f (i n to t aal 169 patiënten), de andere prospectief (in totaal 1140 patiënten). De gemiddelde follow-upperiode varieerde van maanden. In 2 studies (n = 528) was specifiek de invloed van eetstoornissen op het effect van bariatrische chirurgie onderzocht. De kwaliteit van de studies was gering. Psychiatrische stoornissen en eetstoornissen hadden invloed op de uitkomst van de ingreep. Bij 1 onderzoek was het gewichtsverlies na de ingreep minder als patiënten 2 of meer sen hadden. In 5 van de 6 studies hield psychiatrische comorbiditeit verband met het gewichtsverlies na bariatrische chirurgie. Door de variatie in opzet en de matige kwaliteit van de studies kan men definitieve conclusie trekken. Er is aanleiding voor routinematig psychiatrisch onderzoek bij de indicatiestelling voor een bariatrische ingreep. Wij adviseren om de psychiatrische voorgeschiedenis en eventuele huidige psychiatrische behandeling wel in kaart te brengen. Sint Lucas Andreas Ziekenhuis, Amsterdam. Afd. Psychiatrie: drs. S. Aajoud, arts in opleiding tot huisarts; dr. A.C.M. Vergouwen, psychiater; prof.dr. A. Honig, psychiater (tevens: VUmc, afd. Psychiatrie). Afd. Chirurgie: dr. B.A. van Wagensveld en dr. W.F. van Tets, chirurgen. Contactpersoon: dr. A.C.M. Vergouwen (a.vergouwen@slaz.nl). Obesitas is een chronische ziekte, die wordt gekenmerkt door een overmatige vetstapeling in het lichaam. Obesitas of ernstig overgewicht is gedefinieerd als een BMI 30 kg/m 2. De prevalentie van obesitas is de afgelopen 15 jaar fors gestegen, bij mannen van 5,0% naar 9,8% en bij vrouwen van 6,6% naar 12,7%. 1 Bij een BMI 40 kg/m 2 spreken we van morbide obesitas. Morbide obesitas gaat gepaard met vele gezondheidsrisico s, zoals verhoogd sterfterisico en ernstige comorbiditeit, waaronder hart- en vaatziekten, diabetes mellitus type 2, slaapapnoesyndroom, artrose en infertiliteit. De aandoening brengt daarnaast vaker psychische en sociale problemen met zich mee. 1-3 Bij de behandeling van morbide obesitas zijn conservatieve behandelingen, zoals dieetmaatregelen, farmacotherapie en bewegingstherapie, ineffectief gebleken op de lange termijn. 4,5 De effectiefste methode om een patiënt met morbide obesitas te behandelen is bariatrische chirurgie. 2,6,7 Hierin kan men 3 soorten operaties onderscheiden: (a) restrictieve operaties, waarbij de reservoirfunctie van de maag wordt verkleind zoals bij een verstelbare maagband ( adjustable gastric band, AGB); (b) malabsorptieoperaties, resulterend in minder opname van voedingsmiddelen, zoals bij biliopancreatische diversie; (c) een combinatie van beide NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1678 1

2 principes, namelijk de roux-en-y-bypass. 8 Het gewichtsverlies dat na dergelijke operaties wordt bereikt, varieert sterk op de lange termijn. 9 Morbide obesitas gaat gepaard met aanzienlijke psychiatrische comorbiditeit. 3,5,10,11 Volgens een systematische literatuurstudie varieert de prevalentie van psychiatrische stoornissen bij patiënten met morbide obesitas tussen 27,3 en 41,8%. 12 Morbide obese patiënten worden wereldwijd in vele bariatrische centra preoperatief geëvalueerd door een psychiater of een psycholoog op eventuele contra-indicaties. 3,5 Dit suggereert dat psychiatrische symptomen of stoornissen een belangrijke rol spelen bij de indicatiestelling voor bariatrische chirurgie en het succespercentage daarvan voorspellen. De eerder genoemde literatuurstudie gaat ook in op de waarde van psychiatrische comorbiditeit als voorspeller van gewichtsverlies na bariatrische chirurgie. 12 De onderzoekers includeerden studies gepubliceerd van 1980 tot Wij zochten in recentere literatuur naar gegevens over de voorspellende waarde van psychiatrische comorbiditeit vóór de bariatrische ingreep op het gewichtsverlies na die ingreep. In dit artikel bespreken we de klinische implicaties hiervan. Methode Om de klinische relevantie te beoordelen van psychiatrische comorbiditeit als voorspeller voor het beloop na bariatrische chirurgie, zochten wij in PubMed naar Engelstalige studies waarin het gewichtsverlies na bariatrische chirurgie werd vergeleken tussen morbide obese patiënten zonder en mét preoperatieve psychiatrische symptomen. Er werd via PubMed gezocht met de zoekterm ( obesity, morbid OR bariatric surgery AND mental disorders OR mental health ) naar studies gepubliceerd in de periode 1 januari februari Omdat tegenwoordig de restrictieve chirurgische interventie, in het bijzonder de verstelbare maagband, in Nederland vaak wordt toegepast, includeerden wij alleen studies met volwassen obese patiënten die een restrictieve chirurgische interventie ondergingen, in het bijzonder het aanbrengen van een verstelbare maagband. Van de gevonden artikelen werden tevens de literatuurlijsten doorzocht. Ingezonden brieven, opiniestukken, case reports en reviews werden niet geïncludeerd. De in- en exclusie van de artikelen en de data-extractie werden verricht door 2 auteurs (S.A. en A.C.M.V.), onafhankelijk van elkaar. Discrepanties werden besproken en opgelost. Uitkomstvariabele Gewichtsverlies is een belangrijke graadmeter voor het succes van bariatrische chirurgie. Daarom werd gewichtsverlies gebruikt als uitkomstmaat bij het beoordelen van de voorspellende waarde van psychiatrische stoornissen voor het effect van bariatrische chirurgie. 4 Resultaten De zoekmethode leverde 204 artikelen op, waarvan er 6 aan de inclusiecriteria voldeden. De niet-geïncludeerde artikelen handelden over het verband tussen psychiatrische stoornissen en de kwaliteit van leven bij patiënten die bariatrische chirurgie ondergingen, over psychiatrische en neurologische aandoeningen ná bariatrische chirurgie of over malabsorptie-operaties. We maakten een onderscheid tussen studies naar de rol van eetstoornissen en studies naar de rol van andere sen. In de meeste onderzoeken bestond de chirurgische interventie uit plaatsing van een verstelbare maagband, terwijl in 1 studie patiënten een maagband kregen of een verticale maagplastiek ondergingen studies waren retrospectief, 14,15 de overige prospectief. 13,16,17,18 In tabel 1 staan de belangrijkste kenmerken van de 6 studies beschreven. Het aantal geïncludeerde deelnemers aan de studies varieerde van ,18 De gemiddelde leeftijd varieerde van jaar. 14,16 De gemiddelde BMI varieerde van 43,7-50,9 kg/m 2. 13,14 De gemiddelde follow-up varieerde sterk, van maanden. 15,16,18 De kwaliteit van de studies werd beoordeeld op 6 domeinen, conform de Quality appraisal in systematic reviews of prognosis studies. 19 In alle studies vertegenwoordigden de geïncludeerde patiënten de populatie waarin wij geïnteresseerd waren, namelijk patiënten met psychiatrische comorbiditeit die bariatrische chirurgie ondergin- TABEL 1 Overzicht van studies naar de voorspellende waarde van sen voor het effect van bariatrische chirurgie bij morbide obese patiënten eerste auteur, jaar van publicatie opzet psychiatrische stoornis* eetstoornis anders type chirurgische interventie verstelbare maagband Burgmer, prospectief Busetto, prospectief Dixon, prospectief Kinzi, retrospectief Pontiroli, prospectief Scholtz, retrospectief * + = geïncludeerd in deze studie; - = niet geïncludeerd. + = toegepast bij patiënten in deze studie; - = niet toegepast. verticale gastroplastiek 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1678

3 TABEL 2 voorspellende waarde van eetstoornissen voor gewichtsverlies na bariatrische chirurgie bij morbide obese patiënten eerste auteur, jaartal aantal patiënten follow-up in maanden meetinstrument voor (prevalentie) Burgmer, TFEQ en SIAB vreetbuienstoornis (2%) boulimia nervosa (0,7%) Busetto, DSM-IV vreetbuienstoornis (34,3%) voorspellende waarde TFEQ = Three factor eating questionnaire; SIAB = Structured interview for anorexia and bulimia nervosa; DSM-IV = Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4e editie. gen. Echter, in meerdere studies leidde psychiatrische screening ertoe dat patiënten met bepaalde psychiatrische aandoeningen niet voor bariatrische chirurgie in aanmerking kwamen; 13,15,16 dit betrof patiënten met psychotische stoornissen en/of boulimia nervosa. Geen enkele studie nam alle geopereerde patiënten in de analyses mee, omdat gegevens van sommige patiënten ontbraken. De prognostische factor, namelijk de aanwezigheid van sen voor de bariatrische chirurgische ingreep, werd op zeer diverse manieren gemeten (tabel 2 en 3). In alle studies werd de uitkomstmaat, het percentage gewichtsreductie, adequaat gemeten. In enkele studie werden andere mogelijke voorspellende variabelen, zoals de ernst van de, in de analyses betrokken. In sommige studies was het aantal patiënten te gering om statistisch significante verschillen te kunnen aantonen. 13,15 In 2 studies werd de invloed van eetstoornissen op het gewichtsverlies na bariatrische chirurgie onderzocht, 13,16 in 1 studie de invloed van andere sen, met name depressie en angststoornissen, 18 en in 3 studies werd de invloed van beide onderzocht. 14,15,17 Tabel 2 en 3 beschrijven de voorspellende waarde van eetstoornissen respectievelijk andere sen voor het gewichtsverlies na bariatrische chirurgie. Zoals te zien in de tabellen 2 en 3 hadden eetstoornissen invloed op het gewichtsverlies. Ook de onderzoeken naar de invloed van andere sen konden over het algemeen verband met het gewichtsverlies na bariatrische chirurgie aantonen. Bij patiënten met 2 of meer sen, meestal een combinatie van een klinisch syndroom met een persoonlijkheidsstoornis, vond men minder gewichtsverlies na bariatrische chirurgie (p = 0,047). 14 Bij patiënten met 1 werd dit verband niet gevonden. Een ander onderzoek vond bij patiënten met een narcistische persoonlijkheidsstoornis minder gewichtsverlies na 12 maanden. Dit verband werd niet gevonden na 24, 36 en 48 maanden follow-up. 17 Voor de andere onderzochte psychiatrische stoornissen was er verband. Beschouwing Uit de resultaten lijkt preoperatieve psychiatrische comorbiditeit invloed te hebben op de gewichtsdaling na een restrictieve bariatrische ingreep voor morbide obesitas. Deze conclusie komt overeen met die van een eerdere systematische review, waarin slechts 1 van de 6 door ons besproken studies was opgenomen. 12 Onze conclusie is contra-intuïtief, aangezien het goed voorstelbaar is dat patiënten met morbide obesitas en tevens een kwetsbaarder zijn voor een plotselinge verandering in eetpatroon en lichaamsbeleving; zij zouden dus minder profiteren van een bariatrische ingreep dan patiënten zonder psychiatrische stoornis. Daarnaast is het denkbaar dat patiënten met een in het algemeen minder zullen of kunnen meewerken aan de noodzakelijke veranderingen in eetgedrag na de operatie. 20 Waren de geïncludeerde onderzoeken wel van afdoende kwaliteit? De studies verschilden nogal in opzet; ook waren er verschillen in de aantallen onderzochte patiënten, de wijze waarop sen en eetstoornissen werden gediagnosticeerd, de lengte van de follow-up, en mogelijk ook in de aard van de follow-up. Zo werd in 1 studie melding gemaakt van additionele therapie voor patiënten met een preoperatief vastgestelde vreetbuistoornis, 16 namelijk een korte psychologische behandeling vóór de chirurgische ingreep en zo nodig psychologische ondersteuning gedurende de followupperiode. De psychologische begeleiding werd niet nader gespecificeerd. Geen van de andere studies vermeldt of patiënten met een werden behandeld vóór of na de ingreep. Naast de genoemde verschillen schoot de kwaliteit van de geïncludeerde onderzoeken op meerdere domeinen tekort. Definitieve conclusies kunnen dus niet worden getrokken. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1678 3

4 TABEL 3 De mate waarin sen invloed hebben op gewichtsverlies na bariatrische chirurgie. eerste auteur, jaartal aantal patiënten follow-up; maanden meetinstrument voor (prevalentie) Dixon, klinisch interview psychiatrische aandoening in de anamnese (18%, waarvan 92% depressie) Kinzl, SCID vreetbuistoornis (38%) semi-gestructureerd interview voor andere (39%), namelijk eetstoornis aanpassingsstoornis, depressie, angststoornis Pontiroli, DIS III-R SCID-II Scholtz, DSM-IV EDE of persoonlijkheidsstoornis as I* angststoornis (9,3%) stemmingsstoornis (2,4%) middelengebonden stoornis (1,2%) eetstoornis (1,2%) as II narcistische persoonlijkheidsstoornis (6,9%) theatrale persoonlijkheidsstoornis (1,7%) antisociale persoonlijkheidsstoornis (1,2%) negativistische persoonlijkheidsstoornis (1,2%) afhankelijke persoonlijkheidsstoornis (0,6%) as I* depressie (17%) angststoornis (10%) vreetbuistoornis (17%) voorspellende waarde minder gewichtsverlies bij patiënten met 2 sen dan bij 0 of 1 stoornis minder gewichtsverlies na 12 maanden bij narcistische persoonlijkheidsstoornis, niet na 24, 36 en 48 maanden voorspellende waarde bij andere stoornissen SCID = Structured clinical interview for mental diseases; SCID-II = Structured clinical interview for DSM-IV axis II: personality disorders (versie II); DIS III-R = Diagnostic interview schedule (versie III-R); DSM-IV = Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4e editie; EDE = Eating disorder examination. * As I: Klinische stoornissen; andere aandoeningen en problemen die een reden voor zorg kunnen zijn. As II: Persoonlijkheidsstoornissen; zwakzinnigheid. Een andere verklaring voor onze bevinding kan zijn dat een statisch gegeven is, maar een dynamisch fenomeen; het beloop kan dus onderhevig zijn aan verandering. Tijdens de follow-up na de bariatrische ingreep kan de in aard en ernst veranderen. Het beloop hiervan na de ingreep zou wél een voorspeller kunnen zijn voor de gewichtsreductie na de ingreep. Er zijn aanwijzingen gevonden voor een verband tussen het postoperatief optreden van een depressie of vreetbuistoornis en verminderde gewichtsdaling na de ingreep. 15 Nader onderzoek hiernaar is aangewezen. Opvallend is dat er patiënten met psychotische stoornissen zijn onderzocht. Voor deze groep gelden de resultaten dus mogelijk niet. Hoewel wij in de geïncludeerde studies verband vonden tussen vreetbuistoornis en gewichtsverlies, vonden sommige onderzoekers bij patiënten met een gestoord eetgedrag een sterkere gewichtsafname dan bij patiënten zonder gestoord eetgedrag. 21 Mogelijk is dat te verklaren doordat bij patiënten met een gestoord eetgedrag de morbide obesitas minder sterk genetisch bepaald is. Wanneer na de bariatrisch chirurgische ingreep een gedragsverandering is opgelegd aan de patiënt vreetbuien zijn immers niet meer mogelijk door de restrictieve ingreep zal gewichtsreductie het resultaat zijn. Er is inderdaad gemeld dat vreetbuien kunnen verminderen na bariatrische chirurgie. 22 Patiënten bij wie de morbide obesitas meer genetisch is bepaald, ondervinden mogelijk minder effect van een restrictieve ingreep. Verder kan de duur van de follow-up een belangrijke rol spelen. Er zijn namelijk aanwijzingen dat bij patiënten met een eetstoornis na de ingreep een honeymoon - effect kan optreden. Dit wil zeggen dat in de eerste maanden na de ingreep een relatief grote gewichtsreductie optreedt, met daarna een geleidelijke gewichtstoename. 21 Patiënten met een vreetbuistoornis, die gekenmerkt wordt door episodische gedragsveranderingen, zouden in tegenstelling tot mensen die hun hele leven al morbide obees zijn snel gedragsveranderingen kunnen bewerkstelligen na bariatrische chirurgie; zij zouden dus meer profijt van de chirurgische ingreep hebben. Ook daarbij lijkt het beloop van de stoornis, in casu de eetstoornis, na de chirurgische ingreep van belang te zijn. 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1678

5 Naast gewichtsdaling zijn er meerdere relevante uitkomstmaten voor bariatrische chirurgie, zoals complicaties van de chirurgische ingreep, voorkoming van complicaties van morbide obesitas en kwaliteit van leven. Deze werden niet systematisch onderzocht in de geïncludeerde studies. Conclusie Het is niet mogelijk om definitief vast te stellen of psychiatrische comorbiditeit invloed heeft op het effect van bariatrische chirurgie bij patiënten met morbide obesitas, gezien de beperkingen en de verschillen in de studies die wij in deze systematische review includeerden. Aspecten die samenhangen met het hebben van een psychiatrische stoornis kunnen relevant zijn. Een psychiatrische stoornis, zoals een floride psychotische stoornis of ernstige persoonlijkheidsstoornis, kan de oordeelsbekwaamheid ten aanzien van de voorgestelde ingreep verminderen, of kan er voor zorgen dat een patiënt niet in staat is om voldoende mee te werken aan een gedragsverandering na de bariatrische interventie. Wat zijn nu de implicaties voor de klinische praktijk? Vooralsnog is er onvoldoende aanleiding voor routinematig psychiatrisch onderzoek of psychiatrische consultatie. Wel adviseren wij om bij de indicatiestelling voor een bariatrische ingreep de psychiatrische voorgeschiedenis en eventuele huidige psychiatrische behandeling in kaart te brengen en de behandelend psychiater te consulteren, om een inschatting te kunnen maken van de belastbaarheid van de patiënt en aanwijzingen te krijgen voor een mogelijke beperking in de wilsbekwaamheid ter zake van de ingreep. Ook de vraag of aanvullende psychiatrische begeleiding ten tijde van de indicatiestelling en na de ingreep aangewezen is, dient hierbij aan de orde te komen. Belangenconflict: gemeld. Financiële ondersteuning: gemeld. Aanvaard op 10 augustus 2010 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A1678 > Meer op Leerpunten Bariatrische chirurgie is de effectiefste behandeling voor ernstig overgewicht. De mate waarin psychiatrische comorbiditeit de prognose beïnvloedt, is van belang voor de indicatiestelling voor bariatrische chirurgie. Depressie, angststoornissen of eetstoornissen vóór of ten tijde van de bariatrische ingreep kunnen het effect van de ingreep niet voorspellen. Routinematig screenen op deze aandoeningen lijkt dus overbodig. Literatuur 1 Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn diagnostiek en behandeling van obesitas bij volwassenen en kinderen. Alphen aan den Rijn: van Zuiden Communications B.V.; Te Riele WW, de Jong JR, Vogten JM, Wiezer MJ, Slee PH, van Ramshorst B. Duurzaam gewichtsverlies 2 jaar na laparoscopische maagbandplaatsing wegens morbide obesitas. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151: Sarwer DB, Fabricatore AN. Psychiatric considerations of the massive weight loss patient. Clin Plast Surg. 2008;35; Wadden TA. The treatment of obesity: an overview. In: AJ. Stunkard, TA. Wadden. Obesity : Theory and Therapy. New York: Raven Press Ltd. 1993: Zimmerman M, Francione-Witt C, Chelminski I, Young D, Boerescu D, Attiullah N, et al. Presurgical psychiatric evaluations of candidates for bariatric surgery, Part 1: Reliability and reasons for and frequency of exclusion. J Clin Psychiatry. 2007;68: Goodrick GK, Foreyt JP. Why treatments for obesity don t last. J Am Diet Assoc. 1991;91: Maggard MA, Shugarman LR, Suttorp M, Maglione M, Sugerman HJ, Livingston EH, et al. Meta-analysis: surgical treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005;142: Zelissen PM, Mathus-Vliegen EM. Behandeling van overgewicht en obesitas bij volwassenen: voorstel voor een richtlijn. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148: Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, Torgerson J, Bouchard C, Carlsson B, et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. N Engl J Med. 2004;351: Kalarchian MA, Marcus MD, Levine M, Courcoulas AP, Pilkonis, Ringham RM, et al. Psychiatric disorders among bariatric surgery candidates: relationship to obesity and functional health status. Am J Psychiatry. 2007;164: Rosenberger PH, Henderson KE, Grilo CM. Psychiatric disorder co-morbidity and association in bariatric surgery patients: a cross sectional study using structured interview based diagnosis. J Clin Psychiatry. 2006; 67: Herpertz S, Kielmann R, Wolf AM, Hebebrand J, Senf W. Do psychosocial variables predict weight loss or mental health after obesity surgery? A systematic review. Obes Res. 2004;12: Burgmer R, Grigutch K, Zipfel S, Wolf AM, de Zwaan M, Huseman B, et al. The influence of eating behavior and eating pathology on weight loss after gastric restriction operations. Obes Surg. 2005;15: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1678 5

6 14 Kinzl JF, Schrattenecker M, Traweger C, Mattesich M, Fiala M, Biebl W. Psychosocial predictors of weight loss after bariatric surgery. Obes Surg. 2006;16: Scholtz S, Bidlake L, Morgan J, Fiennes A, El-Etar A, Lacey JH, et al. Long-term outcomes following laparoscopic adjustable gastric banding: postoperative psychological sequelae predict outcome at 5-year follow-up. Obes Surg. 2007;17: Busetto L, Segato G, De Luca M, De Marchi F, Foletto M, Vianello M, et al. Weight loss and postoperative complications in morbidly obese patients with binge eating disorder treated by laparoscopic adjustable gastric banding. Obes Surg. 2005;15: Pontiroli AE, Fossati A, Vedani P, Fiorilli M, Folli F, Paganelli M, et al. Post-surgery adherence to scheduled visits and compliance, more than personality disorders, predict outcome of bariatric restrictive surgery in morbidly obese patients. Obes Surg. 2007;17: Dixon JB, Dixon ME, O Brien PE. Pre-operative predictors of weight loss at 1-year after Lap-Band surgery. Obes Surg. 2001;11: Hayden JA, Côté P, Bombardier C. Evaluation of the quality of prognosis studies in systematic reviews. Ann Intern Med. 2006;144: Bonnet F, Irving K, Terra JL, Nony P, Berthezène F, Moulin P. Anxiety and depression are associated with unhealthy lifestyle in patients at risk of cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2005;178: Niego SH, Kofman MD, Weiss JJ, Geliebter A. Binge eating in the bariatric surgery population: a review of the literature. Int J Eat Disord. 2007;40: Malone M, AlgerMayer S. Binge status and quality of life after gastric bypass surgery: a one year study. Obes Res. 2004;12: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2010;154:A1678